[(Figura_1)TD$FIG] Capítulo 685 Consideraciones generales & e ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Transcripción

1 Capítulo 685 Consideraciones generales & e685-1 Las condrodisplasias se diferencian de otros trastornos con estatura baja por unas manifestaciones esqueléticas desproporcionadas. En la figura se muestra la importancia en la formación del hueso. Se subclasifican en individuos en los que predomina el tronco corto e individuos en los que predomina la escasa longitud de las extremidades. Los esfuerzos por definir la extensión de la heterogeneidad clínica han llevado a distinguir más de 100 entidades. Muchos de estos trastornos se deben a mutaciones de un grupo relativamente pequeño de genes, los «genes de condrodisplasia». El International Working Group on Bone Dysplasias (grupo de trabajo internacional sobre displasias óseas) ha asignado un nombre y ha clasificado los trastornos en distintos grupos según la causa genética cuando se conoce o, si es desconocida, según las similitudes entre las manifestaciones clínicas y radiológicas, que a menudo implican una patogenia y una base genética comunes (tabla 685-1). Los grupos de condrodisplasia mejor definidos, como la acondroplasia y los grupos de colagenopatía tipo II, contienen una serie gradual de trastornos, desde muy graves hasta muy leves. Esto puede ser también cierto en otros grupos conforme se encuentren más mutaciones y se defina el espectro amplio de fenotipos clínicos asociados con mutaciones de un gen determinado. Estos trastornos son fenotipos clínicos distribuidos en el espectro de las anomalías fenotípicas relacionadas con mutaciones de genes concretos. Para las mutaciones de algunos genes, como COL2A1, la distribución es continua, con fenotipos clínicos solapados entre sí en un intervalo amplio. Existe mucho menos solapamiento clínico entre las mutaciones de algunos otros genes, como FGFR3, en el que la distribución es discontinua. Dado que la mayoría de los clínicos y de los estudios de investigación se refieren a estos trastornos como entidades diferentes, mantendremos este lenguaje. La mayoría de condrodisplasias requiere el análisis de la información obtenida mediante anamnesis, exploración física, radiología ósea, antecedentes familiares y pruebas de laboratorio. El proceso supone el reconocimiento de patrones complejos que son característicos de los diferentes trastornos (tablas 685-2, 685-3, y 685-5). Las descripciones completas de los trastornos y las referencias se encuentran en la página de internet On line Mendelian Inheritance in Man (OMIM) (v. bibliografía). MANIFESTACIONES CLÍNICAS Relacionadas con el crecimiento La principal característica de las condrodisplasias es una estatura desproporcionadamente baja. Aunque esto se refiere a una desproporción entre las extremidades y el tronco, la mayoría de los trastornos produce cierto acortamiento de ambos. La desproporción leve puede ser difícil de apreciar, sobre todo en lactantes prematuros, obesos o edematosos. Se debe sospechar un acortamiento desproporcionado de las extremidades si las superiores no alcanzan el tercio medio de la pelvis en la infancia o la parte superior del muslo después [(Figura_1)TD$FIG] Figura Importancia en la formación del hueso. (De Horton WA: Skeletal development: Insights from targeting the mouse genome, Lancet 362:560, 2005.) de la misma. El acortamiento desproporcionado del tronco viene indicado por un cuello corto, tórax pequeño y abdomen protuberante. La desproporción esquelética se acompaña por lo general de estatura baja (es decir, longitud y altura por debajo del tercer percentil), pero estas medidas están en algunas ocasiones dentro del rango bajo-normal al comienzo