Tuberculosis drogorresistente en los Estados Unidos en personas extranjeras nacidas en México, Filipinas y Vietnam,

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1 INT J TUBERC LUNG DIS 5(1): IUATLD Tuberculosis drogorresistente en los Estados Unidos en personas extranjeras nacidas en México, Filipinas y Vietnam, R. M. Granich, * M. Moore, * N. J. Binkin, * E. McCray * * Division of Tuberculosis Elimination, National Center for HIV, STD, and TB Prevention, y Epidemic Intelligence Service, Epidemiology Program Office, Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, Georgia, United States. MARCO DE REFERENCIA: En los Estados Unidos, las personas nacidas en el extranjero representan una proporción creciente de los casos de tuberculosis del país. OBJETIVO: Caracterizar los tipos de drogorresistencia en pacientes con tuberculosis, nacidos en el extranjero y provenientes de los tres países de origen más frecuentes. MÉTODO: Análisis descriptivo de los datos nacionales de vigilancia de la TB entre 1993 y Se incluyeron las declaraciones de los casos de tuberculosis en personas de por lo menos 15 años nacidas en el extranjero, en México (6.221), Filipinas (3.624) y Vietnam (3.351). RESULTADOS: Entre las personas sin antecedente de TB, la proporción de TB resistente a isoniacida y de TB- MDR (resistente por lo menos a isoniacida y a rifampicina) fue del 9,2% y del 1,6% en las personas nacidas en México, del 13,7% y del 1,4% en las personas nacidas en Filipinas y del 17,8% y del 1,4% en las RESUMEN personas nacidas en Vietnam. Las cifras de resistencia a isoniacida y de TB-MDR no cambiaron durante el periodo de 5 años del estudio. La resistencia a isoniacida disminuyó con la edad en las personas sin antecedente de TB, nacidas en los tres países; sin embargo, las tasas de TB-MDR no cambiaron con la edad. Las personas con menos de 1 año de residencia en EEUU tuvieron una mayor probabilidad de presentar TB-MDR, pero la duración de la residencia no se correlacionó con la resistencia a isoniacida. CONCLUSIÓN: La drogorresistencia acrecentada en las personas más jóvenes y en aquellas llegadas más recientemente denota la necesidad de grandes esfuerzos para prevenir un mayor incremento de la TB-MDR en estos tres países. PALABRAS CLAVE: drogorresistencia; inmigración; tuberculosis con drogorresistencia múltiple. La vigilancia de la drogorresistencia primaria a medicamentos antituberculosos (resistencia en pacientes sin antecedente de tratamiento) es importante en la evaluación del éxito de las iniciativas de lucha contra la TB y en la formulación de las orientaciones terapéuticas y las políticas. 1 Sin embargo, la vigilancia de base poblacional de la drogorresistencia a los medicamentos antituberculosos es relativamente reciente y numerosos países carecen de la información necesaria para analizar las tendencias de la drogorresistencia. 1 Muchos inmigrantes en los Estados Unidos provienen de países que no cuentan con recursos para practicar sistemáticamente las pruebas de sensibilidad a los medicamentos y cuyos datos representativos de la sensibilidad a los fármacos se limitan a estudios periódicos de poblaciones. 2,3 Algunos autores recomiendan que tales estudios se enfoquen en los pacientes más jóvenes, pues ellos tienen la mayor probabilidad de haber adquirido recientemente la infección y porque la drogorresistencia en este grupo, puede reflejar mejor los cambios recientes en los programas. 1 Sin embargo, los estudios realizados en muchos países en desarrollo no proporcionan datos estratificados por edades sobre la drogorresistencia, o el número de pacientes en cada estrato de edad es demasiado pequeño para aportar una evaluación global. En los Estados Unidos, las personas nacidas en el extranjero representan una proporción creciente de los casos de tuberculosis (TB) del país. De 1986 hasta 1998, la proporción de casos de TB en personas nacidas en el extranjero aumentó del 22 al 42%. 4,5 Este incremento puede deberse en parte, al incremento en la inmigración proveniente de Asia y de América Latina, donde las tasas de TB son 5 a 20 veces superiores a las de los EEUU. 6 En 1998, los principales países de origen de los inmigrantes con TB fueron México (23%), Filipinas (13%) y Vietnam (10%). 