La Organización Mundial

Transcripción

1 La resistencia secundaría del Mycobacterium tuberculosis a las drogas comúnmente utilizadas para su tratamiento es un problema creciente que requiere de mucha atención por parte del mundo científico. Con el fin de ir caracterizando el problema en nuestro medio, se inició un estudio de resistencia secundaria a las drogas antituberculosas en los pacientes del departamento de Antioquia remitidos al Laboratorio Departamental de Salud Pública por haber presentado fallas tanto en el tratamiento inicial como en el segundo tratamiento. Se presentaron 102 pacientes con algún tipo de resistencia; la combinación isoniazida con rifampicina y otras drogas fue la más común. Se destacan algunos hallazgos clínicos, radiológicos y epidemiológicos que pudieran estar asociados con la aparición de resistencia. Introducción La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha es timado que una tercera parte de la población mundial millones de personas, está infectada con Micobacterium tuberculosis; que aparecen ocho millones de casos nuevos de tuberculosis (TB) activa cada año y fallecen tres millones de personas a consecuencia de la enfermedad. Noventa y cinco por ciento de los casos y y 98% de los fallecimientos ocurren en países en vía de desarrollo (1-3). Aún 40 años después de haber empezado a utilizar las drogas antituberculosas sigue en aumento en la mayoría de los países el número de casos nuevos de TB por año, y el número de muertes como consecuencia de la enfermedad es probablemente mayor que la causada por cualquier otro agente infeccioso (4). Este problema tiende a agravarse por factores como la epidemia de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el deterioro de la infraestructura de salud, la migración poblacional, los grupos de drogadictos y mendigos y el hecho de que desde el inicio de la década de los ochenta se vienen informando casos en el mundo y aun locales, lo cual va teniendo un efecto acumulativo en el tiempo por el aumento en la posibilidad de infección con cepas resistentes (5-11). Con la información anterior y la falta de respuesta de algunos de nuestros pacientes a las drogas empleadas para el tratamiento de la TB. se decidió iniciar una investigación sobre la resistencia secundaria a estas drogas, como un acercamiento inicial a la magnitud del problema y a la vez para explorar algunos factores clínicos, radiológicos y epidemiológicos que pudieran estar asociados con la aparición de resistencia. Material y métodos Se incluyeron en el estudio los pacientes con TB del Departamento de Antioquia que durante el período fueron remitidos al Laboratorio Departamental de Salud Pública (LDSP) de la Dirección Seccional de Salud, por haber presentado fallas tanto en el esquema de tratamiento inicial como del segundo tratamiento. La falla fue documentada por la presencia de baciloscopia y cultivo positivos para M. tuberculo- Santiago Estrada M.D.: Microbiólogo; Patricia Posada: Bacterióloga Licenciada; Herney Pulgarín: Estadístico; Sigifredo Ospina M.D.: Microbiólogo; Laboratorio Departamental de Salud Pública (L.D.S.P.) de la Dirección Seccional de Salud de Antioquia (D.S.S.A.) Dra. Miriam Gil: EnfermeraM.S.P. Metrosalud. Medellín. Acta Médica Colombiana Vol. 20 N 1 - Enero-: Febrero

2 S. Estrada y cols. sis después de terminados cada uno de los esquemas terapéuticos. A los pacientes se les realizó cultivo de esputo en medio de Ogawa-Kudoh (O-K) y fue requisito que el cultivo tuviera cuatro semanas (joven) y que estuviera puro y sin repicar. Se practicaron pruebas de sensibilidad a M. tuberculosis por el método de las proporciones (12); las drogas usadas fueron: isoniazida (H), estreptomicina (S), thioacetazona (Tb), rifampicina (R) y etambutol (E). Se diligenció una encuesta que incluía datos demográficos, epidemiológicos, clínicos y radiológicos. Se realizó un estudio descriptivo longitudinal retrospectivo y para el procesamiento de la información, cruce de variables y análisis de resultados se utilizó el paquete estadístico Epiinfo versión 5.0. Resultados Se estudiaron en todo el período un total de 177 pacientes con TB que habían tenido fallas en los esquemas de tratamiento inicial y segundo tratamiento, de los cuales 102 (57.6%) fueron resistentes al menos a una droga, de éstos, 82 (80.4%) fueron resistentes a dos o más drogas (Tablas 1 y 2). La gran mayoría de los casos resistentes (65.7%) se encontraban en el grupo de 15 a 44 años (Tabla 3), 29.4% procedían del Valle de Aburrá, 17.6% de la región de Urabá, 10.8% de la región del Bajo Cauca y el resto, en menor porcentaje, de otras regiones; en un alto porcentaje de casos (24.5%) no se obtuvo la información sobre procedencia (Tabla 4). 