de algunos trastornos. También puede existir un acortamiento desproporcionado de diferentes segmentos de las extremidades, cuyo patrón puede ser indicativo de un diagnóstico concreto. En la acondroplasia el acortamiento es mayor en el segmento proximal de la extremidad (brazo y muslo), lo que se denomina acortamiento rizomélico. El acortamiento desproporcionado de los segmentos medios (antebrazo y pierna) se denomina mesomélico y el acortamiento que afecta al segmento distal de la extremidad (mano y pie) se denomina acromélico. Con algunas excepciones, existe una correlación estrecha entre la edad de comienzo y la gravedad clínica. Muchas de las denominadas condrodisplasias neonatales son evidentes durante la ecografía realizada al final del primer trimestre del embarazo (v. tabla 685-4). Existen referencias para los parámetros de longitud de los huesos del feto. Con frecuencia se detectan discrepancias entre el diámetro biparietal y la longitud de los huesos largos. Numerosos trastornos son evidentes en el momento del nacimiento; otros lo son durante el primer año de vida. Algunos trastornos se presentan al comienzo de la infancia y otros al final de ésta o incluso después. No relacionadas con el crecimiento La mayoría de los pacientes tiene también problemas no relacionados con el crecimiento. Las deformidades esqueléticas, como una movilidad articular anormal, protuberancias en o alrededor de las articulaciones, y las deformidades angulares son habituales y, por lo general, simétricas. Las anomalías esqueléticas pueden afectar de modo adverso a los tejidos extraesqueléticos. La alteración del crecimiento en la base del cráneo y de los pedículos vertebrales reduce el tamaño del conducto vertebral en la acondroplasia y puede contribuir a la compresión de la médula espinal. El acortamiento de las costillas reduce el volumen torácico, lo que puede comprometer la respiración en los pacientes con condrodisplasias con tronco corto. El paladar hendido es común a muchos de estos trastornos, lo que probablemente refleja un crecimiento defectuoso del paladar. Las manifestaciones pueden no estar relacionadas con el esqueleto porque reflejan la expresión de genes mutantes en tejidos extraesqueléticos. Los ejemplos son: desprendimiento de retina en la displasia espondiloepifisaria congénita, inversión sexual en la displasia campomélica, cardiopatías congénitas en el síndrome de Ellis-van Creveld, inmunodeficiencia en la hipoplasia cartílago-pelo y alteración renal en la distrofia torácica asfixiante. Estos problemas no esqueléticos proporcionan indicios útiles para alcanzar un diagnóstico preciso y se deben tratar clínicamente (v. tabla 685-3). Antecedentes familiares y reproductivos Una anamnesis familiar detallada permite hallar parientes con la enfermedad. Incluso es posible reconocer un patrón de herencia mendeliana. Hay que identificar las peculiaridades que pueden estar relacionadas con la enfermedad porque las manifestaciones pueden ser muy variadas. Es preciso prestar una atención especial a los grados leves de limitación de la estatura, desproporción y deformidad, así como a otras manifestaciones, como una osteoartritis precoz, porque pueden pasar desapercibidas. Puede ser útil la exploración física de los parientes, así como la revisión de fotografías, radiografías e historiales médicos de los miembros de la familia. Una anamnesis reproductiva puede desvelar mortinatos previos, pérdidas fetales y otros resultados anormales del embarazo por una displasia esquelética. En las displasias óseas, sobre todo en las variantes neonatales mortales, son frecuentes las complicaciones del embarazo como el polihidramnios o la disminución de los movimientos fetales.