4 En los EEUU, la mayoría de los casos de TB activa en personas nacidas en el extranjero parece corresponder a una infección adquirida en el país de origen. 5,7-11 La drogorresistencia en esta población puede ser útil para examinar las tasas y las tendencias de la drogorresistencia en los países de origen, dando por entendido que los datos pueden no ser representativos del país natal, pues la inmigración es resultado de una serie de factores de selección. Con el fin de caracterizar mejor los tipos de drogorresistencia observados en los EE.UU. en pacientes nacidos en el extranjero, se analizaron los datos del siste- Correspondencia: Marisa Moore, Surveillance and Epidemiology Branch, DTBE, CDC, Mailstop E-10, Atlanta, GA 30333, USA. Tel: (+1 404) Fax: (+1 404) ozm3@cdc.gov Traducción del artículo: Drug-resistant tuberculosis in foreign-born persons from Mexico, the Philippines, and Vietnam-United states Int J Tuberc Lung Dis 2001; 5(1):

2 12 Revista Internacional de Tuberculosis y Enfermedades Respiratorias ma nacional de vigilancia de TB sobre los casos provenientes de los tres países con el mayor número de casos extranjeros declarados: México, Filipinas y Vietnam. METODOS Se utilizó la información sobre todos los casos declarados al sistema nacional de vigilancia, que cumplían con los criterios de inclusión, provenientes de los 50 estados, la ciudad de Nueva York y el Distrito de Columbia entre 1993 y Dado que menos del 30% de los casos de niños menores de 15 años se confirmó mediante cultivo, 12 se escogieron los pacientes mayores de 15 años, nacidos en México, Filipinas y Vietnam. Se incluyeron únicamente los casos de tuberculosis con cultivo positivo y con resultado de las pruebas de sensibilidad del aislado inicial de Mycobacterium tuberculosis por lo menos a isoniacida (INH). Se definió la resistencia como todo grado de resistencia declarado al sistema de vigilancia. La tuberculosis con drogorresistencia múltiple (TB-MDR) se definió como aquella resistente por lo menos a INH y a rifampicina (RMP). La proporción de resistencia a INH correspondió al cociente entre el número de aislados resistentes a INH y el número total de aislados evaluados para la sensibilidad a INH. La proporción de TB-MDR correspondió al cociente entre el número de aislados resistentes por lo menos a INH y a RMP y el número total de aislados evaluados por lo menos para la sensibilidad a INH y a RMP. En un modelo de análisis simple, se evaluó la resistencia por grupos de edades, antecedentes de tuberculosis y duración de la residencia de las personas de cada uno de los tres países. Se utilizó la prueba estadística de c 2 para comparar la drogorresistencia entre dos subgrupos y la prueba de c 2 para tendencias lineales, para comparar por lo menos tres subgrupos (es decir las categorías de edad o duración de la residencia) y para examinar las tendencias de las tasas de resistencia por año. Para determinar la fuerza de la asociación entre la drogorresistencia y la edad y entre la drogorresistencia y la duración de la residencia en los EEUU se aplicó un modelo de regresión logística ajustado, incondicional. RESULTADOS Casos declarados Entre 1993 y 1997, los 50 estados, la ciudad de Nueva York y el Distrito de Columbia reportaron casos de TB al sistema nacional de vigilancia. Entre los casos de personas nacidas en el extranjero, hubo un total de (32%) de personas con 15 años de edad o más y entre ellos se confirmaron por cultivo casos (82%). De estos pacientes adultos con cultivo positivo para M. tuberculosis, (22%) provenían de México, (13%) de Filipinas y (12%) de Vietnam. Globalmente, la mayoría de las personas provenientes de los países natales más frecuentes (83%) presentó tuberculosis pulmonar (con o sin TB extrapulmonar) y el 50% tuvo una baciloscopia positiva del esputo. De aquellos con TB exclusivamente extrapulmonar, el 48% tuvo localizaciones ganglionares y el 14% pleurales. Se obtuvieron resultados de sensibilidad, por lo menos a INH en (93%) personas nacidas en México, en (92%) nacidas en Filipinas y en (94%) nacidas en Vietnam. Los resultados registrados de evaluación