44 De los casos de resistencia 16.6% tenían antecedentes de convivencia con TB en los últimos dos años, 49.1% negaron dicho antecedente y en 34.3.% no se obtuvo información (Tabla 5). El 69.6% de los casos de resistencia informó haber recibido tratamiento para TB antes del tratamiento actual (Tabla 6). De los 102 pacientes resistentes al menos a una droga, 51.9% tenían TB pulmonar bilateral (Tabla 7); 36.3% presentaron una forma cavitaria, aunque este dato no se obtuvo en 51% de los casos (Tabla 8). El 13.7% de los pacientes tenía como situación clínica asociada la desnutrición, 6.9% la diabetes, 2.9% el embarazo, 1.0% una micosis sistémica; en el resto no había ninguna situación clínica asociada o no se obtuvo la información (Tabla 9). No hubo ningún caso de infección por ningún caso de infección por VIH, SIDA o drogadicción. Discusión M. tuberculosis llega a ser resistente a las drogas antitubuerculosas a través de una mutación genética, la cual ocurre en forma espontánea y al azar. La frecuencia de resistencia natural varía para cada droga; por ejemplo, para R es de 1/108, para H y S de 1/106 y para E de 1/104. Advirtiendo que las mutaciones son independientes, la prosibilidad de que un organismo desarrolle resistencia espontánea a más de una droga, es el producto de las probabilidades, por ejemplo: la eventualidad de que una micobacteria desarrolle resistencia a H y R es el producto de 1/106 por 1/108 = 1/1014. Lo anterior permite suponer que aun en pacientes con TB Tabla 1. Estudio de resistencia secundaria a las drogas anti-tb en 177pacientes con TB pulmonar.. Tabla 2. Distribución de los casos de resistencia secundaria a las drogas antituberculosas según grupo de drogas Tabla 3. Distribución de los casos de resistencia secundaria a las drogas antituberculosas según grupo etáreo

3 Tabla 4. Distribución de los casos de resistencia secundaria a las drogas antituberculosas según región Tabla 5. Distribución de los casos de resistencia secundaria a las drogas antituberculosas según antecedente de convivencia con paciente de TB en los últimos 2 años. Tabla 6. Distribución de los casos de resistencia secundaria a las drogas antituberculosas según antecedente de tratamiento para TB et} otras oportunidades. Acta Med Colomb Vol. 20 N cavitaria avanzada es poca la probabilidad de que se tenga esta cantidad de bacilos, por lo tanto la aparición espontánea de bacilos multirresistentes sería poco frecuente (5, 13, 14). En cuanto a los mecanismos intrínsecos de resistencia a las drogas anti-tb han sido propuestos por Cynamon (13), quien sugiere que la resistencia a la H parece estar ligada al gene KAT G que codifica la actividad de las enzimas catalasa y peroxidasa, la pérdida de KAT G del cromosoma se asoció con resistencia a H. El mecanismo de resistencia a etionamida no se conoce. Para la pirazinamida (Z) se sabe que se convierte en ácido pirazinoico por la nicotinamidasa intracelular; algunas cepas de M. tuberculosis tienen niveles reducidos de la actividad de la nicotinamidasa, por lo tanto una mutación en esta enzima pudiera ser el mecanismo de resistencia. Se sabe que la R inhibe la subunidad del DNA dependiente de la polimerasa del RNA; el mecanismo de resistencia de las micobacterias a la R no se conoce, pero existe la probabilidad de que se deba a la mutación espontánea de la enzima blanco. Se sabe que la E inhibe la introducción de D arabinosa en arabinogatactan, pero el mecanismo de resistencia de las micobacterias a esta droga tampoco se conoce, asumiéndose que se deba a otra mutación en las enzimas blanco. Lo anterior se puede llamar los posibles mecanismos de resistencia biológica. Existen otros factores que se han considerado de importancia como son los grupos étnicos; sin embargo, pertenecer a un grupo determinado como en este caso los hispanos no es de importancia en comparación con otros grupos (15, 16); aunque otros estudios demostraron que en los hispanos, negros y asiáticos fue más frecuente la resistencia que en el grupo de los blancos (17), también se sabe que estos grupos han sido más afectados por la TB (18). En cuanto a la resistencia a las drogas es importante evaluarla para H-R y H-R y otras drogas puesto que H, H y R son las drogas consideradas pilares del tratamiento de la TB (19); inclusive para muchos investigadores la resistencia a H y R define la TB multirresistente (19-21). En estudios de México la resistencia a H y R se informó de 13.4% y para la