2 e685-2 & Parte XXXII Trastornos de los huesos y las articulaciones Tabla GENÉTICA DE LAS DISPLASIAS ESQUELÉTICAS LOCUS DEL GEN LOCALIZACIÓN EN CROMOSOMA PROTEÍNA COL2A1 12q13.1-q13.3 Cadena a 1 colágeno tipo II FUNCIÓN DE LA PROTEÍNA ACG1 15q26.1 Agrecano SEDL Xp22.2-p22.1 Sedlina Transportador intracelular COL11A1 1p21 Cadena a 1 colágeno tipo XI COL11A2 6p21.3 Cadena a 2 colágeno tipo XI COMP 19p12-p13.1 Proteína oligomérica de la matriz del cartílago COL9A2 1p32.2-p33 Cadena a 2 colágeno tipo IX COL9A3 20q13.3 Cadena a 3 colágeno tipo IX MATN3 2p24-p23 Matrilina 3 COL10A1 6q21-q22.3 Cadena a 1 colágeno tipo X hipertrófico FGFR3 4p16.3 Receptor 3 FGF Receptor tirosina cinasa para FGF PTHR1 3p21-p22 Receptor PrPTH Receptor acoplado a proteína G para PTH y PrPTH DTDST 5q32-q33 Transportador sulfato DDT Transportador sulfato transmembrana SOX9 17q24.3-q25.1 YRS secuencia 9 Factor de transcripción RUNX2 y 6p21 Factor de Factor de transcripción transcripción relacionado con el enanismo 2 LMX1B 9q34.1 Factor de transcripción FENOTIPO CLÍNICO OMIM MECANISMOS DE LA ENFERMEDAD HERENCIA Acondrogénesis II Dominante negativo AD* Hipocondrogénesis Dominante negativo AD* DEE congénita Dominante negativo AD Displasia de Kniest Dominante negativo AD DEE tardía Dominante negativo AD Displasia de Stickler Haploinsuficiencia AD DEE Kimberley Haploinsuficiencia AD DEEM tipo agrecano Dominante negativo AR DEE tardía ligada al Pérdida de función XLR cromosoma X Displasia tipo Stickler Dominante negativo AD Displasia tipo Stickler Pérdida de función AR Seudoacondroplasia Dominante negativo AD Condrodisplasia metafisaria de Schmid Haploinsuficiencia AD I Aumento de función AD* II Aumento de función AD* Acondroplasia Aumento de función AD Hipocondroplasia Aumento de función AD Condrodisplasia Aumento de función AD metafisaria de Jansen Acondrogénesis 1B Pérdida de función AR* Atelosteogénesis II Pérdida de función AR* Pérdida de función AR Haploinsuficiencia AD Displasia cleidocraneal Haploinsuficiencia AD Displasia uña-rótula Haploinsuficiencia AD CTSK 1q21 Catepsina K Enzima Picnodisostosis Pérdida de función AR RMPR 9p21-p12 Endorribonucleasa procesadora de ARN mitocondrial Enzima procesadora de ARN HCP Pérdida de función AR DYNC2H1 11q13.5 Cadena pesada 1 de la dineína, citoplasmática 2 TRPV4 12q q24.2 Canal iónico TRP permeable al calcio Proteína citoplasmática relacionada con los cilios Proteína de canal transmembrana DTAJ Pérdida de función? AR SCCPDIII Pérdida de función? AR Braquiolmia Aumento de función AD DEMTK Aumento de función AD Displasia metatrópica Aumento de función AD *Mortal por lo general. y También denominado CBFA1. AD, Autosómica dominante; AR, autosómica recesiva; DDT, displasia diastrófica; DEE, displasia espondiloepifisaria; DEEM, displasia espondiloepimetafisasia; DEM, displasia epifisaria múltiple; DEMTK, displasia espondilometafisaria tipo Kozlowski; DTAJ, distrofia torácica asfixiante de Jeune; FGF, factor de crecimiento de los fibroblastos; HCP, hipoplasia cartílago-pelo; PrPTH, proteína relacionada con la hormona paratiroidea; PTH, hormona paratiroidea; SCCPDIII, síndrome de costillas cortas polidactilia tipo III; TRPV4, familia receptor vainilloide potencial transitorio 4; YRS, región determinante del sexo del cromosoma Y.