de sensibilidad por lo menos a INH y a RMP fueron similares: (93%), (91%) y (94%) aislados de M. tuberculosis, para los tres países respectivamente. Resistencia con respecto al antecedente de TB En la Tabla 1 se presenta la TB resistente a INH y la TB- MDR por país de nacimiento y antecedente de TB. Las tasas de resistencia a INH y de MDR fueron significativamente más altas en los pacientes con antecedente de TB (alrededor del 5% de los casos), que en pacientes sin este antecedente. Se analizaron los niveles de resistencia a INH por año, para cada uno de los países natales, estratificados según el antecedente de TB. Las proporciones de personas con resistencia a INH y con MDR no presentaron cambios significativos durante los 5 años del estudio (prueba de c 2 para tendencias lineales, P > 0,05), independientemente del país natal o del antecedente de TB (datos no presentados). Tabla 1 Número y porcentaje de pacientes con aislados de M. tuberculosis resistentes a isoniacida o con drogorresistencia múltiple según el antecedente de TB entre 1993 y 1997 * Incluye el 1% de los casos sin información sobre el antecedente de TB. P < 0,001 para la comparación con la prueba de χ 2 entre pacientes con y sin antecedente de TB.

3 Tuberculosis drogorresistente en extranjeros en los Estados Unidos 13 Tabla 2 Número y porcentaje de pacientes con aislados de M. tuberculosis resistentes a isoniacida o con drogorresistencia múltiple por grupos de edad entre 1993 y 1997 * Prueba de χ 2 para tendencias lineales por grupos de edad. Resistencia por grupos de edad La mediana de la edad de las personas nacidas en México fue de 37 años, de las nacidas en Filipinas 51 años y en Vietnam 42 años. Para evaluar las diferencias por edad, se escogieron grupos en las siguientes categorías: 15 a 24 años, 25 a 44 años, 45 a 64 años y 65 años y más. En Tabla 2 se presenta el número y el porcentaje de aislados drogorresistentes de pacientes con o sin antecedentes de TB, por grupo de edad y país natal. La proporción de personas con resistencia a INH disminuyó con la edad (prueba de χ 2 para tendencias lineales, P > 0,0001). Cuando se analizaron en forma análoga las personas con antecedente de TB (datos no presentados), no hubo diferencias significativas en los niveles de resistencia a INH o de MDR por grupos de edad. Resistencia con respecto a la duración de residencia en los EEUU La información sobre la fecha de llegada a los EEUU pudo obtenerse en el 66% de personas nacidas en México, el 73% de los nacidos en Filipinas y el 75% de los nacidos en Vietnam. La mediana de la duración de residencia fue de 7 años para las personas provenientes de México y 4 y 3 años para los provenientes de Filipinas y Vietnam respectivamente. Se analizó la duración de residencia en los EEUU por país natal y por categorías, < 1 año, 1 a 4 años y 5 o más años en los EEUU de las personas sin antecedentes de TB. Al comparar las tres categorías de residencia mediante la prueba de c 2 para tendencias lineales, no se observaron cambios en la resistencia a INH en las personas provenientes de cada uno de los países (Tabla 3). Las personas llegadas más recientemente tuvieron tasas más altas de TB-MDR, cuando se comparó la tendencia lineal en las tres categorías de residencia. Análisis de regresión múltiple: resistencia por edad y duración de residencia en los EEUU En el Tabla 4 se presentan los resultados de modelos de regresión logística incondicional, estratificados por grupos de edad y duración de residencia para las personas sin antecedente de TB. Se tomaron como grupos de referencia el grupo de edad de 65 años y más, y la categoría de por lo menos 5 años de residencia en los EEUU Pertenecer a un grupo de menor edad, constituyó un factor de riesgo para resistencia a INH, independientemente del país natal. La residencia en los EEUU inferior a 1 año fue un factor Tabla 3 Número y porcentaje de pacientes con tuberculosis sin antecedente de TB previa, con aislados de M. tuberculosis resistentes a isoniacida o con drogorresistencia múltiple según la duración de residencia en los EEUU entre 1993 y 1997 * Prueba de χ2 para tendencias lineales con respecto a la duración de residencia.

