Determinación de factores pronóstico radiológicos y moleculares en el glioblastoma multiforme.

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1 Determinación de factores pronóstico radiológicos y moleculares en el glioblastoma multiforme. Award: Cum Laude Poster No.: S-1289 Congress: SERAM 2012 Type: Comunicación Oral Authors: I. Herrera Herrera, B. Melendez Asensio, M. Mollejo Villanueva, J. M. Garcia Benassi, E. Bárcena Ruiz, R. Gonzalez Gutiérrez; Toledo/ES Keywords: Neurorradiología cerebro, Imagen molecular, RM, RMEspectroscopía, Estadísticas, Neoplasia DOI: /seram2012/S-1289 Any information contained in this pdf file is automatically generated from digital material submitted to EPOS by third parties in the form of scientific presentations. References to any names, marks, products, or services of third parties or hypertext links to thirdparty sites or information are provided solely as a convenience to you and do not in any way constitute or imply ECR's endorsement, sponsorship or recommendation of the third party, information, product or service. ECR is not responsible for the content of these pages and does not make any representations regarding the content or accuracy of material in this file. As per copyright regulations, any unauthorised use of the material or parts thereof as well as commercial reproduction or multiple distribution by any traditional or electronically based reproduction/publication method ist strictly prohibited. You agree to defend, indemnify, and hold ECR harmless from and against any and all claims, damages, costs, and expenses, including attorneys' fees, arising from or related to your use of these pages. Please note: Links to movies, ppt slideshows and any other multimedia files are not available in the pdf version of presentations. Page 1 of 28

2 Objetivos OBJETIVOS Determinar qué parámetros radiológicos y biológicos están relacionados con el pronóstico en el glioblastoma multiforme (GBM). INTRODUCCIÓN Los glioblastomas, tumores grado IV de la Organización Mundial de la Salud (WHO) son los tumores cerebrales más frecuentes y malignos, constituyendo el 12-15% de todos los tumores intracraneales y el 69% de los tumores astrocitarios y oligodendrogliales. Es el tumor cerebral más letal en adultos, con una supervivencia media de aproximadamente 1 año y supervivencia a los 5 años de sólo un 2%, pese al tratamiento. A pesar del mal pronóstico, se ha observado un amplia variabilidad en la supervivencia, distinguiéndose un subgrupo pequeño de pacientes de larga supervivencia. Teniendo en cuenta este pronóstico sombrío es necesario poder determinar qué pacientes podrían beneficiarse de las nuevas terapias, por lo que es importante identificar biomarcadores no invasivos que pueden ser utilizados para caracterizar las lesiones de forma individualizada. Se espera que el comprender por qué un subgrupo de pacientes viven más tiempo sea de utilidad en el diseño de metodologías de tratamiento adaptado a cada paciente y que esto permita tanto una mejor selección del tratamiento, como el poder estratificar a los pacientes en los ensayos clínicos en subgrupos con resultados más uniformes. Hay varios factores relacionados con el pronóstico de estos tumores descritos en la literatura que han sido propuestos como de importancia en la supervivencia de los pacientes con GBM, entre los que se incluyen la edad, estado funcional, los factores histológicos y moleculares, especialmente IDH1, localización de la lesión, la extensión de la resección quirúrgica y el tratamiento radioterápico adecuado. Si bien estos factores son de interés para la evaluación del paciente, sería beneficioso el conocimiento de parámetros no invasivos y específicos para evaluar la probabilidad de respuesta al tratamiento y para evaluar los efectos del tratamiento en los pacientes de forma más individual. La técnica de imagen de elección para la valoración de estos tumores es la resonancia magnética (RM), la cual con la incorporación de nuevas técnicas: perfusión, difusión y espectroscopia, se han propuesto en varios trabajos que podría facilitar la verdadera delimitación tumoral y ser de utilidad como predictor de supervivencia en los pacientes Page 2 of 28

3 con GBM, proporcionando información no sólo de las zonas de realce postcontraste, sino de la región peritumoral, ya que se ha observado, que la hiperseñal peritumoral puede ser debida a edema, diseminación tumoral o ambas. Page 3 of 28