3 Capítulo 685 Consideraciones generales & e685-3 Tabla PROBLEMAS PRINCIPALES ASOCIADOS CON LAS DISPLASIAS ESQUELÉTICAS PROBLEMA EJEMPLO Mortalidad* Anomalías asociadas y Estatura baja Común a la mayoría Luxaciones de la columna Síndrome de Larsen cervical Arqueamiento grave de Displasia metafisaria tipo Schmid las extremidades Curvaturas de la columna Displasia metatrópica Pie zambo Fracturas Osteogénesis imperfecta Neumonía por aspiración Compresión medular Acondroplasia Problemas articulares Mayoría de displasias esqueléticas (cadera, rodilla) Sordera Habitual (más con paladar hendido) Miopía/cataratas Síndrome de Stickler Inmunodeficiencia z Hipoplasia cartílago-pelo, displasia inmunoósea de Schimke Mala imagen corporal Variable, pero común a todas Inversión sexual *La mayoría debida a una reducción grave del tamaño del tórax. y Véase la tabla z Al menos cuatro trastornos adicionales, con afectación de la metáfisis, pueden acompañarse de inmunodeficiencia. Tabla ANOMALÍAS ASOCIADAS CON LAS DISPLASIAS ESQUELÉTICAS ANOMALÍA EJEMPLO Cardiopatías, síndrome de Jeune Polidactilia Polidactilia con costillas cortas tipo Majewski Hendidura palatina Quistes en el oído Compresión medular Acondroplasia Encefalocele Displasia disegmentaria Hemivértebras Displasia disegmentaria Micrognatia Displasia ungueal Dientes cónicos, oligodontia Frenillos orales múltiples Dentinogénesis imperfecta Osteogénesis imperfecta Hoyuelos pretibiales Cataratas, desprendimiento Síndrome de Stickler de retina Atresia intestinal Saldino-Noonan Quistes renales Saldino-Noonan Camptodactilia Craneosinostosis Ictiosis Condrodistrofia punctata Pulgar de autoestopista Pelo ralo Hipoplasia cartílago-pelo Hipertelorismo Síndrome de Robinow Puente nasal hipoplásico Acrodisostosis Agenesia clavicular Displasia cleidocraneal Hipoplasia genital Síndrome de Robinow Cola Displasia metatrópica Onfalocele Síndrome de Beemer-Langer Escleróticas azules Osteogénesis imperfecta Tabla ENANISMO NEONATAL MORTAL HABITUALMENTE MORTAL* Acondrogénesis (diferentes tipos) Polidactilia con costillas cortas (diferentes tipos) Acondroplasia homocigótica Displasia disegmentaria, tipo Silverman-Handmaker Osteogénesis imperfecta, tipo II Hipofosfatasia (forma congénita) Condrodisplasia punctata (forma rizomélica) CON FRECUENCIA MORTAL Distrofia torácica asfixiante (síndrome de Jeune) OCASIONALMENTE MORTAL Enanismo metatrópico Displasia de Kniest *En la mayoría de estos trastornos se han registrado algunos casos de supervivencia prolongada. Tabla ENANISMO HABITUALMENTE NO MORTAL RECONOCIBLE AL NACER O EN LOS PRIMEROS MESES DE VIDA MÁS FRECUENTE Acondroplasia Osteogénesis imperfecta (tipos I, III, IV) Displasia espondiloepifisaria congénita MENOS FRECUENTE Condrodisplasia punctata (algunas formas) Displasia de Kniest (formas congénitas no graves) Displasia metatrópica Displasia mesomélica de Langer Aunque la mayoría de las displasias esqueléticas son trastornos genéticos, es frecuente que no existan antecedentes familiares de la enfermedad. En los trastornos autosómicos recesivos son frecuentes las mutaciones nuevas, sobre todo en los trastornos mortales en el período neonatal (displasia tanatofórica, osteogénesis imperfecta). La mayoría de los casos de acondroplasia se debe a mutaciones nuevas. En la osteogénesis imperfecta y en otros trastornos autosómicos dominantes se ha observado mosaicismo de células germinales, en el que un progenitor tiene clones de células germinales mutantes. En los trastornos recesivos es habitual no encontrar antecedentes familiares. Es posible realizar un diagnóstico prenatal en las enfermedades en las que se ha identificado la localización del gen. La utilidad de la prueba depende de muchos factores y en esas familias se recomienda realizar un consejo genético. Características radiológicas La evaluación radiológica de una condrodisplasia debe consistir en radiografías simples de todo el esqueleto. Hay que esforzarse por identificar qué huesos y qué regiones de éstos (epífisis, metáfisis, diáfisis) son las más afectadas. Si es posible, hay que examinar las radiografías realizadas a diferente edad porque los cambios radiológicos evolucionan con el tiempo. Las radiografías obtenidas antes de la pubertad son, por lo general, más informativas porque el cierre puberal de las epífisis oculta muchos de los signos necesarios para el diagnóstico radiológico. La ecografía fetal también permite realizar el diagnóstico prenatal. DIAGNÓSTICO Si un lactante o niño es bajo con parámetros desproporcionados, el diagnóstico se establece mediante equiparación del cuadro clínico