combinación H y R con otras drogas la resistencia fue de 35.3% (7). En ese mismo estudio Argentina informa una resistencia adquirida a la H de 17.8% y para R de 11.7%; no aparecen datos de resistencia combinada; estos datos comprenden el período Chile informa multirresistencia a H y R en 1982 de 2.8%, en 1985 de 6.4%, en 1988 de 6.1% y en 1991 de 12.2% (7). Se le recomienda al lector revisar la última bibliografía citada, en la cual podrá conocer los resultados de otros países de América Latina. Nosotros estamos informando multirresistencia a H y R y a H y R y otras drogas; 36 pacientes del estudio habían recibido la combinación H-R-S y 22 pacientes la combinación H-R-S-E; aunque aparentemente sólo se informan cinco pacientes resistentes a cinco drogas (Tablas 1 y 2), la situación es delicada porque cada vez se reducen más las posibilidades terapéuticas en ellos que son la fuente más importante para infectar a sus convivientes especialmente a sus hijos (11,22). En 45

4 S. Estrada y cols. cuanto a los grupos etéreos más afectados por la resistencia, los datos publicados informan que se presentó principalmente en mayores de 40 años (21); otro estudio informa que los grupos más afectados fueron los de 15 a 24 años y los de 25 a 44, datos que concuerdan parcialmente con nuestro estudio (20) (Tabla 3). Algunos informan que la distribución de la resistencia en las diferentes áreas de los Estados Unidos no es uniforme (14), pero que es más prevalente en las grandes áreas urbanas, similar a lo encontrado por nosotros (Tabla 4). En la Tabla 5 se observa que 49.1% de los pacientes resistentes no había convivido con otros pacientes con diagnóstico de TB en los últimos dos años, situación que nos permite pensar que no se trata de una resistencia primaria, que es la que se supone se adquiere por convivir con pacientes que excretan bacilos multirresistentes (7). Cuando se interrogó sobre tratamiento previo para TB en otras oportunidades, 69.6% de los pacientes respondió afirmativamente (Tabla 6), lo cual ha sido descrito por otros como factor claro de resistencia (19). Los hallazgos radiológicos de una localización bilateral de la TB pulmonar en un poco más de la mitad de los pacientes (51.9%) y la presentación cavitaria como la más común (Tablas 7 y 8), están de acuerdo con lo informado (19); se sabe además que los pacientes con cavernas presentan la más alta frecuencia de resistencia debido posiblemente al mayor número de bacilos que se encuentran en ellas (14, 15, 23). Es importante señalar que en la mitad de los pacientes (50%) no se informó ninguna situación clínica 46 asociada que pudiera favorecer la aparición de resistencia (Tabla 9); sin embargo, otros pacientes sí presentaron algunas de estas situaciones. Con este primer estudio nos vemos abocados a insistir sobre la importancia de empezar a dar terapia observada dirigida cuyos resultados permitieron reducir significativamente la aparición de resistencia adquirida y por ende la resistencia primaria (24). Además se desea motivar un estudio nacional que nos permita conocer la real situación clínica, epidemiológica y de laboratorio de nuestros pacientes afectados para unos de una enfermedad iatrogénica (11) y para otros de la tercera epidemia (21). Todo esto referente a la resistencia a las drogas anti-tb. Summary The main objetive of this study was to document the emergence of straints of Mycobacterium tuberculosis resistant to the drugs most commonly used for its treatment. We present 102 patients who where resistant to one or more anti-tb drugs being the most common the combination Isoniazid-Rifampin plus other drugs. Some clinical, radiologic and epidemiologic findings are described, and it is suggested that some of them could be related with the development of resistence. Referencias 1. Boletín OPS. Asociación del VIH y tuberculosis: Guía técnica OPS 1993; 115: Kent J.H. The epidemiology of multidrug - resistant tuberculosis in the United States. Med Clin North Am 1993:77: E s t r a d a S. Tuberculosis en pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). La cuarta epidemia? Iatreia 1994: 7: Organización Mundial de la Salud. Tratamiento de la tuberculosis. Directrices Tabla 7. Distribución de los casos de resistencia secundaria a las drogas antituberculosas según localización pulmonar de la TB. Tabla 8. Distribución de los casos de resistencia secundaria a las drogas antituberculosas según forma de presentación de la TB. Tabla 9. Distribución de los casos de resistencia secundaria a las drogas antituberculosas según presencia y tipo de situación clínica asociada.

