Predisposición hereditaria al cáncer de mama: evaluación del riesgo genético y recomendaciones para el seguimiento clínico de los casos de alto riesgo

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1 REVISIONES Predisposición hereditaria al cáncer de mama: evaluación del riesgo genético y recomendaciones para el seguimiento clínico de los casos de alto riesgo Miguel Hernández-Bronchud Jefe de Sección de Desarrollo Terapéutico. Departamento de Hematología. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona. tumores de mama/ factores de riesgo/ genética/ ética médica Los avances en la comprensión molecular del cáncer derivados fundamentalmente del rápido desarrollo de la biología celular y genética molecular durante las últimas 2 décadas no se han traducido todavía en unos claramente mejores resultados terapéuticos. Pero cabe suponer que estos nuevos conocimientos van a permitir, en su momento, unos métodos más racionales y eficaces para prevenir, detectar y tratar a este complejo grupo de enfermedades. Sin prisas, pero sin pausas, el proyecto «Genoma Humano» perfila con cada vez mayor precisión el mapa de nuestros genes, de forma análoga a como los descubrimientos de los navegantes portugueses, españoles e italianos del siglo xv lograron paulatinamente una definición objetiva y práctica de la geografía de nuestro planeta. Pero, mientras tanto, la información aparece de forma fragmentaria y, en ocasiones, incluso contradictoria, y puede conducir a una cierta confusión o desorientación. Un ejemplo es la rápida acumulación de datos sobre el componente hereditario del cáncer y más concretamente sobre dos de los tumores sólidos más importantes (en términos de su incidencia, morbilidad y mortalidad) como son el cáncer de mama y el cáncer de colon 1. En este artículo ofrecemos recomendaciones para la asistencia a mujeres cuya historia familiar de cáncer de mama les confiere un riesgo superior a la media de desarrollar este tipo de cáncer. Estas recomendaciones se basan en la mejor evidencia disponible en estos momentos. Sin embargo, parece claro que en este nuevo ámbito de la oncología apenas existe evidencia de que algunas estrategias preventivas, diagnósticas o terapéuticas produzcan claros beneficios para las pacientes o «potenciales pacientes». Nuestras recomendaciones representan el mejor consenso que podíamos alcanzar revisando la bibliografía publicada y recabando un asesoramiento específico de los profesionales con experiencia en este campo. Con este propósito se ha creado un comité de expertos, con el apoyo de la Comisión Europea y dentro del marco de la «Acción Concertada contra el Cáncer», presidido por el Prof. Bruce Ponder, de la Universidad de Cambridge, y compuesto por los siguientes miembros: K. Aktan (Finlandia), K. Berg (Noruega), M.J. Botica (Portugal), S. Costa (Alemania), P. Daly (Irlanda), V. Egilsson (Islandia), A.M. Gerdes (Dinamarca), M. Hernández-Bronchud (España), A. Jackson (Reino Unido), O. Johansson (Suecia), W. Jonat (Alemania), D. Stoppa-Lyonnet (Francia), A. Polychronis (Grecia), P. Sevelda (Austria), H. Vasen (Holanda) y S. Zurrida (Italia). Las principales cuestiones que se plantean son las siguientes: 1. Qué entendemos por historia familiar significativa? 2. Qué actitud debe adoptarse para monitorizar a mujeres cuyo riesgo de cáncer de mama es mayor en virtud de su historia familiar? 3. Cuáles son las implicaciones clínicas y éticas de la investigación reciente sobre la genética del cáncer de mama, especialmente el estudio genético? Lógicamente, tenemos la intención de actualizar periódicamente estas recomendaciones para introducir los rápidos cambios que se están produciendo en este ámbito, y también es evidente que otros cánceres con un componente genético hereditario también son candidatos a programas de evaluación del riesgo genético y de seguimiento clínico adecuado. Componente hereditario del cáncer de mama Se cree que aproximadamente un 5% de todos los casos de cáncer de mama se deben a una predisposición heredada. Por consiguiente, y tomando al Reino Unido como ejemplo, de un total anual de casi nuevos casos de cáncer de mama, aproximadamente se deberían a una mutación genética heredada, que comporte un incremento considerable del riesgo. Cada una de estas mujeres tendría parientes a los que también podría afectar