4 14 Revista Internacional de Tuberculosis y Enfermedades Respiratorias Tabla 4 Modelo de regresión lineal para TB resistente a INH o TB-MDR en pacientes sin antecedente de TB entre 1993 y 1997 de riesgo para las personas nacidas en Vietnam. La edad no apareció como factor de riesgo para TB-MDR, con la excepción de las personas entre 45 y 64 años provenientes de México, quienes presentaron mayor probabilidad de TB-MDR que las del grupo de 65 años y más. La residencia en los EEUU inferior a 1 año se correlacionó significativamente con TB-MDR para las personas de los tres países. DISCUSIÓN El hallazgo de la menor edad como factor de riesgo para resistencia a INH en personas sin antecedente de TB (estimación de resistencia primaria) concuerda con los resultados de estudios previos, en los cuales se encontraron asociaciones entre una menor edad y mayor riesgo de drogorresistencia. 13,14 La mayoría de los casos de TB en los extranjeros parece corresponder a la reactivación de una infección anterior adquirida en el país natal. 5,7-11 Por lo tanto, la alta resistencia a INH en los pacientes más jóvenes con tuberculosis, nacidos en el extranjero y sin antecedente de TB puede corresponder a una infección adquirida más recientemente con cepas drogorresistentes en el país de origen, donde la prevalencia de resistencia a INH se ha incrementado gradualmente. Nuestra observación de que una llegada reciente a los EEUU fue un factor de riesgo para TB-MDR, en todas las edades (pero no un riesgo de resistencia primaria a INH) indica que la aparición y la transmisión de TB-MDR es un hecho de ocurrencia más reciente en los tres países natales. La estabilidad de las proporciones de TB-MDR durante los 5 años del periodo de estudio respalda también la idea de que la enfermedad en estas poblaciones nacidas en el extranjero es más probable que corresponda a la evolución de una infección adquirida tiempo atrás, que a una infección adquirida en los EEUU. La disminución global de TB-MDR en los EEUU durante este periodo, ocurrió principalmente en pacientes nacidos en los EEUU, muchos de ellos coinfectados por el VIH y en zonas geográficas particulares. Es complejo determinar si la infección se adquirió en el extranjero o en los EEUU. Existe otro indicio de que la mayoría de las infecciones ocurrió en el país natal. Un análisis de los datos de vigilancia nacional encontró que la incidencia de TB siguió siendo alta en personas provenientes de países con alta prevalencia, muchos años después de su llegada a los EEUU y el riesgo de TB en los residentes de larga data se correlacionó con un mayor tiempo de residencia en el país de origen. 9 En San Francisco, un reciente estudio de epidemiología molecular de base poblacional concluyó que ninguno de los 252 pacientes con tuberculosis nacidos en el extranjero tuvo una infección reciente en la ciudad (menos de 2 años). 10 Asimismo, las tasas de resistencia a INH son considerablemente más altas en la población nacida en el extranjero, que en la población nacida en los EEUU lo cual indica que las infecciones se contrajeron muy probablemente en el país de origen. 13 Por otra parte, es más probable subestimar un antecedente de TB en las personas nacidas en el extranjero y esto podría explicar, en parte, la resistencia más alta observada en pacientes clasificados sin antecedente de TB. Además, es posible que en EEUU ocurra transmisión dentro de las comunidades de personas nacidas en el extranjero y esto contribuya a las altas tasas de TB y de resistencia a INH, incluso en residentes de larga data. Algunos estudios regionales de epidemiología molecular han demostrado que la infección del 15 al 20% de los pacientes nacidos en el extranjero se produce por cepas en conglomerados, lo cual constituye un indicador potencial de infección reciente. 7,8,11,15 No podemos excluir la posibilidad de que una transmisión intracomunitaria activa y una infección adquirida recientemente en los EEUU hayan contribuido a nuestros resultados. La proporción creciente de casos de TB en las personas nacidas en el extranjero y la amenaza de TB-MDR plantean desafíos considerables a las iniciativas actuales de lucha contra la TB en los EEUU. El CDC estima que en los EEUU, por lo menos 7 millones de personas nacidas en el extranjero están infectadas por M. tuberculosis y que entre y (2 ó 3%) evolucionarán hacia la enfermedad, si no se aplica un tratamiento preventivo. 6 La INH es el tratamiento preventivo estándar en au-

