Síndrome Epilépticos Infantiles que pueden beneficiarse de un Tratamiento Precoz con Dieta Cetogénica
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- Marcos Gallego Cárdenas
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1 Síndrome Epilépticos Infantiles que pueden beneficiarse de un Tratamiento Precoz con Dieta Cetogénica Dr. Juan-José García Peñas Sección de Neurología Pediátrica Hospital Infantil Universitario Niño Jesús. Madrid Unidad de Epilepsia Hospital San Rafael. Madrid Symposium Plenario Nutricia Dieta Cetogénica en Epilepsia Refractaria XXXVIII Reunión Anual SENEP. Logroño. 21/05/2015
2 Por qué seguir hablando de Dieta Cetogénica en el siglo XXI donde tenemos ya más de 20 FAEs?
3 Epilepsia Fármacorresistente Epilepsia Refractaria Epilepsia de Difícil Control con FAEs Las crisis persisten intratables tras usar 2-3 FAEs. La utilización de nuevos FAEs no ha disminuido la incidencia global de Epilepsia Refractaria. Persiste un 20-30% de casos de difícil control. Todo ello a pesar de tener unos 20 FAEs en el mercado.
4 Epilepsia Fármacorresistente Epilepsia Refractaria Epilepsia de Difícil Control con FAEs Epilepsias que debutan en niños < 2 años de edad. Tipo de crisis: espasmos, mioclonías, ausencias Tipo de epilepsia: encefalopatías epilépticas. Tipo de etiología: genéticas, CET, DCF Tipo de síndrome epiléptico (EE precoz, SW, SLG...). Por la evolución precoz de la epilepsia. Mala selección inicial de FAEs. Deficiente balance eficacia-tolerabilidad de FAEs.
5 Epilepsia Fármacorresistente Epilepsia Refractaria Epilepsia de Difícil Control con FAEs Es fundamental Epilepsias que debutan en niños < 2 años de edad. Tipo de crisis: espasmos, mioclonías, ausencias Conocer precozmente Tipo de epilepsia: encefalopatías epilépticas. Qué grupo de pacientes Tipo de etiología: genéticas, CET, DCF Pueden ser refractarios. Tipo de síndrome epiléptico (EE precoz, SW, SLG...). Es fundamental Por la evolución precoz de la epilepsia. Mala selección inicial de FAEs. Definir correctamente el tipo de Deficiente balance eficacia-tolerabilidad de FAEs. síndrome epiléptico.
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10 Y cómo tratamos todo esto?
11 Herramientas terapéuticas Fármacos antiepilépticos FAEs clásicos Nuevos FAEs FAEs de última generación Fármacos Inmunomoduladores Corticoides y ACTH Inmunoglobulinas intravenosas Vitaminas y Cofactores Dieta cetogénica Estimulador del Nervio Vago Cirugía resectiva / cirugía resolutiva Cirugía paliativa Cenicientas terapéuticas Medicamentos huérfanos Cuándo? A quién? Cómo? Con qué?
12 25-35% de las epilepsias no se controlan con una correcta utilización de FAEs PROGRAMA CIRUGÍA Nuevos FAEs 5-15% libres de crisis 50% Cirugía resectiva 50% Dieta cetógena VNS Callosotomía 45-55% respuestas Libres de crisis tras la cirugía: 60%
13 Dietas Cetogénicas (DCs)
14 Dieta Cetogénica (DC) Tipos de DC disponibles DCs clásicas (3:1); (4:1). DC con triglicéridos de cadena media (TCM). Dieta con TCM modificada (John Radcliffe Hospital). Dieta de Atkins. Dieta de Atkins modificada. Atkins modificada + Ketocal DC con carbohidratos de bajo índice glucémico. DC con suplementación de ácidos grasos omega 3.
