5º Congreso Argentino de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátricas. Aspecto digestivo y páncreas, no solo prescribir enzimas

Transcripción

1 5º Congreso Argentino de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátricas Aspecto digestivo y páncreas, no solo prescribir enzimas Marta Wagener UNIDAD FQ Hosp. Dr O Alassia de Santa Fe

2 Comprender los mecanismos fisopatológicos Conocer los nuevos métodos disponibles para su estudio Valorar los nuevos conocimientos de la genética para el diagnóstico y tratamiento de la enfermedad

3 Caso1 A.L. varón de 3m Anemia severa, edemas periféricos, hepatoesplenomegalia. Neumonia. Cultivo: Pseudomona Aeruginosa y Stenotrophomona Maltophilia Sepsis a Burkordellia Fallo multiorgçanico y óbito TIR neg ( hecha en medio privado) Test del sudor: meq Cl/Lt ( 50 mrg) 101,4 meq/l (55,8 mrgs) Genético: DF508 / 3905insT Antecedente de un hermano fallecido a los 8m por enfermedad respiratoria grave. Esta mutación produce FQ cuando se combina con otra mutaciòn que causa FQ ( la otra no debe ser 3905insT). Causa IP cuando se combina con otra mutaciòn que la causa. Hay descriptos 131 pacientes con esta mutación en la CFTR database.

4 Caso 2 P. Y- Niña de 10 años RNT, pesquisa neonatal normal, vacunas completas, crecimiento y desarrollo adecuados. Antecedentes personales: 6 años: internación 2 días en HNOA por GEA. 8 años diagnóstico Síndrome de Poland. Episodios múltiples de diarrea aguda MC: Dolor epigástrico de moderada intensidad, continuo que irradia hacia ambos hipocondrios, 3 días de evolución. 38ºC. Vómitos alimenticios ( 2 episodios) y aumento de intensidad de dolor abdominal. BEG, afebril, normohidratada FC: 80 lpm FR 20 x min sat O2 99% Abdomen: blando, doloroso a la palpación en hemiabdomen superior. Defensa (+). RHA (+)

5 P. Y. Amilasemia: - ingreso: UI/L - 1º día: UI/L - 2º día: UI/L - 3º día: UI/L GOT 25 TGP 14 GGT 30 Colesterol T 89 Test sudor- cloruro: meq/lt ( 59 mg) Test sudor- cloruro: meq/lt (50 mrg) Elastasa 1: 205 ug.gr Elastasa 1 (se repite a 3 meses): 105 ug.gr Estudio Genético: negativo para 32 mutaciones por PCR. Pendiente genético ampliado

6 Caso 3 M.G. Varón de 3 m de edad. PN: 4.4 grs, parto normal, vigoroso. TIR(+) Internado en dos oportunidades por diarrea y deshidratación. Labilidad del medio interno. Rash cutaneo severo difuso. Test del sudor x 2 : >60 meqcl. Lt Genético para 32 mutaciones : Alelo 1... R1162XS Secuenciación del gen : Alelo 2... L49P CF Mutation Database:

7 Clasificación funcional del CFTR Classification of Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator Mutations Ej: G551D Ej: R117H, R334W Ej:2789+5G-A, A455E Ej: DF508 Ej: G542X Clase VI: Inestabilidad del CFTR Zielenski 2000 Modif. de : Mutation specific Therapy in Cystic Fibrosis, Eitan Kerem -European Respiratory Disease

8 CFTR: Clases funcionales de las diferentes mutaciones Clase Funcional de la Mutación Clase I Clase II Clase III Mutaciones G542X, R553X, W1282X, R1162X, 621-1G-T, 1078delT, 3659delC, G-A F508del, 1507del, N1303X, S549N, G85E G551D, R560T Clase IV R117H, R334W, R347P Clase V KbC-T, G-A, A455E

9 Efecto de las alteraciones del CFTR sobre el Sistema Gastrointestinal Alteración de la excreción hidrosalina y de bicarbonato. Espesamiento de las secreciones y obstrucción de los conductos. Inflamación Destrucción y fibrosis