4 e685-4 & Parte XXXII Trastornos de los huesos y las articulaciones observado (a partir de la anamnesis personal, familiar y gestacional, la exploración física y la evaluación radiológica) con los fenotipos clínicos de trastornos bien conocidos. Los pediatras deben ser capaces de reunir la mayor parte de esta información y, con ayuda del radiólogo, diagnosticar las condrodisplasias más frecuentes. Existen numerosos libros de referencia y bases de datos activas que proporcionan información sobre estas enfermedades, así como listas completas de las referencias actuales. Se recomienda consultar con expertos en el campo de las displasias óseas cuando se trata de trastornos menos frecuentes y en el caso de lactantes y niños cuyos fenotipos no se relacionan con los fenotipos clínicos mejor conocidos. Los análisis de laboratorio no han resultado útiles para el diagnóstico de las condrodisplasias excepto para la osteogénesis imperfecta, en la que el análisis de la síntesis de colágeno por los fibroblastos de la piel o de los genes cuyos productos participan en la biosíntesis del colágeno ha ayudado a establecer el diagnóstico. La osteogénesis imperfecta no es una condrodisplasia, pero se incluye con frecuencia en el diagnóstico diferencial, sobre todo en los recién nacidos con deformidades esqueléticas graves (cap. 692). Se han detectado niveles plasmáticos reducidos de POMC (proteína oligomérica de la matriz ) en pacientes con seudoacondroplasia y en la displasia epifisaria múltiple en las que se han hallado mutaciones de la POMC. Los estudios de genética molecular para las condrodisplasias pueden ser útiles, sobre todo para los trastornos en los que se producen mutaciones recidivantes (la acondroplasia típica tiene la misma mutación FGFR3). Existe un análisis de la mutación para la acondroplasia, pero el diagnóstico suele realizarse a partir de los hallazgos clínicos. La mayor utilidad de este análisis puede ser el diagnóstico prenatal de parejas en las que ambos miembros presentan una acondroplasia típica (heterocigotos). Existe un riesgo del 25% de padecer la forma homocigótica más grave de acondroplasia, que puede detectarse mediante este análisis de la mutación. Otro ejemplo es el de los trastornos debidos a mutaciones de DTDST. Estos trastornos se heredan de forma autosómica recesiva, y se ha encontrado un número limitado de alelos mutantes. Si se identifican mutaciones en el paciente, también deben ser detectables en sus progenitores y pueden emplearse para diagnóstico prenatal. Actualmente se dispone en el mercado de análisis de mutaciones para muchas de las displasias esqueléticas, que se utilizan cada vez con más frecuencia para confirmar el diagnóstico clínico y a la hora de planificar embarazos futuros. Numerosas condrodisplasias presentan cambios histológicos bien diferenciados en el cartílago de crecimiento. En ocasiones estos tejidos obtenidos mediante biopsia o durante una intervención quirúrgica son útiles para el diagnóstico. Es infrecuente conseguir un diagnóstico histológico si no se sustenta en una sospecha clínica previa. Las condrodisplasias neonatales mortales son la excepción, porque el feto abortado está macerado, lo que dificulta mucho la evaluación clínica y radiológica. GENÉTICA MOLECULAR Se han identificado muchos genes de la condrodisplasia (v. tabla 685-1) que codifican diversas categorías de proteínas, como proteínas de la matriz, receptores transmembrana, transportadores iónicos y factores de transcripción. El número de loci genéticos identificados es mucho menor que el esperado para el número de fenotipos clínicos