5 Resistencia a drogas antituberculosas para los programas nacionales 1994; Center for Disease Control and Prevention. Initial therapy for tuberculosis in the era of multidrug resistance. Recomendations of the Advisory Council for the elimination of tuberculosis. MMWR. 1993; 42: Tripathy S.P. Tuberculosis multirresistente. Salud Mundial OMS 1993; 46: Tuberculosis. Boletín Informativo Colabat 1994; año 10: Cifuentes A, Ceballos M. Tuberculosis: resistencia primaria del BK a los quimioterapéuticos.medicina U.P.B. 1983; 2: Robledo C, Correa A, Uribe, Mejía G, Castrillón A. Resistencia primaria a drogas antituberculosas en Medellín. Acta Med Colomb 1987;12: Velásquez G, Posada P. Resistencia primaria a tuberculostáticos. Servicio Seccional de Salud de Antioquia Boletín Epidemiológico de Antioquia. Octubre-diciembre 1988; Riley L.W. Drug resitant tuberculosis. Clin Infect Dis 1993; 17: Martínez. Manual de normas y procedimientos técnicos para la bacteriología de la tuberculosis. Sensbilidad del Mycobacterium tuberculosis a las drogas. OPS, OMS 1986; Nota técnica No. 26: Cynamon MH. TB resistance mechanism and future prospects for treatment. Clin Microbiology Newsletter 1994; 16: Iseman MD. Treatment of multidrug-resistant tuberculosis. New Engl J Med 1993; 329: Ben-Dov I, Mason GR. Drug resistant tuberculosis in a southern California hospital: trends from 1969 to Am Rev Resp Dis 1987; 135: Carpenter JL, Obnibene AJ, Gorby EW, Neimes RE, Koch JR, Perkins WL. Antituberculosis drug resistance in South Texas. Am Rev Respir Dis 1983; 128: Barnes PF. The influence of epidemiologic factors on drug resistance rates in tuberculosis. Am Rev Respir Dis 1987 ; 136: Cantwell MF, Snider DE, Cauthen GM, Onorato IM. Epidemiology of tuberculosis in the United States, 1985 through JAMA 1994; 272: Goble M, Iseman MD., Madsen LA, et al. Treatment of 171 patients with pulmonary tuberculosis resistant to isoniazid and rifampin. N Engl J Med 1993; 328: Bloch AB, Cauthen GM, Onorato IM, et al. Nation wide survey of drug-resistant tuberculosis in the United States. JAMA 1994; 271: Neville K, Bromberg A, Bromberg R, Bonk S, Hann BA, Rom WN. The third epidemic multidrug-resistant tuberculosis. Chest 1994; 105: Organización Mundial de la Salud. Tratamiento de la tuberculosis. Directrices para los programas nacionales. OMS. Ginebra. 1994; Canetti G. Present aspects of bacterial resistance in tuberculosis. Am Rev Respir Dis 1965; 92: Weis SE, Solown PC, Blais FX, et al. The effect of directly observed therapy on the rates of drug resistance an relapse in tuberculosis. N Engl J Med 1994; 330: Acta Med Colomb Vol. 20 N