la predisposición genética, con un riesgo mayor que la media de presentar un cáncer de mama 2,3. En los medios de divulgación se han comunicado extensamente los descubrimientos genéticos recientes, y un gran número de mujeres son ya conscientes de que el cáncer de mama puede «transmitirse» en familias enteras. Sin embargo, estos reportajes pueden fomentar interpretaciones erróneas, confusión y ansiedad. Las mujeres pueden acudir a su médico de cabecera buscando unas palabras de tranquilización, asesoramiento o remisión a un especialista. Nuestro sistema sanitario va a necesitar adaptarse gradualmente a estos cambios tecnológicos, y potenciar la colaboración entre los especialistas de la oncología (cirujanos, oncólogos médicos y radioterapeutas) y los de la genética clínica y molecular para proporcionar una asistencia apropiada a estas mujeres e identificar a las que pudieran beneficiarse de la investigación de su historia familiar de cáncer de mama 4. Para los que estén interesados, disponemos de un borrador de folleto informativo dirigido al público, que está siendo discutido actualmente en Europa (por especialistas y por las Administraciones sanitarias) previamente a su divulgación. Bases moleculares del componente hereditario Correspondencia: Dr. M. Hernández-Bronchud. Sección de Desarrollo Terapéutico. Departamento de Hematología. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Avenida Sant Antoni Maria Claret, Barcelona. Manuscrito aceptado el Med Clin (Barc) 1996; 107: Se han identificado algunos genes que participan en el desarrollo del cáncer de mama, y se sospecha de la existencia de otros. Después de haberse identificado un gen con precisión, es posible efectuar, si se dispone de la sonda molecular adecuada, un estudio genético directo de las mutaciones acaecidas en el gen. En el caso de otros genes que 383

2 MEDICINA CLÍNICA. VOL NÚM todavía no se han identificado con precisión, el estudio directo no es posible, aunque sí puede serlo el análisis de ligamiento (en terminología inglesa, linkage analysis) en familias con un gran número de miembros afectados. El estudio de la herencia de un gen que todavía no haya podido identificarse con precisión es posible en casos muy aislados, en familias de gran tamaño, investigando en su lugar el patrón de herencia de genes conocidos que estén estrechamente asociados («ligados» en el mismo cromosoma) con el gen predisponente al cáncer 5. Se cree que las recientemente descritas mutaciones del gen BRCA1 del cromosoma 17 son responsables de alrededor de la mitad de las familias que presentan varios casos de cáncer de mama de inicio precoz 6. También parecería estar implicado en la mayoría de las familias con casos de cánceres tanto de mama como de ovario. Las mutaciones tienen una «penetración» de un 80% aproximadamente, lo que significa que, aunque no todas las portadoras desarrollan un cáncer de mama, el riesgo de contraer la enfermedad es muy elevado. Este rasgo genético sigue el modo de herencia dominante. Recientemente se ha localizado el gen BRCA2 en el cromosoma 13. Parece predisponer al cáncer de mama de inicio precoz, así como al cáncer de ovario (y curiosamente, al melanoma ocular), aunque el riesgo de contraer un cáncer de ovario parece ser menor que en las familias con alteración en el gen BRCA1. Se cree que el riesgo de cáncer de mama masculino es mayor que en las familias con alteración en el gen BRCA1, aunque el cáncer de mama masculino es muy infrecuente, seguramente por motivos de índole hormonal, ya que para el desarrollo de un cáncer el modelo actual de carcinogénesis implica no sólo uno o varios eventos «iniciadores» (como, por ejemplo, la mutación heredada o adquirida de uno o varios genes), sino también unos efectos «promotores» (como, por ejemplo, las actividades estrogénicas en el caso del cáncer de mama o androgénicas en el caso del cáncer de próstata) que faciliten la amplificación del clon celular mutado. El gen P53, localizado en la rama corta del cromosoma 17, parece afectar a casi la mitad de las familias con el síndrome de Li Fraumeni, un raro síndrome en el que el cáncer de mama, que aparece en una edad temprana, se asocia a otros cánceres como sarcomas, tumores suprarrenales, gliomas y cánceres infantiles 7. El muy complejo gen AT (de «ataxia-telangiectasia») del cromosoma 11 