15 Dieta Cetogénica (DC) Indicaciones de tratamiento Indicación general: Fallo de tratamiento con 2-3 FAEs Tratamiento de elección: Déficit de GLUT1 Déficit de PDH Particularmente útil: Síndrome de Lennox-Gastaut Síndrome de Dravet Síndrome de Doose Síndrome de West / Espasmos Esclerosis tuberosa Síndrome de Rett FIRES Se sugiere su utilidad (pocos estudios): Defectos de la cadena respiratoria mitocondrial (I, IV, I y IV, y II) Glucogenosis tipo V Deficiencia de fosfofructoquinasa Síndrome Landau-Kleffner y otros síndromes con POCS Enfermedad con cuerpos de Lafora Panencefalitis esclerosante subaguda
16 Dieta Cetogénica (DC) Indicaciones de tratamiento Indicación general: Fallo de tratamiento con 2-3 FAEs Tratamiento de elección: Déficit de GLUT1 Déficit de PDH Particularmente útil: Síndrome de Lennox-Gastaut Síndrome de Dravet Síndrome de Doose Síndrome de West / Espasmos Esclerosis tuberosa Síndrome de Rett FIRES Se sugiere su utilidad (pocos estudios): Defectos de la cadena respiratoria mitocondrial (I, IV, I y IV, y II) Cuándo? Precozmente? Hacemos caso al nuevo concepto Glucogenosis tipo V Deficiencia de fosfofructoquinasa de refractariedad de la ILAE?? Síndrome Landau-Kleffner y otros síndromes con POCS Enfermedad con cuerpos de Lafora Panencefalitis esclerosante subaguda
17 Datos generales de Eficacia
18 Dieta Cetogénica (DC) Eficacia Global Respondedores totales: 50-80% Libres de crisis / >90% reducción crisis: 15-25% Considerar síndromes epilépticos específicos. Mejor respuesta en epilepsias generalizadas secundarias. Kossoff-2013, Auvin-2012, Levy-2012, Lee-2011, Caraballo-2011, Freeman-2010, Kossoff-2009
19 Definiendo las poblaciones diana
20 Epilepsias Generalizadas
21 Grupo Epilepsias Generalizadas CRISIS: SÍNDROMES: Tónico-clónicas. Tónicas. Mioclónicas. Atónicas. Ausencias típicas. Ausencias atípicas. Idiopáticos. Criptogénicos. Sintomáticos. Grupo Heterogéneo
22 Grupo Epilepsias Generalizadas CRISIS: SÍNDROMES: Tónico-clónicas. Tónicas. Mioclónicas. Atónicas. Ausencias típicas. Ausencias atípicas. Idiopáticos. Criptogénicos. Sintomáticos. Dravet Doose Mioclónicas Excelente respuesta en Epilepsias Generalizadas Secundarias (EHI) Epilepsia Ausencia Infantil
23 Nuestras opciones para CTCG De elección: VPA LTG LEV Segunda opción: TPM CBZ (+/-) OXC (+/-) Opcionales: ZNS PB PRM CLB CNZ PHT PRP FBM Guías clínicas Protocolos Expertos
24 DC en Epilepsias Generalizadas Grupo muy heterogéneo. Mejor en epilepsias generalizadas secundarias. Mejor en CTCG, MC, SEC recurrentes y Ausencias. Mejor en pacientes con EHI. Considerar KD por gastrostomía en PCI. Mejor momento: primer año tras diagnóstico. Después de usar: VPA. LEV. LTG. Respondedores: 40-55% (media: 45%). Libres de crisis / >90% reducción: 30-35%. Se valoran los efectos a los 3 meses de iniciar KD. Pautas de al menos 6 meses. Kossoff-2013, Auvin-2012, Caraballo-2011, Maydell-2001, Groomes-2011
25 Síndrome de Dravet
26 Nuestras opciones para tratar síndrome de Dravet De elección: VPA CLB VPA+STP+CLB TPM STP ( Orphan drug ) Segunda opción: LEV ZNS ESM AZM VPA+TPM+CLB VPA+STP+TPM Opcionales: CNZ FBM Corticoides / ACTH / IGIV PRP Bromuros Verapamilo Hidrato de Cloral ENV Cannabinoides. NO USAR: LTG!!! CBZ / OXC / ESL VGB / GBP / TGB / PRG
27 DC en el síndrome de Dravet y Dravet-like Tratamiento emergente. Mejor momento: edades en torno a 3-4 años. Fase de tormenta de crisis. Después de usar: Tras fallo pauta VPA+STP+CLB. Tras fallo pauta VPA+TPM+CLB. Respondedores: 60-70% Libres de crisis / >90% reducción: 10-30% No recurrencia de SE ni crisis prolongadas. Excelente respuesta CTCG, Ausencias y MC. Mejoría patrón EEG: en el 100% de los respondedores (1 año). Respuesta evidente tras 1-3 meses. Probar pautas de al menos 1 año. No diferencias según genotipo. Dressler-2015, Laux-2013, Dutton-2011, Nabbout-2011, Caraballo-2005 Respondedores: VPA+STP+CLB: 89% Bromuros: 78% VPA: 48% TPM: 35% VNS: 37% LEV: 30%
28 Epilepsia Mioclónico-Astática Síndrome de Doose
29 Nuestras opciones para tratar síndrome de Doose De elección: VPA ESM LTG CLB / CNZ Segunda opción: LEV VPA+LTG ZNS VPA+ESM TPM VPA+LTG+CLB VPA+ESM+CLB VPA+ESM+LTG Opcionales: RFM NTZ FBM STM Corticoides / ACTH IGIV ENV NO USAR: CBZ / OXC / ESL VGB / GBP / TGB / PRG Politerapia
30 DC en Epilepsias Mioclónicas DC en el síndrome de Doose (Epilepsia Mioclónico-Astática) Tratamiento emergente. Síndrome heterogéneo. Valorar excluir GLUT1-DS (LCR / Genética??). Mejor momento: < 1 año tras diagnóstico. Después de usar: VPA. ESM. LTG. CLB/CNZ. Eficacia contrastada en fase precoz y en fase tardía. Respondedores: 60-90% Libres de crisis / >90% reducción: 40-78% (50%). Mejoría patrón EEG: 40-60% Respuesta evidente tras 1-3 meses. Mantener al menos 1 año. Respondedores: VPA: 50% ESM: 64% CNZ / CLB: 37% LTG: 60% Simard-Tremblay-2014, Caraballo-2013, Bergqvist-2012, Mulligan-2011, Caraballo-2006, Oguni-2002
31 Epilepsia Ausencia Infantil
32 Nuestras opciones para Ausencias De elección: VPA ESM Segunda opción: LTG Opcionales: ZNS TPM LEV CLB CNZ AZM PRM STM NTZ NO USAR: CBZ / OXC / ESL PHT / PB VGB / TGB / GBP LCM Guías clínicas Protocolos Expertos
33 DC en Epilepsia Ausencia Infantil Tratamiento emergente, no muy considerado previamente. Considerar principalmente en EAI precoz (edades < 3 años). Valorar excluir GLUT1-DS (LCR / Genética??). Mejor momento: < 1 año tras diagnóstico. Después de usar: VPA. ESM. LTG. Respondedores: 69-82% Libres de crisis / >90% reducción: 18-48% Normalización del EEG en el % tras 1 año de KD. Respuesta evidente tras 1-3 meses. Mantener al menos 1 año. Kossoff-2013, Auvin-2012, Caraballo-2011, Maydell-2001, Groomes-2011
34 Epilepsias Focales
35 Nuestras opciones para Crisis Focales De elección: OXC LEV VPA CBZ Segunda opción: LCM LTG ZNS TPM Opcionales: ESL PRP CLB VGB PHT PRM PB RFM STP STM GBP TGB PRG FBM RTG Cirugía ENV Guías clínicas Protocolos Expertos
36 DC en Epilepsias Focales Grupo muy heterogéneo. Mejor en multifocales y en DCF. Mejor en pacientes con alta tasa de crisis y diversos tipos de crisis. Peor en epilepsia del lóbulo temporal aislada. Mejor momento: primer año tras diagnóstico. Después de usar: CBZ /OXC, VPA, LEV. Respondedores: 25-62% (media: 50%). Libres de crisis / >90% reducción: 25-44%. Se valoran los efectos a los 3 meses de iniciar KD. Pautas de al menos 6 meses. Excelentes respuestas en DCF: puente para considerar cirugía. Respondedores: 50-62% Libres de crisis / >90% reducción: 30-44%. Kossoff-2013, Auvin-2012, Caraballo-2011, Thammongkol-2012, Villenueve-2009, Benicky-2009, Jung-2008, Maydell-2001
37 Grupo Encefalopatías Epilépticas
38 Encefalopatías Epilépticas Precoces (Ohtahara / Aicardi / Otras)
39 Nuestras opciones para tratar Encefalopatías Epilépticas Precoces De elección: Piridoxina / Piridoxal fosfato B6/PP + Biotina + Folínico Dosis altas PB + CNZ Segunda opción: ZNS VGB VPA TPM ACTH / Corticoides Vitaminas+PB+CNZ VGB+ZNS ACTH+VGB+ZNS Opcionales: LEV CLB NTZ TRH LTG IGIV Bromuros Hidrato de Cloral Cirugía Tratamiento etiológico metabólico Guías clínicas Protocolos Expertos
40 DC en el grupo de EE precoces Grupo heterogéneo muy refractario. Tratamiento poco protocolizado en este grupo. Necesidad de tomar decisiones precozmente. Ventana de acción terapéutica más corta. Fundamental definir precozmente la etiología!!! Potencial utilidad en HGNC y mitocondriales. Utilidad definida y clara para GLUT1-DS. Después de usar: Cocktails vitaminas / PB+CNZ / ZNS. Considerar iniciar precozmente DC (2-3 semanas de evolución). Respondedores: 50-66% Libres de crisis / >90% reducción: casos aislados. Se valoran los efectos al mes de iniciar KD. Pautas de 6 meses. Sharma-2013, Cusmai-2012, Ishii-2011, Yamatogi-2002 Mejores respuestas DC si ZNS
41 Espasmos Epilépticos / Síndrome de West
42 Nuestras opciones para tratar Espasmos y síndrome de West De elección: ACTH (SW) Corticoides (SW) VGB (CET, SW, espasmos) ZNS (SW, espasmos) Vitamina B6 Segunda opción: TPM dosis altas VPA dosis altas Opcionales: LEV LTG RFM CNZ CLB NTZ FBM TGB Guías clínicas Protocolos Expertos
43 DC en Espasmos Epilépticos / SW Tratamiento poco protocolizado en este grupo. Necesidad de tomar decisiones precozmente. Ventana de acción terapéutica más corta. Después de usar: B6; ACTH / Hidrocortisona; VGB / ZNS. Mejor momento: antes de 1 mes de evolución. Respondedores: 64-83% ACTH/Corticoides: 60-70% LC VGB: 40-60% LC Libres de crisis / >90% reducción: 20-56% (primera línea: 56-62%). Control total hipsarritmia: 60-83% (puede aparecer >1 mes tras control crisis). Se valoran los efectos entre 1-3 meses tras iniciar KD. Pautas de 6 meses. Hirano-2015, Kayyali-2014, Pires-2013, Kang-2011, Hong-2010, Kossoff-2008, Seo-2007, Eun-2006, Kossoff-2002
44 Síndrome de Lennox-Gastaut
45 Nuestras opciones para tratar el síndrome de Lennox De elección: VPA RFM ( Orphan drug ) CLB / CNZ TPM LTG VPA+CLB VPA+LTG+CLB TPM+LTG VPA+TPM+LTG VPA+RFM Opcionales: ZNS ESM FBM PHT PB LEV VGB PRP ACTH IGIV ENV Callosotomía Frecuente Politerapia Guías clínicas Protocolos Expertos
46 DC en el SLG y situaciones relacionadas Dificultades nosológicas de selección de pacientes. Tratamiento evolutivo muy tardío. Mejor momento: <1 año tras diagnóstico. Después de usar: VPA. RFM. TPM. LTG. CLB /CNZ. ESM. Respondedores: 40-50% Libres de crisis / >90% reducción: 7-23% FAE: 30-40% respondedores RFM: 35-40% respondedores Mejoría patrón EEG: % de los respondedores entre 3-18 meses. Valorar eficacia a los 3-6 meses. Pautas sugeridas de 1-2 años. Kossoff-2014, Caraballo-2014, Sharma-2014, Cross-2012, Lemmon-2012, Freeman-2009
47 Síndromes con POCS ESES / SLK
48 Nuestras opciones para tratar POCS De elección: VPA LEV VPA+LEV+ESM VPA+LEV+CLB VPA+ESM+CLB CLB / CNZ ESM Segunda opción: Corticoides / ACTH STM IGIV Opcionales: LTG ZNS TPM AZM ENV Cirugía resectiva, cirugía TSM NO USAR: PB PHT CBZ OXC /ESL / LCM VGB TGB GBP / PRG
49 DC en síndromes con POCS Tratamiento evolutivo muy tardío. Objetivo: control del patrón de POCS en el EEG. Mejor momento: < 1 año de evolución de POCS. Después de usar: POCS aguda : considerar corticoides y/o IGIV Cocktails FAEs. Respondedores Esteroides: 75% LEV: 60% POCS evolutiva : Cocktails FAEs si fallo en 3 meses corticoides. Respondedores de POCS: 40% Libres de POCS / >90% reducción POCS: 20% Valorar efectos sobre EEG sueño en 3 meses. Pautas sugeridas: 1-2 años. Veggiotti-2012, Nikanorova-2009, Lagae-2009, Bergqvist-1999
50 Complejo Esclerosis Tuberosa
51 Nuestras opciones para tratar Complejo Esclerosis Tuberosa De elección: VGB Segunda opción: ZNS OXC VPA TPM Cirugía VGB+ZNS OXC+VGB VPA+VGB Opcionales: CBZ CLB / CNZ LEV ACTH / Corticoides ENV Everolimus LTG PRP Politerapias dirigidas Guías clínicas Protocolos Expertos
52 Dieta Cetogénica en CET Tratamiento secuencial por protocolizar. Mejor momento: < 3 años de edad. Después de usar: VGB. OXC. VPA. TPM. Respondedores: 47-92% Libres de crisis / >90% reducción: 50-67% Mejor si espasmos o epilepsia multifocal. Mejoría patrón EEG: 75-90% respondedores. Respuesta evidente en 2-3 meses. Pautas sugeridas de 1-3 años. DC como puente a cirugía evolutiva?? DC + ENV?? DC + Everolimus?? Respondedores: VGB: 73-96% ACTH: 42-87% Cirugía: 60-75% ENV: 50-72% Wang-2014, Larson-2012, Chu-Shore-2010, Hartman-2008, Coppola-2006, Kossoff-2005
53 FIRES y SE refractarios
54 Nuestras opciones para tratar FIRES y SE refractario De elección: Primera línea de SE: BZD perfusión MDZ-IV Segunda línea de SE: PHT. VPA. LEV. PB. LCM Segunda opción: Dosis altas PB Coma Barbitúrico Corticoides IGIV Opcionales: Plasmaféresis Otros anestésicos: Ketamina Propofol TPM-SNG PRP-SNG Cirugía ENV Rituximab Guías clínicas Protocolos Expertos
55 Dieta Cetogénica en FIRES Tratamiento emergente. Excluir trastornos de β-oxidación de AG y déficit de PC. Mejor momento: primera semana de evolución. Después de usar: MDZ. PHT. VPA. LEV. PB. Mejor que anestésicos barbitúricos y/o propofol. Mejora morbi-mortalidad. Control total / subtotal del SE: 50-80% Mejoría patrón EEG: % (puede ser diferido!!!). Respuesta tras 4-7 días de iniciar la DC proporción 4:1. Respuesta tras 2-4 días de conseguir cetonuria. Comprobar que no hay aportes extra de glúcidos. Ojo con corticoides!! Mantener entre 6 meses y 2 años. Respondedores: Esteroides: 20% IGIV: 25% Singh-2014, Caraballo-2013, Dulac-2012, Kramer-2011, Nabbout-2011, Caraballo-2011, Nabbout-2010
56 Otros síndromes
57 Otros síndromes Síndrome de Rett: (Liebhaber-2003, Haas-1986). Respondedores: % Considerar tras CBZ. LTG. LEV. VPA. Binomio autismo-epilepsia: (Napoli-2014, Herbert-2013, Evangeliou-2003). Respondedores: % Incluso mejoría aunque no exista epilepsia? Considerar tras VPA. LTG. LEV. TPM. Hamartomas hipotalámicos: (Chapman-2011). Respondedores: 70-75% Como puente a cirugía / radiocirugía.
58 A modo de Resumen La importancia de seleccionar los mejores candidatos para la DC: Thammongkol S, Vears DF, Bicknell-Royle J, et al. Efficacy of the ketogenic diet: which epilepsies respond? Epilepsia 2012; 53 (3): e Nangia S, Caraballo RH, Kang HC, Nordli DR, Scheffer IE. Is the ketogenic diet effective in specific epilepsy syndromes? Epilepsy Res 2012; 100 (3): Caraballo R, Vaccarezza M, Cersósimo R, et al. Longterm follow-up of the ketogenic diet for refractory epilepsy: multicenter Argentinean experience in 216 pediatric patients. Seizure 2011; 20 (8):
59 Los mejores candidatos para iniciar una DC precozmente The diet can be considered earlier for some epilepsy and genetic syndromes where it has shown particular usefulness. These include Dravet syndrome, infantile spasms and West syndrome, Lennox-Gastaut syndrome, myoclonic-astatic epilepsy (Doose syndrome), FIRES syndrome and tuberous sclerosis complex. The response to KD treatment is predicted by type of epilepsy syndrome. Accurate characterization of the electroclinical epilepsy syndrome is the key to deciding when to consider early the KD. Thammongkol-2012, Nangia-2012, Caraballo-2011
60 Conclusiones
61 Dieta Cetogénica Identificar precozmente refractariedad. Intentar definir bien los síndromes. Conocer así los mejores candidatos. No esperar demasiado tiempo. No apurar todas las posibles opciones de FAEs. Estrecha colaboración con Nutrición / Dietistas. Protocolizar seguimiento. Importancia de los controles de EEG. Conocer mejor evolución cognitiva y conductual.
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