5 Tuberculosis drogorresistente en extranjeros en los Estados Unidos 15 sencia de contacto con TB drogorresistente; sin embargo, recomendaciones actualizadas proporcionan varios esquemas alternativos. 16 La proporción de TB resistente a INH en la comunidad puede modificar las políticas referentes al esquema del tratamiento preventivo, cuando no existe un contacto conocido de TB drogorresistente. La comparación entre los esquemas preventivos alternativos mediante un análisis decisional demostró que cuando la probabilidad de resistencia a INH aumenta a más del 50%, algunos de los esquemas alternativos prevendrían muchos más casos de TB y tendrían un mejor rendimiento. 17 Análisis equivalentes de los datos epidemiológicos actuales y de las opciones de tratamiento preventivo serían útiles para ayudar, a quienes definen las políticas, en la elaboración de recomendaciones para el tratamiento preventivo en poblaciones con alta incidencia de TB resistente a INH. Sin embargo, en nuestro análisis, la resistencia a INH fue generalmente inferior al 20% en los grupos de edad y categorías de residencia estudiadas en la población nacida en el extranjero (sin antecedente de TB). El reciente Proyecto Mundial sobre Vigilancia de la Resistencia a los Medicamentos Antituberculosos de la Organización Mundial de la Salud y la Unión Internacional Contra la Tuberculosis y Enfermedades Respiratorias, encontró una alta correlación entre la calidad global de la lucha contra la tuberculosis y el empleo del tratamiento estándar acortado y los bajos niveles de drogorresistencia. 1 En países con baja prevalencia, donde una proporción creciente de casos se presentan en inmigrantes, la importancia de la TB drogorresistente podría reflejar en parte, los programas de lucha contra la TB en los países de origen. 3 Nuestro análisis de la TB drogorresistente por edades y duración de residencia en los EEUU puede contribuir a la evaluación de las iniciativas de control de la TB en los países natales de las personas extranjeras del estudio. Nosotros encontramos niveles de resistencia a INH y de TB-MDR análogos a los observados recientemente en estudios de base poblacional llevados a cabo en México y Vietnam. 2,3 Entre las mayores preocupaciones se encontraron la alta proporción de resistencia a INH, sobre todo en los grupos de menor edad y TB-MDR en las personas llegadas recientemente a los EEUU. El incremento de la resistencia en los más jóvenes y los recién llegados señala la necesidad de continuar los esfuerzos importantes para prevenir una ampliación de TB-MDR en los EEUU y en el extranjero. Un aspecto decisivo es la aplicación de políticas para conseguir que los pacientes reciban esquemas iniciales con múltiples fármacos, cumplan y finalicen el tratamiento según el protocolo estándar recomendado. 18,19 Igualmente, la vigilancia de las tendencias de drogorresistencia en el tiempo, en particular entre las personas extranjeras recién llegadas y más jóvenes, debe continuar contribuyendo a la evaluación de las iniciativas para controlar y reducir la TB drogorresistente en los EEUU y en los países natales de los inmigrantes. Agradecimientos Los autores agradecen a los funcionarios estatales y locales de la lucha contra la tuberculosis en los servicios sanitarios de los EEUU, quienes recogieron y reportaron los datos utilizados para este análisis; al personal de vigilancia de Division of Tuberculosis Elimination, CDC, quienes conservan la base de datos nacional y a Robert Pratt por su ayuda con la programación informática. 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