parece predisponer, en portadores heterozigóticos, a un incremento del riesgo del cáncer de mama. Actualmente se estima que alrededor de una de cada 200 o 400 personas es portadora de este gen. Todavía no se sabe con seguridad si la asociación del cáncer de mama con cánceres de otras zonas, como la próstata, el intestino, el endometrio y el estómago, puede atribuirse a mutaciones en estos genes conocidos o en otros todavía desconocidos. Sin embargo, toda información sobre la presencia de estos cánceres en una familia concreta debe incluirse en la historia familiar completa, dado que una información detallada es importante para el especialista en genética con vistas a la evaluación de la probable significación de la historia familiar. Evaluación del riesgo individual Una parte primordial del asesoramiento genético es la estimación del riesgo individual. Pero habrá que tener en cuenta no sólo cómo se calcula el riesgo, o cómo se expresan las cifras de riesgo, sino también cómo se percibe el riesgo por parte de las pacientes o personas que consultan sobre el tema 8. Percepciones del riesgo por parte de las pacientes Antes de emprender cualquier tipo de asesoramiento genético puede ser necesaria una evaluación psicológica de las opiniones de las personas sobre cómo el cáncer «se transmite» en la familia. Por ejemplo: 1. Qué es lo que saben o sospechan sobre los factores genéticos que influyen sobre el desarrollo del cáncer de mama? 2. Su opinión acerca del riesgo que conllevan ( 100% de riesgo?, riesgo no mayor que el de la población general?, ninguno en absoluto?). 3. Conocen cuál es el riesgo de la población? En caso de que lo subestimen considerablemente, el conocimiento de su riesgo real puede resultar en un fuerte impacto. A la inversa, aquellas mujeres que están convencidas de que adquirirán un cáncer de mama (p. ej., en caso de que lo hubiesen sufrido ya su madre, su tía y su abuela) podrían aliviarse al descubrir que no es inevitable. Pero, querrán atender a razones? Se dejarán informar correctamente? El público en general tiene unas ciertas dificultades para distinguir entre el riesgo de tener el gen y el riesgo de adquirir el cáncer en caso de que tengan el gen. Cómo se calcula el riesgo? Los cálculos del riesgo se basan habitualmente en factores como: 1. Número de parientes afectados. 2. Tipo de parientes afectados. 3. Edad en el momento del diagnóstico. 4. Bilateralidad del cáncer de mama. 5. Otros cánceres. 6. Edad actual de la paciente. 7. Resultados del estudio genético (si se dispone de un test molecular). Las cifras pueden expresarse de varias maneras: 1. Como riesgo vitalicio, o sea, durante toda la vida (hasta los 80 años, aunque el riesgo siga existiendo después de esta edad). 2. En relación con un período de tiempo concreto, por ejemplo, los 10 o 20 años siguientes. La ventaja de este método es que se basa en un plazo de tiempo algo corto en el que se planifica tanto la acción que deba emprenderse como el grado de vigilancia extra, con respecto a una mujer de la misma edad sin historia familiar de cáncer. También introduce la noción de que «el período de riesgo» no se inicia hasta, digamos, los 30 años de edad, y de que el riesgo vitalicio se ha «gastado». 3. Como riesgo relativo, es decir, relativo al riesgo de una mujer de la misma edad sin historia familiar de cáncer. 4. Para aquellas mujeres que prefieren no conocer su riesgo expresado en números, puede utilizarse una expresión cualitativa, como «alto» o «bajo» (sin embargo, las interpretaciones de estas expresiones por parte de las personas pueden variar considerablemente, en función de sus convicciones previas). Cómo se expresan las cifras de riesgo? Las cifras pueden expresarse en porcentaje como, por ejemplo, 15%, como cociente (1:6), como diferencia de apuestas (5 a 1) o como múltiplo (unas dos veces el riesgo de la mujer media). Puede ser importante estructurar la información sobre el riesgo de dos maneras, es decir, un riesgo de un 15% de desarrollar el cáncer de mama equivale 384