10 Alteraciones Pancreáticas Páncreas normal Fibrosis Quistica Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) gene mutations in pancreatitis. Chee Y. Ooi, Peter R. Durie - Journal of Cystic Fibrosis Available online 2 June 2012

11 Alteraciones del CFTR-Formas clínicas FQ Típica -Síntomas clásicos -Test del sudor -2 mutaciones en diferentes cromosomas Enfermedades relacionadas al CFTR -Pancreatitis crónica idiopática -Bronquiectasias -Ausencia congénita de conductos deferentes ( DF508/ R117H) Las mutaciones graves (clases I - II - III y VI) cursan con IP y clínica severa. FQ diagnosticada en edad infantil: % IP. Al año de edad : 90% IP FQ diagnosticada en edad adulta : 16% IP Pancreatitis crónica idiopática: 30% de mutaciones Pancreatitis crónica alcohólica : mutaciones 4-40 % Modolell I, Álvarez A, Guarner L, De Gracia J, Malagelada JR. Gastrointestinal, liver, and pancreatic involvement in adult patients with cystic fibrosis. Pancreas. 2001;22:395-9

12 Alteraciones Pancreáticas en FQ Insuf Pancreática Elastasa1mat fecal < 200 ug/gr MF Grasas Mat Fecal >7 grs. Día Coef absorción grasas < 93% Pancreatitis aguda Episodio de dolor abdominal, vómitos y alteración del estado general. Elevación de las enzimas pancreáticas. Alteración glandular en imágenes. Reversible Pancreatitis crónica recurrente Episodios agudos recurrentes de dolor abdominal. Alteraciones morfológicas del páncreas: esclerosis, alteraciones ductales, microcalcificaciones y cálculos. Destructiva Pancreatitis en la fibrosis quística: correlación con el genotipo y estado pancreático. A Sojo Aguirre y col. An Pediatr (Barc). 2011;75(6):

13 Pancreatitis: Relación con el CFTR El páncreas es uno de los órganos blancos del gen CFTR. Se estima que las alteraciones del CFTR se vinculan con Pancreatitis en pacientes con FQ+SP, Pancreatitis Idiopáticas y Pancreatitis ligadas al CFTR. 20% de los pacientes con FQ+SP pueden desarrollar pancreatitis. PIP valora la posibilidad de desarrollar IP según la mutación del CFTR. Se describen genotipos específicos vinculados al desarrollo de pancreatitis. Los genotipos ligados a fenotipos leves tienen más posibilidades de desarrollar pancreatitis. El desarrollo de pancreatitis esta directamente vinculado al grado de reserva funcional acinar pancreática e inversamente al grado de obstrucción ductal. Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) gene mutations in pancreatitis. Chee Y. Ooi, Peter R. Durie -J.Cystic Fibrosis Available online 2 June 2012

14 Epidemiología de las pancreatitis en ptes FQ pacientes con FQ Dolor abdominal acompañado de amilasa sérica elevada Prevalencia 1,24 1,84% Edad Media: 24,4 años ( IP o SP) Incidencia en SP: 10,27% Genotipo: Al menos 1 mutación del CFTR Clase IV-V Incidencia en IP: 0.5% Un tercio de los ptes presentó pancreatitis previo al diagnóstico de FQ resultando el primer síntoma de la enfermedad. La edad media fue de 28.4 años. No se encontraron diferencias en el valor de amilasa/ lipasa de los IP, SP o IP post SP. Detonantes: Comidas grasosas, alcohol, stress, litiasis biliar. Complicaciones: Dbt 1, litiasis pancreática, IP. Tendencia a las recaídas y pancreatitis crónica luego del primer episodio. Pancreatitis Among Patients With Cystic Fibrosis: Correlation With Pancreatic Status and Genotype. Kris De Boeck, MD, PhD*; Matijn Weren, MD; Marijka Proesmans, MD, PhD; and Eitan Kerem, MD, PhD- PEDIATRICS Vol. 115 No. 4 April 2005