4 Material y método Evaluamos restrospectivamente 61 pacientes con anatomopatológicamente, clasificados como grado IV WHO. GBM confirmados Todos los pacientes fueron estudiados mediante RM prequirúrgica. Los exámenes se realizaron en dos equipos de RM de 1,5 T Magnetom Avanto, Siemens y Signa, General Electric. El protocolo de estudio básico realizado en todos los casos consistió en la realización de secuencias ponderadas en T1 spin-eco (SE), T2- turbo spin-eco (TSE), secuencias de inversión-recuperación con atenuación de líquido (FLAIR) y secuencias ponderadas en difusión con imágenes eco planar (EPI) empleándose valores de b 0, 500 y 1000s/ 2 mm, a partir de estos valores se calcularon los mapas de ADC. Tras la administración del medio de contraste paramagnético con un volumen de 0,1 mmol/kg de peso de gadolinio (Gd-DTPA), inyectado en la vena cubital mediante un inyector automático a 5ml/sg, se realizaron secuencias de perfusión y posteriormente potenciadas en T1 SE en los planos axial, sagital y coronal. En 39 de los 61 pacientes se realizó estudio de espectroscopia utilizando como referencia para la localización del área de estudio, las imágenes postcontraste. El estudio de espectroscopía por RM (RME) se realizó con tiempo de eco (TE) de 135 ms en todos los casos y de 35 ms y 135 ms en 25 de los casos. En 17 de los casos evaluados por espectroscopía se realizó estudio multivoxel de desplazamiento químico 3D y en los restantes estudio univoxel o multivoxel 2D centrado en la tumoración. En los estudios multivoxel, principalmente en los estudios 3D, el volumen de estudio fue seleccionado para poder valorar tanto el tumor como el edema peritumoral, tratando de evitar la interferencia de la grasa subcutánea y los lípidos del cráneo y siempre con bandas exteriores de saturación de volumen, con el objetivo de reducir aún más el potencial de artefactos. En los estudios de RME se evaluaron los siguientes metabolitos Creatina (Cr), N-acetilaspartato (NAA), compuestos con Colina (Cho), Mio-Inositol (mi) y Lípidos-Lactato (LipLac) ( Table 1 on page 6 y Table 2 on page 6 ), así como cocientes entre los siguientes metabolitos: Cho/Cr, Cho/NAA, NAA/Cr y mi/cr. Se obtuvieron los mapas espectrales en la porción sólida del tumor y cuando estaba disponible, en estudios multivoxel, la zona de hiperintensidad T2 peritumoral. Se seleccionaron para el estudio Page 4 of 28

5 los ratios de metabolitos más desfavorables. El análisis del estudio de espectroscopia se realizó sin el conocimiento del diagnóstico histológico final. En el estudio de RM convencional se evaluaron las siguientes características de la lesión: Localización anatómica. Diámetro máximo. Profundidad, diferenciándose tres localizaciones: afectación corticosubcortical, subcortical y profunda. Márgenes tumorales tras la administración del medio de contraste, diferenciándose entre márgenes bien y mal definidos. Tipo de captación, diferenciándose entre captación parcial (CP) y completa (CC). Se definió como CP, cuando el GBM contenía una región claramente definida, hiperintensa en secuencias ponderadas en T2-TSE, aunque con menor intensidad que el líquido cefalorraquídeo, que se correspondiese a una región de hipointensidad T1-SE, asociada a efecto de masa y distorsión arquitectónica, con mala diferenciación de la sustancia gris y blanca, pudiendo engrosar focalmente la cortical ( Fig. 1 on page 7 ). Diferenciando este hallazgo del edema vasogénico, que tiende a ser más brillante en las imágenes ponderadas en T2-TSE y se limita principalmentea la sustancia blanca, lo que condiciona mejor diferenciación de la unión sustancia gris y blanca. Los tumores que no presentaban las características de CP se catalogaron como CC, diferenciándose en este grupo entre captación homogénea, heterogénea y periférica "en anillo". Se analizó la expresión proteica p53 y el estado mutacional de IDH1. Se determinó la supervivencia de los pacientes tomando como referencia el primer estudio de imagen diagnóstico. Al valorar la supervivencia no se incluyeron los pacientes con mortalidad postquirúrgica (supervivencia menor de 30 días) y en las curvas de Kaplan-Meier se censuraron los pacientes que seguían vivos en el momento de la realización del estudio, con la fecha de la última visita médica del paciente (17 de los 57 pacientes incluidos). Se correlacionó la supervivencia con los datos radiológicos y biológicos mediante curvas de supervivencia de Kaplan-Meier y regresión de Cox. Page 5 of 28