3 M. HERNÁNDEZ-BRONCHUD. PREDISPOSICIÓN HEREDITARIA AL CÁNCER DE MAMA: EVALUACIÓN DEL RIESGO GENÉTICO Y RECOMENDACIONES PARA EL SEGUIMIENTO CLÍNICO DE LOS CASOS DE ALTO RIESGO a un riesgo de un 85% de no desarrollar el cáncer de mama. Las personas consideran que estas cifras son bastante confusas y su dificultad para retenerlas es considerable. Deben comprender que se trata sólo de probabilidades y no de un pronóstico exacto del futuro. Las cifras son útiles como base para la planificación de la vigilancia. Algunas mujeres siguen creyendo que son poseedoras de un riesgo elevado, incluso después de que se les haya proporcionado una estimación a la baja. Existe cierta evidencia de que cuanto más ansiosa esté la mujer inicialmente, tanto menos probable será que retenga exactamente las estimaciones de riesgo que se le proporcionen. Pueden existir barreras psicológicas que impidan escuchar lo que se les esté diciendo. Historia familiar de cáncer de mama: indicios que sugieren susceptibilidad genética Desde un punto de vista práctico, y teniendo en cuenta lo mencionado anteriormente, debemos prestar una atención creciente a la historia familiar de cáncer en cualquiera de nuestros pacientes. Y debemos transmitir este mensaje a los médicos en formación y residentes, de manera que no haya historia clínica en nuestros servicios que no disponga de una historia familiar completa, si puede ser incluyendo a un árbol genealógico esquemático sencillo. Este esfuerzo es especialmente necesario en los siguientes supuestos: 1. Pariente de primer grado (madre, hermana, hija) con cáncer de mama antes de los 40 años de edad o cánceres de mama primarios bilaterales. 2. Dos o más parientes (de la misma rama familiar, paterna o materna) con cáncer de mama, por lo menos una de ellas afectada antes de los 50 años de edad. 3. Cáncer de mama y otros cánceres (especialmente cáncer de ovario) en varios miembros de la familia. Por ejemplo, un pariente de primer grado (padres o hermanos) más un pariente de segundo grado (abuelos/as o tíos/as), ambos de la misma rama familiar, con cáncer y suma de edades en el momento del diagnóstico inferior a 100 años. La asistencia a una mujer con riesgo genético de cáncer de mama implica una serie de procedimientos, como son confeccionar una historia familiar, evaluar su significación, si es significativa, derivar a la paciente a una clínica especializada, y si no lo es, tranquilizarla. Tras remitirla a la clínica, serán necesarios programas de detección y prevención para el seguimiento y apoyo de la mujer, la implicación de otros miembros de la familia, y, finalmente, la participación voluntaria en los eventuales proyectos de investigación sobre prevención y detección precoz. Toda historia familiar debe incluir, para ser completa, los siguientes datos: 1. Información sobre las ramas tanto paterna como materna de la familia. 2. Enumeración de los parientes, tanto los sanos como los afectados, y sus edades. 3. Diagnósticos de cáncer precisos de los parientes afectados (no limitarse solamente a los cánceres de mama). 4. Edades aproximadas en el momento del diagnóstico. 5. Edades en el momento del fallecimiento, si se conocen. Aunque es muy raro que los varones adquieran un cáncer de mama, en algunas familias predispuestas al cáncer de mama se registra un exceso de cánceres de mama masculinos. En cualquier caso, los varones pueden heredar los genes del cáncer de mama y transmitirlos a sus hijas. Por tanto, es imprescindible obtener datos de los parientes, tanto de la rama paterna como de la materna, para efectuar una evaluación del riesgo familiar de cáncer de mama. Es apropiado remitir a una clínica especializada, siempre que la paciente consienta en ello. No obstante, no todas las familias que satisfagan estos criterios se verán afectadas por un riesgo significativamente mayor. Las mujeres que no satisfagan estos u otros criterios de alto riesgo pueden, sin embargo, permanecer ansiosas y necesitar un considerable grado de tranquilización. Aunque la historia de su familia pueda no implicar un riesgo adicional excesivo, debe seguir contándose con el riesgo que comporta la población general para mujeres de su edad. Deberían someterse a todos los procedimientos de detección que fuesen apropiados (p. ej., aceptar el ofrecimiento para ser estudiadas en el marco de programas de detección del cáncer de mama del área sanitaria correspondiente). Sin embargo, es probable que un seguimiento o monitorización adicional no sean adecuados o no estén justificados. Estudios genéticos Son varios los genes diferentes que pueden predisponer al cáncer de mama en las