15 Pancreatitis en FQ 520 pacientes Prevalencia 3,3 % 58,8 % vrones Superior a la descrita por los estudios previos de Boeck 1,84% y Durno 1,76% La mitad de los pacientes eran isuficientes pancreáticos Grupo etareo: adolescentes o adultos jóvenes Genética: variable Desencadenantes: Corticoides, mala adhesión al tratamiento enzimático Pancreatitis en la fibrosis quística: correlación con el genotipo y estado pancreático. A Sojo Aguirre y col. An Pediatr (Barc). 2011;75(6):

16 PIP Score ( Score de Prevalencia de Insuf Pancreática) PIP score = Total de pacientes IP/ Total de pacientes IP+SP Homocigota o heterocigota con al menos una mutación severa. ( F508del, G551D o mutación de Clase I). PIP score fue definido estudiando la prevalencia de IP en una cohorte de 2481 pacientes canadienses. Validado por Verona CF Centre database * Do common in silico tools predict the clinical consequences of amino-acid substitutions in the CFTR gene? Dorfman R et al, Clin Genet 2010: 77: * Chee Y. Ooi, Peter R. Durie, Canadian CF Consortium, Verona CF Center

17 PIP score Mutaciones severas PIP score > 0.25 Mutaciones leves PIP score < 0.25 Clase Funcional de la Mutación Clase I Clase II Clase III Clase IV Clase V Mutaciones G542X, R553X, W1282X, R1162X, 621-1G-T, 1078delT, 3659delC, G-A F508del, 1507del, N1303X, S549N, G85E G551D, R560T R117H, R334W, R347P KbC-T, G- A, A455E Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) gene mutations in pancreatitis. Chee Y. Ooi, Peter R. Durie -J.Cystic Fibrosis Available online 2 June 2012

18 Alteraciones genéticas y moleculares en IP y Pancreatitis Alteraciones genéticas - Mutaciones del CFTR en FQ - Mutaciones que afectan los genes reguladores de la producción de IL 8-10 y F. alfa de necrosis tumoral. - Locus C 19 brazo largo para ileo meconial - PRSS1 (serine protease 1) o gen del tripsinógeno catiónico, en pancreatitis hereditaria.c7 brazo largo. -SPINK1( serine protease inhibitor Kazal type 1 ) o inhibidor de la secresión de tripsina, en pancreatitis idiopática y tropical. - CFTR: alteraciones presente en pancreatitis crónica - Déficit de alfa 1 antitripsina? H Witt- Acido docosahexaenoico (DHA). Actúa sobre las proteinas de membranas Transporte alterado del Bicarbonato Pancreatic Disorders and Cystic Fibrosis: Working Group Report of the Second World Congress of Pediatric Gastroenterology,Hepatology, and Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr, Vol. 39, Suppl. 2, 2004

19 Valoración de la Función Pancreática- Unidad FQ Santa Fe Insuficiencia pancreática: 52 pacientes Suficiencia pancreática: 6 pacientes Genotipos encontrados: DF508/TG11-5T, DF508/R334W, R347P/S4X con insuficiencia pancreatica con ileo meconial sin insuficiencia pancreatica

20 Genotipo ptes estudiados - Unidad FQ Santa Fe Total de pacientes estudiados: 59 Delta F 508 homocigota: 21 pacientes Delta F 508 heterocigota: 17 pacientes Otras: 10 pacientes 621+1G>T R347P/S4X 621+1G>T/2183AA>G R1162X/S4X N1303K/G85E Pendientes 8% Negativos 10% Otras 17% Delta F 508 homocigota 36% Delta F 508 homocigota Delta F 508 heterocigota Otras Negativos Pendientes G>A/WT R334W/1717-1G>A Delta F 508 heterocigota 29% N1303K/G85E 621+1G>T/G542X C A>G ( No clasif.) R1162X/L49P (No clasif.) Genéticos negativos : 6 ptes Genéticos pendientes: 4 ptes

21 PIP Score en ptes de Unidad FQ Santa Fe FT y MT hermanos SP Genético: R347P/S4X Mutación Clase IV/ Clase I? PIP score 0.40 ST varón 9 años IP Genético: DF508/G85E Mutación Clase I/ Clase II PIP score 0.96/0.73 RR mujer 6 años SP Genético: DF508/R334W Mutación Clase II/Clase IV PIP score 0.10 Adaptado. de: Chee Y. Ooi, Peter R. Durie -J.Cystic Fibrosis Available online 2 June 2012

22 Nuevos tratamientos según Clase de Mutación encontrada Potenciadores: Ivacaftor (VX-770) Correctores: VX-809 Estimuladores de ribosomas: Ataluren Moduladores: SLC6A14 y SLC26A9

23 Potenciadores del CFTR Ivacaftor (VX-770) Útil en Mutaciones Clase III (G551D-CFTR) Resultados * Nivel pulmonar Mejoría de la función pulmonar Disminución de las exacerbaciones pulmonares * Nivel digestivo Mejora el CFTR a nivel digestivo Disminuye la concentración de Cloro en el sudor Favorece la hidratación estimulando la mucina Modifica el ph digestivo ( ph 5-6). HCO3? Favorece el aumento de peso A CFTR Potentiator in Patients with Cystic Fibrosis and theg551d Mutation Bonnie W. Ramsey et all, for the VX Study Group, N Engl J Med 2011; 365:

24 Correctores del CFTR* Útil en Mutaciones Clase II ( F508del-CFTR) Pequeñas moléculas que se unen directamente a las proteínas mutantes recuperando la función de las mismas. - VX 809 : corrector específico del defecto F508del-CFTR. - VRT RDR1

25 Ataluren Útil en Nonsense Mutation Mutaciones Clase I ( G542X) Actúa sobre los ribosomas permitiendo la lectura de los codones Mejora el potencial nasal transmembrana Induce mejoría de la función del CFTR. Ataluren (PTC124) Induces Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Protein Expression and Activity in Children with Nonsense Mutation Cystic Fibrosis; Isabelle Sermet-Gaudelus et al- American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, Vol. 182, No. 10 (2010), pp

26 Agentes moduladores Otras alteraciones asociadas al CFTR 5 SNPs ( polimorfismo de un solo nucléotido) en locus SLC6A14 y SLC26A9 asociados a alteraciones del canal del bicarbonato con riesgo de Ileo Meconial Nuevos agentes terapéuticos moduladores de la actividad de la membrana apical Asociación para el Estudio del Genoma GWAS ( Genome-Wide Association Study ) Multiple apical plasma membrane constituents are associated with susceptibility to meconium ileus in individuals with cysti fibrosis; Lei Sun, Johanna M Rommens et al. Nature Genetics 44, (2012) SLC26A9-mediated chloride secretion prevents mucus obstruction in airway inflammation, Pinelopi Anagnostopoulou et al J Clin Invest. 2012;122(10):

27 Conclusiones Las consecuencias fisiopatológicas de las mutaciones del CFTR presentan un común denominador : espesamiento de secreciones, inflamación, destrucción y fibrosis que se repiten en diferentes órganos digestivos. El genotipo guarda relación estrecha con el fenotipo pancreático. Existen genotipos específicos CFTR y no CFTR vinculados al desarrollo de pancreatitis. Se han identificado métodos de puntuación predictivos de IP según las mutaciones encontradas Se han desarrollado mètodos computacionales para predecir el comportamiento clínico de las mutaciones encontradas que requieren ser validados.

28 Conclusiones Nuevo paradigma : Terapia personalizada según la mutación encontrada. Se dispone de fármacos potenciadores del CFTR (aprobados por FDA) que mejoran aspectos pulmonares y digestivos de pacientes con Mutaciones Clase III Se encuentran en estudio fámacos correctores, moduladores y estimuladores de los ribosomas con resultados alentadores. Muchas gracias!