conocidos. La amplia mayoría de los pacientes tiene trastornos relacionados con menos de 10 loci. Las mutaciones en 2 de estos loci (COL2A1 y FGFR3) son responsables de más de la mitad de los casos. Puede haber un número limitado de genes cuya función es crítica para el desarrollo esquelético, sobre todo el crecimiento óseo lineal. Las mutaciones en estos genes originan un amplio abanico de fenotipos clínicos de condrodisplasia. Sin embargo, con los avances en las tecnologías de detección continúan identificándose nuevos genes portadores de mutaciones que producen condrodisplasias. Las mutaciones en los loci COL2A1 y FGFR3 representan características genéticas diferentes. Las mutaciones COL2A1 están muy repartidas por los genes, con pocas probabilidades de reproducirse en personas no relacionadas. Por el contrario, las mutaciones FGFR3 están limitadas a unas pocas zonas dentro de los genes y la presencia de nuevas mutaciones en estas zonas en personas no relacionadas es la norma. Existe una correlación estrecha entre fenotipo clínico y zona de mutación para la mutación FGFR3, pero no para la COL2A1. FISIOPATOLOGÍA Las mutaciones de las condrodisplasias actúan mediante diferentes mecanismos. La mayoría de las que afectan a las proteínas de la matriz provoca la enfermedad cuando sólo una de las dos copias (alelos) del gen relevante ha sufrido la mutación. Estas mutaciones suelen actuar mediante un mecanismo negativo dominante, en el que los productos de la proteína del alelo mutante interfieren con el ensamblaje y la función de moléculas multiméricas que contienen los productos de las proteínas, tanto del alelo normal como del mutante. La molécula de colágeno tipo II es una triple hélice formada por tres cadenas de colágeno, que son los productos del gen del colágeno tipo II, COL2A1. Cuando las cadenas del alelo mutante y normal se combinan para formar triples hélices, la mayoría de las moléculas contiene al menos una cadena mutante. No se sabe cuántas de estas cadenas son necesarias para producir una molécula malfuncionante pero, dependiendo de la mutación, es teóricamente suficiente con una. Las mutaciones que afectan al colágeno tipo X difieren de este modelo descrito. Planifican la región de la cadena responsable del reconocimiento de la misma; las cadenas deben reconocerse entre sí antes de unirse para formar moléculas de colágeno. Se cree que las mutaciones alteran este proceso. Como resultado, ninguna cadena mutante es incorporada a la molécula. Este mecanismo es haploinsuficiente porque los productos del alelo mutante están funcionalmente ausentes y el alelo normal es insuficiente para mantener una función normal. Las mutaciones que afectan a los genes encargados del transporte de iones actúan también mediante una pérdida de función de los transportadores. En otros casos, las mutaciones de los receptores transmembrana estudiadas hasta la fecha parecen actuar mediante un aumento de la función. Los receptores mutantes inician señales de forma constitutiva independiente de sus ligandos normales. Aparte del mecanismo genético, las mutaciones acaban por alterar la osificación encondral, el proceso biológico responsable del desarrollo y del crecimiento lineal del esqueleto (v. fig ). Además, en las condrodisplasias se han descrito numerosas anomalías morfológicas de la placa de crecimiento esquelético, la estructura anatómica en la que tiene lugar la osificación encondral. TRATAMIENTO El primer paso es establecer el diagnóstico correcto. Esto permite hacer un pronóstico y anticiparse a los problemas médicos y quirúrgicos relacionados con un trastorno particular. La consecución del diagnóstico ayuda a distinguir entre formas mortales y no mortales en el prematuro o en el recién nacido (v. tablas y 685-5). Un mal pronóstico de supervivencia a largo plazo puede desaconsejar la aplicación de medidas extremas para conservar la vida en la displasia tanatofórica o en la acondrogénesis tipo Ib o II, mientras que estas medidas pueden estar indicadas en los recién nacidos con displasia espondiloepifisaria congénita o displasia diastrófica, que tienen un buen pronóstico si el recién nacido supera el período neonatal. Como no existe un tratamiento definitivo para normalizar el crecimiento óseo en ninguno de estos trastornos, los esfuerzos deben dirigirse a prevenir y corregir las deformidades esqueléticas, tratar las complicaciones extraesqueléticas, ofrecer consejo genético y ayudar a los pacientes y familiares a afrontar el problema. Cada trastorno tiene sus peculiaridades y, por consiguiente, el

5 Capítulo 685 Consideraciones generales & e685-5 tratamiento debe diseñarse a medida para cada uno de ellos. Puede encontrarse más información sobre algunos trastornos en el sitio de la red Medical Information on Dwarfism (v. bibliografía). Existen algunos problemas comunes a muchas condrodisplasias para los que pueden establecerse unas recomendaciones generales. En la mayoría de los casos los niños con condrodisplasia deben evitar los deportes de contacto y otras actividades que puedan causar lesiones o sobrecarga de las articulaciones. Hay que implantar unos hábitos dietéticos saludables en la infancia para prevenir o controlar la obesidad en la edad adulta. Es preciso iniciar pronto el cuidado dental para minimizar el apiñamiento y la mala alineación de los dientes. Se debe fomentar la participación en grupos de apoyo tanto entre los niños como entre sus familiares, como el Little People of America y la Human Growth Foundation. Para aumentar la longitud de los huesos se han empleado dos técnicas controvertidas. En algunos trastornos se utiliza el alargamiento quirúrgico de los miembros. Sus mayores logros se han producido en la acondroplasia, en la que el tejido extraesquéletico tiende a ser redundante y se distiende con facilidad. El procedimiento suele llevarse a cabo durante la adolescencia. En muchos trastornos se ha intentado la administración de hormona de crecimiento humana a dosis farmacológicas similares a las empleadas en el síndrome de Turner, con resultados contradictorios. BIBLIOGRAFÍA Apajasalo M, Sintonen H, Rautonen J, Kaitila I: Health-related quality of life of patients with genetic skeletal dysplasias, Eur J Pediatr 157: , Gripp K, Slavotinek A, Hall JG, et al: Handbook of normal physical measurements, ed 2, Oxford, UK, 2006, Oxford University Press. Horton WA: Skeletal development: insights from targeting the mouse genome, Lancet 362: , Horton WA, Hecht JT: Chondrodysplasias: general concepts and diagnostic and management considerations. In Royce PM, Steinmann B, editors: Connective tissue and its heritable disorders: molecular, genetic, and medical aspects, ed 2, New York, 2002, Wiley-Liss, pp Kozlowski K, Masel J, Sillence DO, et al: Gracile bone dysplasias, Pediatr Radiol 32: , Krakow D, Lachman RS, Rimoin DL: Guidelines for the prenatal diagnosis of fetal skeletal dysplasias, Genet Med 11: , Lachman RS: Neurologic abnormalities in the skeletal dysplasias: a clinical and radiological perspective, Am J Med Genet 69:33-43, Lachman RS: Taybi and Lachman s radiology of syndromes, metabolic disorders and skeletal dysplasias, ed 2, New York, 2007, Elsevier. Schramm T, Gloning KP, Minderer S, et al: Prenatal sonographic diagnosis of skeletal dysplasias, Ultrasound Obstet Gynecol 34(2): , Smits P, Bolton AD, Funari V, et al: Lethal skeletal dysplasia in mice and humans lacking the golgin GMAP-210, N Engl J Med 362: , Spranger J, Brill PW, Poznanski A: Bone dysplasias. An atlas of genetic disorders of skeletal development, ed 2, New York, 2002, Oxford University Press. Spranger J, Maroteaux P: The lethal osteochondrodysplasias, Adv Hum Genet 19:1-103, Superti-Furga A, Unger S: Nosology and classification of genetic skeletal disorders: 2006 revision, Am J Med Genet A 143:1-18, Unger S, Lachman RS, Rimoin DL: Chondrodysplasias. In Rimoin DL, Conner JM, Pyeritz RE, editors: Emery and Rimoin s principlesand practice of medical genetics, New York, 2007, Churchill Livingstone, pp Información en internet Medical information on dwarfism : web.memberclicks.com/mc/page. do?orgid=lpamrs. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): gov/sites/entrez?db=omim.