familias. Actualmente, analizando una muestra de sangre es posible investigar directamente las mutaciones en los genes BRCA1 y P53. Sin embargo, por el momento, estas pruebas pueden realizarse sólo con fines de investigación, en número limitado y en unos pocos centros. Posiblemente, dentro de uno o 2 años estarán disponibles en general como una prestación rutinaria. El estudio genético se basa en la utilización del ADN de un miembro de la familia afectado por el cáncer para identificar el gen defectuoso y su mutación responsable de la predisposición en la familia, y después de conocer este dato, preguntar a los miembros sanos de la familia si desean someterse a un estudio para comprobar si han heredado o no el gen defectuoso. Es más fácil comenzar con la persona afectada, porque de este modo se incrementan al máximo las probabilidades de descubrir una anomalía. Si el análisis se ha iniciado con un miembro sano de la familia y resulta que esta persona no ha heredado el gen alterado, deberán analizarse todos los genes predisponentes, aunque es posible que no se halle una anomalía genética que, de hecho, existe en otros miembros de la familia. Por tanto, es probable que en las fases iniciales del estudio genético, los laboratorios insistan en obtener una muestra de ADN de un miembro afectado de la familia, siempre que ello sea posible. Lo más fácil es poder trabajar con el ADN de la sangre, pero en ocasiones puede utilizarse el ADN extraído de muestras patológicas de una persona fallecida. Si no puede identificarse ninguna anomalía genética, el estudio genético en la familia en cuestión es imposible y se afirma que la prueba carece de valor informativo. Éste es un hecho corriente en familias de menor tamaño, dado que, en muchos casos, los cánceres en estas familias no son de carácter hereditario, o sea que se deben a mutaciones esporádicas somáticas, y también por las razones que se indican posteriormente. Es importante que la persona que desea someterse a la prueba entienda estos hechos y que esté preparada para la contingencia de que, en su caso, el estudio genético no sea de utilidad. La imposibilidad de identificar una anomalía genética no significa necesariamente que dicha anomalía no exista. Podría, por ejemplo, ocurrir que: 1. Existiera una anomalía en un gen conocido, pero que pasara inadvertida por razones técnicas. 385

4 MEDICINA CLÍNICA. VOL NÚM Existiera una anomalía en otro gen sin descubrir hasta el momento. 3. Existiera una anomalía en otros miembros de la familia, causante de su cáncer de mama, pero que, por casualidad, la persona afectada elegida para el análisis hubiera desarrollado el cáncer de mama sin mediar ninguna predisposición hereditaria. Un problema no infrecuente es cuando una mujer que pueda querer someterse a un estudio genético tiene una pariente afectada. Si se supone que esta pariente es portadora, sería deseable disponer de una muestra de sangre de la misma con el fin de almacenarla en caso de que la mujer decidiera someterse a la prueba genética. No cabe duda de que esta situación debe manejarse con tacto. La prueba genética puede ser ofrecida en una sesión de asesoramiento, aunque la decisión de someterse a ella o no incumbe a la propia mujer después de una discusión exhaustiva sobre las implicaciones de un resultado positivo o negativo. Un gran número de personas pueden decantarse por prescindir de esta información. Ésta es una decisión razonable que no debe ser criticada. La indicación más evidente para una prueba genética sería el caso de una mujer con riesgo muy elevado debido a su historia familiar de cáncer, en la que se considere la posibilidad de una intervención quirúrgica profiláctica. Una prueba carente de valor informativo (veáse lo mencionado anteriormente) no la dejaría peor que antes, mientras que un resultado informativo le aportaría datos claros sobre los que basar su decisión. La cuestiones reproductivas no parecen constituir un factor importante en la motivación de las personas que acuden al asesoramiento genético por cánceres mamarios familiares, aunque podría serlo en caso de mujeres muy jóvenes y, posiblemente, en familias con mutaciones P53 heredadas, en las que los cánceres infantiles constituyen una parte del cuadro general. Como todo en la vida, los estudios genéticos tienen ventajas e inconvenientes. Las principales