6 Images for this section: Table 1: Relación de metabolitos detectables en el parénquima cerebral y en los tumores cerebrales, junto con su posición en el estudio de espectroscopia. Page 6 of 28

7 Table 2: Relación de los metabolitos evaluados y resumen de su implicación con el metabolismo cerebral. Page 7 of 28

8 Fig. 1: Secuencias T2-TSE (A), FLAIR (B) y T1-SE tras la administración del medio de contrastes (C), en paciente con glioblastoma multiforme, en el que se visualiza un tumoración temporal e insular izquierda con captación parcial (flecha), engrosamiento cortical y mala delimitación corticosubcortical (asteriscos). Page 8 of 28

9 Resultados RESULTADOS La media de edad de los pacientes con glioblastoma fue de 62,7 años y la relación varón:mujer fue de 1,5:1. No se observó correlación significativa entre la edad y la supervivencia en este estudio. La supervivencia media de los pacientes fue 11,4 meses con un rango desde 1 mes a 68,8 meses. En los pacientes con IDH1 mutado, se observó una supervivencia media de 37,5 meses significativamente superior a los pacientes que no presentaban mutación IDH1 donde la media de supervivencia fue de 10,7meses (p=0,02) ( Fig. 2 on page 12 ). No se observó relación entre la supervivencia y la expresión proteica p53. La localización anatómica de la lesión no se asocia con la supervivencia de los pacientes, mientras que la localización en profundidad de la lesión si mostró asociación estadísticamente significación (p=0,01), siendo la supervivencia mayor en los pacientes con lesiones con afectación cortical (17 meses) que en los pacientes con lesiones subcorticales (12 meses) y profundas (6,8 meses) ( Fig. 3 on page 12 ). En la valoración del tamaño tumoral, considerándose el diámetro mayor de la tumoración se obtiene una media de 41,4mm (mediana de 43mm). El tamaño medio tumoral se utiliza para la realización de dos grupos, superior e inferior a esta media, de esta forma se observa que el tamaño tumoral se asocia significativamente con la supervivencia del paciente (p=0,002). Así lo pacientes con un diámetro tumoral superior a 41,4mm presentan una supervivencia del 7,5 meses, significativamente menor que los paciente con lesiones de menor tamaño, donde se observa una supervivencia media de 17,6 meses ( Fig. 4 on page 13 ). En cuanto al patrón de captación se ha observado una supervivencia mayor en los pacientes con captación parcial, de 37,5 meses de media, frente a la supervivencia media que presentaban los pacientes con otro patrón de captación, que era de 10,2 meses, siendo esta diferencia estadísticamente significativa (p=0,048) ( Fig. 5 on page 14 ). Los parámetros que persistieron con significación estadística en los análisis multivariante de Cox, donde se correlacionaron la edad del paciente, IDH1 mutado, tamaño de la lesión, localización en profundidad y tipo de captación, fue el tamaño de la lesión. Page 9 of 28

10 En los estudios de RME se determinaron las medias de los cocientes Cho/Cr, Cho/NAA, NAA/Cr y mi/cr en la región hipercaptante tumoral y se calcularon los cocientes Cho/ Cr, Cho/NAA, NAA/Cr en la sustancia blanca peritumoral, obteniéndose los siguientes resultados: - En la porción sólida tumoral las medias de estos cocientes fueron: mi/cr de 0,45, no observándose diferencias significativas entre el grupo que presentaba un índice superior a 0,45, donde la supervivencia media fue de 11,7 meses, frente a los GBM que presentaban un índice menor, donde la media de supervivencia fue de 7,3 meses. Cho/Cr de 2,62, observándose una menor supervivencia, de 4,8 meses en los pacientes con índice superiores, frente a los que presentaban un índice menor, donde la media de supervivencia fue de 13,4 meses, si bien estas diferencias no fueron estadísticamente significativas. NAA/Cr de 1,4, no observándose diferencias estadísticamente significativas entre los pacientes con un índice NAA/Cr superior a 1,4, donde la supervivencia media fue de 8,5 meses y de 12 meses en los pacientes con índices inferiores. Cho/NAA de 2,89, observándose una mayor supervivencia, de 10,2 meses en los pacientes con índice inferiores, frente a los que presentaban un índice mayor, donde la media de supervivencia fue de 9,8 meses, si bien estas diferencias no fueron estadísticamente significativas. - En la sustancia blanca peritumoral, se obtuvieron los cocientes: Cho/Cr con una media de 1,78 y sin observarse relación significativa entre la supervivencia de los pacientes con valores mayores o menores que la media. NAA/Cr con una media de 1,5, observándose una mayor supervivencia, de hasta 52 meses, en los pacientes con índices superior a la media y siendo la supervivencia media de 6,2 meses en los pacientes con índices NAA/Cr menores, siendo esta diferencia estadísticamente significativa (p=0,03) ( Fig. 7 on page 16 y Fig. 6 on page 15 ). Cho/NAA con una media de 1,5, observándose una mayor supervivencia, de 19,3 meses en los pacientes con índice inferiores, frente a los que presentaban un índice mayor, donde la media de supervivencia fue de 7,7 meses, mostrándose una clara tendencia en la mayor supervivencia en los pacientes con menor índice Cho/NAA peritumoral, cercana a la significación estadística (p=0,08) ( Fig. 8 on page 17 ). DISCUSIÓN Page 10 of 28

11 Estos hallazgos son consistentes con estudios previos que mostraron unos índices elevados de Cho/NAA y bajos niveles de NAA/Cr en la región pertumoral ( Fig. 9 on page 18 ), más alta en aquellos pacientes con mayor invasión de la sustancia blanca perilesional y que reflejan tanto el aumento de la densidad celular y capacidad proliferativa (Cho elevada), como la pérdida de NAA, debido al deterioro neuronal ( Fig. 10 on page 19 y Fig. 11 on page 20 ), mientras que valores menores del índice Cho/ NAA y elevados de NAA/Cr, se han visto relacionados con menor diseminación tumoral perilesional y mayor superivencia ( Fig. 12 on page 21, Fig. 13 on page 22, Fig. 14 on page 23 y Fig. 15 on page 24 ). En este estudio se observó una correlación, evaluada mediante Chi cuadrado, entre la nitidez de los márgenes tumorales tras la administración del medio de contraste y los índices de Cho/NAA y NAA/Cr peritumoral, así todos (100%) los pacientes con valores de Cho/NAA menores de 1,5 y con valores de NAA/Cr mayores a la media (1,5) presentaban el margen tumoral nítido, bien definido (p=0,023) ( Fig. 16 on page 25 ). Page 11 of 28

12 Images for this section: Fig. 2: Curva de supervivencia de Kaplan-Meier, de se muestra una supervivencia superior en los pacientes con IDH1 mutado, frente a los pacientes con GBM que no presentaban esta mutación. Page 12 of 28

13 Fig. 3: Curva de Kaplan Meier, donde se muestra una supervivencia superior en los pacientes con GBM con afectación cortical (1), frente a los pacientes con afectación subcortical (2), siendo la supervivencia menor en los pacientes con GBM con afectación profunda (3). Page 13 of 28

14 Fig. 4: Curva de Kaplan Meier donde se muestra una supervivencia superior en los pacientes que presenta un menor tamaño tumoral (1), frente a los pacientes con lesiones de mayor tamaño (2). Page 14 of 28

15 Fig. 5: Curva de Kaplan Meier, de se muestra una supervivencia superior en los pacientes con GBM que presentaban una captación parcial, frente a los tumores que presentaban otro tipo de patrón de captación. Page 15 of 28