ventajas son que si el estudio genético da un resultado positivo pone fin a la incertidumbre, y las decisiones acerca de las medidas preventivas se adoptan más fácilmente. Si, por el contrario, el resultado es negativo puede reducir la ansiedad. No es necesario realizar una detección extra ni instaurar medidas preventivas (más allá de lo que sea prudente en todas las mujeres de esta edad). En cambio, los principales inconvenientes del estudio genético son que si es positivo conduce a una mayor ansiedad de la mujer sobre sí misma y sus hijos, además de temores relacionados con la salud en general. Una mujer con un estado de salud perfectamente satisfactorio puede convertirse en una «paciente». Además, puede generar, teóricamente, dificultades para obtener un seguro de vida o una hipoteca (véase posteriormente). Si el resultado es negativo, puede generar un «sentimiento de culpa del superviviente», o una cierta dificultad de adaptarse al nuevo estado de «bajo riesgo». La persona en cuestión puede incluso manifestar un deseo obsesivo de seguir sometiéndose a detecciones o vigilancias regulares, que ya no resultarían adecuadas a las luces del resultado negativo recién descubierto. De todas formas, existen algunas limitaciones importantes del estudio genético molecular que podríamos resumir de la siguiente manera: 1. Existen varios genes diferentes de predisposición al cáncer de mama, algunos que no pueden detectarse todavía y otros que todavía no han sido mapeados, y varias mutaciones distintas en un mismo gen. Por tanto, un resultado negativo indicará sólo que la paciente no es portadora de un gen o genes conocidos. Por consiguiente, muchas pruebas proporcionarán resultados sin valor informativo (véase lo mencionado anteriormente). 2. Incluso si en un gen se detectase una anomalía manifiesta, su significación podría no ser siempre evidente. Algunas anomalías pueden ser variaciones inocuas, mientras que otras son mutaciones predisponentes; algunas pueden conferir un riesgo elevado mientras que otras pueden conferir sólo un riesgo moderadamente incrementado o un riesgo de espectro variado de cánceres. 3. El riesgo no puede ser cuantificado con precisión. Siempre persistirán incertidumbres. Incluso un resultado positivo indicará sólo que la mujer comporta una gran probabilidad de contraer un cáncer de mama en algún momento de su vida. El riesgo en, digamos, los 10 años siguientes, se situaría probablemente en un orden de un 20%. También dependerá de la edad de la persona en cuestión. Si, por ejemplo, se trata de una mujer de unos 30 años y el resultado es positivo, puede que tenga hasta un 80% de probabilidades de desarrollar un cáncer de mama en su vida (si es que llega a los 70 años de edad). Pero si la mujer ya tiene 80 años de edad su riesgo será mínimo (alrededor de un 1%). Además, anomalías diferentes en un gen pueden predisponer a grados diferentes de riesgo, y estos efectos pueden diferir de una mujer a otra, en función de los efectos de las influencias ambientales (p. ej., el uso de anticonceptivos orales) y otros genes. Nada de esto se conoce todavía lo suficiente como para calcular los riesgos precisos en una persona determinada. Hay que tener en cuenta que, incluso si se establece el estado de portador, no pueden ofrecerse estrategias de vigilancia o prevención realmente eficaces, exceptuando la opción radical de la intervención quirúrgica. Las demás opciones, por ejemplo entrar en ensayos aleatorizados de quimioprevención (con tamoxifeno u otras sustancias) deben considerarse, por el momento, como proyectos experimentales. La mastectomía y/u ovariectomía profilácticas sólo son apropiadas para mujeres con un riesgo muy elevado, y la decisión final debe ser adoptada únicamente por la mujer después de una discusión exhaustiva sobre los pros y los contras, y de tomarse el tiempo suficiente para reflexionar y asesorarse. Las principales ventajas de la cirugía profiláctica es que se extirpa todo o casi todo el tejido de riesgo y, por consiguiente, se reduce sustancialmente el riesgo de la mujer, mejorando su calidad de vida cuando el temor de adquirir un cáncer de mama es muy notable. Los principales inconvenientes son los efectos psicológicos de la mutilación de órganos aparentemente sanos, los posibles efectos sobre la sexualidad y, en el caso de la ovariectomía, sobre la fertilidad. También existe el riesgo de que la cirugía no elimine todo el tejido mamario (u ovárico), dejando alguna probabilidad de cáncer en el tejido residual a pesar de la operación. Por regla general, una intervención reconstructiva suele ser posible en el momento de la mastectomía o después, y esta posibilidad debe discutirse con el cirujano. La ovariectomía comporta una menopausia anticipada, por lo que la paciente puede necesitar un tratamiento de sustitución hormonal para controlar los síntomas 9. También es muy probable que las ventajas de la detección precoz (p. ej., mamográfica) de un cáncer de mama en personas de alto riesgo contrarresten sus inconvenientes 10. Pero como, por ahora, no se han documentado unos claros beneficios de la mamografía en mujeres muy jóvenes, no recomendamos que la mamografía se realice habitualmente antes de los 35 años, a menos que en la familia haya casos más jóvenes de cáncer de mama. Puede, en todo caso, practicarse una mamografía basal, dejando que las decisiones acerca de las mamografías ulteriores dependan de lo satisfactoria que resulte la imagen obtenida. Lógicamente, deberá proporcionarse información actualizada y comprensible sobre las ven- 386

5 M. HERNÁNDEZ-BRONCHUD. PREDISPOSICIÓN HEREDITARIA AL CÁNCER DE MAMA: EVALUACIÓN DEL RIESGO GENÉTICO Y RECOMENDACIONES PARA EL SEGUIMIENTO CLÍNICO DE LOS CASOS DE ALTO RIESGO tajas y los inconvenientes del seguimiento y detección precoz, para que las personas interesadas puedan adoptar sus propias decisiones sobre si se someten o no a la detección. Confidencialidad y bioética Se ha acuñado la expresión «medicina predictiva» para indicar a la medicina que se ocupa de diagnosticar anticipadamente la biografía patológica y, en consecuencia, proteger de ciertas enfermedades a las personas propensas (predispuestas) por su estructura genética a contraerlas. Desgraciadamente, existe el peligro de que la causa de la enfermedad se sitúe en el individuo, con un cambio de paradigma del «factor de riesgo» al de «persona de riesgo» 11. Si se reduce al ser humano a un ámbito materialista biológico, los rasgos esenciales son el determinismo y el seleccionismo. El primero considera que el hombre está determinado única y exclusivamente por sus genes, mientras que el segundo concluye que en la lucha por la existencia la primacía corresponde «de forma natural» al genéticamente fuerte, mientras que el débil es indigno de vivir. Afortunadamente, los graves errores eugenésicos del pasado reciente, el estado actual cultural y político de la gran mayoría de los países en defensa de la tolerancia, y los nuevos conceptos sobre salud, enfermedad, normalidad y anormalidad, hacen muy poco probable que se puedan contemplar sin impunidad tendencias a la discriminación y manipulación de datos genéticos. Pero, evidentemente, habrá que seguir vigilantes y fomentar el desarrollo de comités de bioética u otros órganos asesores. Con respecto al secreto de la información sobre el estado genético de una persona, éste es idéntico al que rige para cualquier otra consulta médica o resultado de análisis. La información es mantenida en secreto por el personal sanitario, y puede divulgarse solamente previa autorización de la persona a la que afecta. Sin embargo, en la detección genética, otros miembros de la familia pueden tener un interés legítimo por conocer el resultado. El Comité Nuffield sobre Bioética del Reino Unido sustenta el siguiente punto de vista: 1. Una persona que actúe responsablemente debería querer normalmente comunicar una información genética importante a otros miembros de la familia interesados en ella. 2. Una persona responsable debería querer normalmente recibir esta información, sobre todo donde pueda haber una demora con respecto a decisiones importantes. 3. La responsabilidad fundamental con respecto a comunicar información genética a un miembro de la familia o a terceras partes reside en la persona y no en el médico. 