16 Fig. 6: Curva de Kaplan-Meier, donde se muestra una supervivencia superior en los pacientes que presenta valores superiores de NAA/Cr en sustancia blanca periturmoral (grupo 2), frente a los que presentan valores inferiores a la media de NAA/Cr en sustancia blanca peritumoral (grupo 1). Page 16 of 28

17 Fig. 7: Se muestra el ratio del NAA/Cr en la periferia tumoral para dos grupos de pacientes, los que presentan una supervivencia menor de la media, donde este cociente es menor, y los que presentan una superviviencia mayor a la media, 11 meses, donde este cociente es mayor, superior a 1,4. Page 17 of 28

18 Fig. 8: Curva de Kaplan-Meier, donde se muestra una supervivencia superior en los pacientes que presenta valores inferiores a la media de Cho/NAA en sustancia blanca periturmoral (grupo 1), frente a los que presentan valores inferiores de Cho/NAA en sustancia blanca peritumoral (grupo 2). Page 18 of 28

19 Fig. 9: Paciente con GBM occipital izquierdo. Se muestra estudio de RM con secuencia FLAIR (A), T1 tras la administración del medio de contraste (B) y estudio de RM espectroscopia 3D-multivoxel con TE de 135, con mapa del ratio Cho/NAA, diferenciándose tres zonas, la región tumoral hipercaptante (rojo) con ratio Cho/NAA mayor de 2, sustancia blanca peritumoral (verde) con ratio Cho/NAA mayor de 1,5, en relación con signos de infiltración tumoral y región no patológica en lóbulo frontal derecho (azul) donde se observa un espectro con relación de metabolitos normales. Page 19 of 28

20 Fig. 10: Secuencias T2-TSE (A) y T1-SE sin y tras la administración del medio de contrastes (B y C) en paciente con glioblastoma multiforme con extensión a través del rodete del cuerpo calloso (flecha), márgenes mal definidos tras la administración del medio de contraste y realce en lóbulo occipital izquierdo adyacente a la lesión (flecha discontinua). Estudio de espectroscopia multivoxel 3D con TE 135 en este paciente donde se observan índice elevados Cho/NAA y Cho/Cr (asteriscos), con mayor elevación en la región posterior, secundario a diseminación tumoral por sustancia blanca. Page 20 of 28

21 Fig. 11: Correlación de estudio histológico con espectroscopía multivoxel 3D TE 135 en el mismo paciente. Relación de la porción hipercaptante de la lesión, glioblastoma, donde se observa proliferación endotelial (flecha), mitosis y atipias citologicas (flechas discontinuas) con una marcada elevación del índice de Cho y disminución de Cr y NAA. En la pieza histológica inferior se muestra la periferia de la lesión, con signos de infiltración, observándose atipias y mitosis (flecha amarilla) y su relación con el aumento del índice de Cho y disminución de Cr y NAA, aunque en menor medida que lo observado en la porción tumoral hipercaptante. Page 21 of 28

22 Fig. 12: Se muestra estudio de RM con secuencia FLAIR (A), T1 tras la administración del medio de contraste (B) en paciente con tumoración subcortical parietal izquierda, con captación periférica bien definida. Se realiza estudio de espectroscopia multivoxel 3D TE 135 y muestran mapas con información de los índice de metabolitos tanto en la lesión como en la periferia tumoral, hiperintensa en secuencia FLAIR, observándose valores menores de 1 en los mapas de Cho/Cr y Cho/NAA y mayores de 1,2 en los mapas de NAA/Cr. Page 22 of 28

23 Fig. 13: En el mismo paciente se muestran mapas espectrales con TE 135, de la tumoración (A), con pico invertido de lactato (asterisco) y de la periferia tumoral (B), donde se observa una distribución de metabolitos sin grandes alteraciones. Page 23 of 28

24 Fig. 14: En el mismo paciente se muestra estudio histológico, observándose núcleos pleomórficos e hipercromáticos (A), proliferación endotelial (flecha en B) y aisladas mitosis (flecha en C), con signos de moderada agresividad. Page 24 of 28

25 Fig. 15: En el mismo paciente se muestran marcadores histológicos de la tumoración que es IDH1 y p53 negativa, mostrando un índice proliferativo intermedio (MIB1) y PGFA positivo. Page 25 of 28

26 Fig. 16: Se muestra estudio de RM con secuencias T1 tras la administración del medio de contraste (A) y T2 (B), en paciente con tumoración subcortical frontal derecha. La lesión presentaba márgenes bien definidos lo que se correlacionó en el estudios de espectroscopia multivoxel 3D TE 135 (C y D) con práctica normalidad de la relación de metabolitos en sustancia blanca perilesional (D), con excepción de un pequeño pico de lactado (asterisco), observándose en la tumoración, elevación de Cho, disminución de NAA y pico de lactato. En el mapa de relación de metabolistos Cho/NAA se observan valores menores de 1 en la sustancia blanca peritumoral no realzada. Estos hallazgos se relacionaron con una supervivencia del paciente mayor a la media. Page 26 of 28

27 Conclusiones CONCLUSIONES El GBM es un tumor heterogéneo, con un rango de supervivencia amplia, este estudio muestra que múltiples parámetros moleculares y anatómicos de los GBM se relacionan con su supervivencia. La presencia del IDH1 mutado se correlaciona con una mayor supervivencia. Los datos obtenidos en estudio de RM morfológica que se correlacionan con la supervivencia de los pacientes con GBM, son el tamaño tumoral, la profundidad de la lesión y el tipo de captación, observándose una mayor supervivencia en los tumores de menor tamaño, más superficiales y con patrón de captación parcial. En la valoración de la RME es de mayor importancia pronóstica la valoración del área peritumoral que no presenta captación postcontraste, observándose que en esta área ratios aumentados de Cho/NAA y disminuidos de NAA/Cr que se asocian con una menor supervivencia y que parecen relacionarse con una mayor disemación tumoral por sustancia blanca. La espectroscopia multivoxel 3D permite valorar ampliamente tanto la región tumoral, con captación de contraste, como peritumoral y dar una mejor idea tridimensional de la extensión tumoral. Los GBM en los que se observan menores ratios de Cho/NAA y mayores de NAA/Cr en la sustancia blanca peritumoral, presentan bordes tumorales postcontraste mejor definidos. Estos parámetros no invasivos, evaluados mediante RM y RME, podrían ayuda a evaluar el pronóstico indiviual de los paciente y la probabilidad de respuesta al tratamiento. BIBLIOGRAFÍA 1.- Pope WB, Sayre J, Perlina A, Villablanca JP, Mischel PS, Cloughesy TF. MR imaging correlates of survival in patients with high-grade gliomas. AJNR Am J Neuroradiol 2005;26: Page 27 of 28

28 2.- Li X, Jin H, Lu Y, Oh J, Chang S, Nelson SJ. Identification of MRI and 1H MRSI parameters that may predict survival for patients with malignant gliomas. NMR Biomed 2004;17: Saraswathy S, Crawford FW, Lamborn KR, Pirzkal A, Chang S, Cha S et al. Evaluation of MR markers that predict survival in patientes with newly diagnosed GBM prior to adjuvant therapy. J Neurooncol 2009 January;91 (1): Crawford FW, Khayal IS, McGue C, Saraswathy S, Pirzkall A, Cha S, et al. Relationship of pre-surgery metabolic and physiological MR imaging parameters to survival for patientes with untreated GBM. J Neurooncol 2009 ;91: Oh Joonmi, Henry RG, Pirzkall A, Lu Y, Li X, Catalaa I, et al. Survival Analysis in Patients With Glioblastoma Multiforme: Predictive Value of Choline-to-N-Acetylaspartate Index, Apparent Diffusion Coefficient, and Relative Cerebral Blood Volume. J. Magn. Reson. Imaging 2004;19: Stadlbauer A, Gruber S, Nimsky C, Fahlbusch R, Hammen T, Buslei Rolf et al. Preoperative Grading of Gliomas by Using Metabolite Quantification with High-SpatialResolution Proton MR Spectroscopic Imaging. Radiology 2006;238: Seidel et al. Does age matter? A MRI study on peritumoral edema in newly diagnosed primary glioblastoma. BMC Cancer 2011;11:127 Page 28 of 28