4. En asesoramiento genético, debe enfatizarse la conveniencia de compartir información con otros miembros de la familia; sin embargo, la divulgación no debe convertirse en una premisa para participar en el estudio genético. Toda aquella persona que se haya sometido a una prueba genética podría verse en la necesidad de divulgar los resultados de la misma, en el momento de solicitar un seguro de vida o de salud. Esto puede hacer más difícil la obtención de un seguro a las cuotas normales. Las compañías aseguradoras suelen indagar la historia clínica de la familia en un formulario de solicitud. En caso de historia familiar de cáncer pueden cargar una prima mayor (o incluso, en casos excepcionales, denegar el seguro). En el momento actual, parece que las compañías aseguradoras ubicarían una prueba genética positiva en la misma categoría en la que sitúan ya una historia familiar rotunda de cáncer de mama. También es posible que redujeran la prima en personas cuyas pruebas genéticas diesen resultados negativos 12. Sin embargo, la incertidumbre al respecto puede ser un poderoso elemento disuasorio ante la posibilidad de someterse a una prueba genética. Las compañías aseguradoras han declarado que por el momento no insistirán en que las personas se sometan a pruebas genéticas antes de poder obtener el seguro. Un planteamiento distinto por parte de estas compañías podría acarrear una considerable pérdida de imagen ante el público y potenciales clientes. De todas formas, la cuestión del seguro debe comentarse durante una sesión de asesoramiento genético. Conclusiones Los avances en genética molecular y en la definición del genoma humano van a permitir el desarrollo científico de una nueva medicina: la medicina predictiva. Durante estos últimos 15 meses, casi todos los estudios publicados sobre mutaciones en el gen BRCA1 se han referido a familias con varios miembros afectados por cáncer de mama o cáncer de ovario, y casi la mitad de los casos han sido relacionados, por «ligamiento» o detección directa de la mutación, con el gen BRCA1. Esta proporción era de un 75% de los casos en familias con cáncer de mama y cáncer de ovario. El resto de las familias estudiadas se relacionaban mayoritariamente con mutaciones en el gen BRCA2, o representaban casos de mutaciones esporádicas. En los raros casos de cáncer de mama en mujeres más jóvenes de 30 años, se ha estimado que hasta un 38% de mujeres de origen judío (y un 7,5% de mujeres no judías) tienen mutaciones en el gen BRCA1 en su línea germinal 13. A pesar de que se han detectado más de 100 mutaciones diferentes en el gen BRCA1, de las que sólo una minoría han sido observadas repetidamente, varias compañías de biotecnología y laboratorios de investigación confían en desarrollar en un plazo relativamente breve tests de hibridación molecular que permitan detectar por lo menos algunas de las mutaciones más frecuentes en cada grupo étnico. La información recogida en estos estudios genéticos es accesible al público vía la World Wide Webb ( transfer/bic/). Por ahora, este tipo de test sigue siendo una herramienta experimental. Pero es importante ir tomando conciencia de este tema para empezar a adaptar gradualmente nuestro sistema sanitario, y nuestra práctica clínica, a estos cambios tecnológicos, sin olvidar, ante todo, una perspectiva ética y rigurosa del problema. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Evans DGR, Fentiman IS, McPherson K, Asbury D, Ponder BAJ, Howell A. Familial breast cancer. Br Med J 1994; 308: Austoker J. Cancer prevention in primary care: screening and self examination for breast cancer. Br Med J 1994; 309: Austoker J. Cancer prevention in primary care: current trends and some prospects for the future 1. Br Med J 1994; 309: Harris R, Harris KH. Primary care for patients at genetic risk. Br Med J 1993; 311: Hernández Bronchud M. La Industria del DNA: principios básicos y potencial futuro. Barcelona: Editorial MCR, Ford D, Easton DF, Bishop DT, Narod SA, Goldgar DE and the Breast Cancer Linkage Consortium. Risks of cancer in BRCA1-mutation carriers. Lancet 1994; 343: Ponder BAJ. Molecular genetics of cancer. Br Med J 1992; 304: Qureshi N, Raeburn JA. Clinical genetics meets primary care. Br Med J 1993; 307: McPherson K. Breast cancer and hormonal supplements in postmenopausal women. Br Med J 1995; 311: Beral V. Breast cancer, mammographic screening. Lancet 1993; 341: Low R, Marsch M, Meran JG, Ratzinger J, Reiter J, Spaemann R. Bioética: consideraciones filosófico-teológicas sobre un tema actual. Madrid: Rialp Editores, Harper PS. Insurance and genetic testing. Lancet 1993; 341: Collins FS. Lots of mutations, lots of dilemmas. N Engl J Med 1996; 334: