Congreso Nacional Laboratorio Clínico 2018

Transcripción

1 LÍPIDOS Y ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR Caso clínico dislipemia 1 José Puzo. Servicio de Análisis y Bioquímica Clínica Hospital San Jorge. HUESCA Jueves

2 Niña de 14 años de edad que acude a la Unidad de Lípidos enviada desde su Centro de salud por presentar hipercolesterolemia. (colesterol total entre 300 y 330 mg /dl)

3 Nos debemos preocupar?

4 Aterosclerosis Arteria normal Estría grasa Aorta: 1ª década A. coronarias: 2ª A. cerebrales: 3ª Placa fibrosa Placa aterosclerótica Isquemia cardiaca Isquemia cerebral Isquemia en extremidades

5 > CT plasmático Otros FRCV

6 Efecto de multiples factores de riesgo en la extensión de la aterosclerosis en la aorta y arterias coronarias en niños y adolescentes Factores de Riesgo LDL-colesterol Trigliceridos Presión arterial Índice masa corporal La extension de las lesiones ateroscleróticas en la aorta y arterias coronarias aumenta exponencialmente al incrementar el número de Factores de Riesgo AHA Scientific Statement. Circulation 2007;115:

7 Distribución de Lípidos y Lipoproteínas en niños y adolescentes entre 5 y 19 años Lipid Research Clinics (LRC) Prevalence Study Varones Mujeres 5-9 a a a 5-9 a a a Colesterol total (mg/dl) P 95th LRC P 95th DRECE Colesterol LDL (mg/dl) P 95th LCR P 95th DRECE Colesterol HDL (mg/dl) P 5th LRC P 5th DRECE Estudio DRECE. Med Clin (Barc) 1999:113:730-5 American Academy of Pediatrics. Pediatrics 2008;122: (2-18 a.)

8 Puntos de corte de Lípidos y Lipoproteínas para niños y adolescentes (2-18 años) AAP, AHA y el consenso para la reducción del RCV en la población pediátrica Categoría Riesgo Aceptable P < 75 Riesgo Intermedio P Riesgo Alto P > 95 CT < > 200 cldl < > 130 c-nohdl < > 145 chdl > < 40 (P10) TG 0-9 años < > 100 TG años < > 130 * Todos los resultados se expresan en mg/dl. Para convertirlos en unidades SI, dividir los resultados de CT por 38,6; para TG dividir por 88,6 Expert Panel on Integrated Guidelines for Cardiovascular Health And Risk Reduction In Children and Adolescents NIH Publication No

9 Antecedentes familiares Abuela materna (70 años) con CT de mg/dl (estatinas). Un hermano de esta (tío-abuelo) (57 años) presenta hipercolesterolemia y cardiopatía isquémica revascularización con angioplastia. Madre (44 años) con hipercolesterolemia familiar heterocigota (mutación Q427X, diagnosticada en el laboratorio de Biología Molecular/ Dr. Pocovi Zaragoza), controlada en nuestra Unidad. En tratamiento desde los 36 años. En la actualidad toma atorvastatina (80 mg /día) colesterol total entre mg/dl. Permanece a la espera de iniciar ensayo clínico con nuevo fármaco hipolipemiante que ha aceptado. Padre asintomático, sin dislipemia. No tiene hermanos.

10 HC HC HC, ECV, ESTATINAS HC

11 Exploración No se aprecia arco senil, xantelasma ni xantomas. Buena coloración de piel y mucosas. Delgadez evidente, extremidades delgadas, aranodactilia. La exploración pulmonar, cardiaca y abdominal es compatible con la normalidad. Laten bien pulsos distales. No hay edemas. Peso: 42 Kg (p25) Talla: 1,61 m (p75) IMC:16,1 TA: 100/70

12 Antecedentes personales I El parto, lactancia materna y primeros años de vida fueron normales. El desarrollo físico, psíquico y social en la primera infancia no presentó ninguna alteración. Menarquia a los 11 años. No ha tenido ningún problema reseñable en la familia ni en el colegio. Sin ciclos menstruales desde hace 18 meses.

13 Bioquímica sanguínea Glucosa 95 mg/dl, urea 41 mg/dl, creatinina 0.8 mg/dl, ácido úrico 3.4 mg/dl, proteinas totales 7.6 g/dl, albumina 4.8 g/dl, ALT 20 UI/L, AST 24 UI/L, ALP 50 UI/L, GGT 12 UI/L, LDH 378 UI/L. TSH 2,31 U/mL ( ) T4L 0.9 ng/dl ( ) T3L 3.1 pc/ml ( ). Análisis de orina dentro de la normalidad. Hematimetría con parámetros dentro de la normalidad.

14 Lípidos y lipoproteínas sanguíneas Colesterol total 370 mg/dl Triglicéridos 14 mg/dl, Apolipoproteína A-I 123 mg/dl Apolipoproteína B mg/dl Lp (a) 12,9 mg/dl Separación lipoproteíca por ultracentrifugación: Colesterol-VLDL 10 mg/dl Colesterol-HDL 60 mg/dl Colesterol-LDL 300 mg/dl

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16 Clasificación de Fredrickson Fenotipo Lipoproteína elevada Colesterol Triglicéridos Aterogenicidad Prevalencia I QM Normal o No tiene Rara IIa LDL Normal +++ Común IIb LDL y VLDL +++ Común III IDL +++ Intermedio IV VLDL Normal o + Común V QM y VLDL Normal o + Rara

17 Hipercolesterolemia aislada Hipotiroidismo Síndrome nefrótico Colestasis Porfiria aguda intermitente Sindrome de Cushing Anorexia nerviosa Fármacos Progestágenos Ciclosporinas Tiacidas Dislipemias secundarias Hiperlipidemia mixta Síndrome nefrótico Disgammaglobulinemias Hipotiroidismo Diabetes mellitus Fármacos Glucocorticoides Anticonceptivos orales Fenitoína Hipertrigliceridemia aislada Diabetes mellitus Obesidad Insuficiencia renal Hepatitis aguda Alcoholismo Disgammaglobulinemia Glucogenósis Síndrome de Cushing Lupus eritematoso Pancreatitis aguda Acromegalia Fármacos Bloqueadores beta Anticonceptivos orales Glucocorticoides Tiacidas Inhibidores de proteasas-vih

18 DISLIPEMIAS PRIMARIAS MONOGÉNICAS HIPERCOLESTEROLEMIAS Hipercolesterolemia familiar Apo B-100 defectuosa familiar Hipercolesterolemia asociada a PCSK9 Hipercolesterolemia autosómica recesiva GENES FENOTIPO RCV RASGOS LDLR (HC) (IIa) ECV +++ Xantomas Xantelasmas Arco corneal APOB (HC) (IIa) ECV +++ ECV precoz PCSK9 (HC) (IIa) ECV LDLRAP1 (HC) (IIa) ECV Hiperlipoproteinemia (a) Lpa (HC) (IIa) ECV Hipercolesterolemia asociada a sistosterolemia ABCG5 y ABCG8 (HC) (IIa) ECV +++ Xantomas Arco corneal ECV precoz Deficiencia de colesterol- 7-alfa-hidroxilasa CYP7A1 (HC) (IIa) ECV Hiperalfalipoproteinemiadéficit CEPT CEPT (HC) (IIa) - -

19 DISLIPEMIAS PRIMARIAS POLIGÉNICAS HIPERCOLESTEROLEMIAS Hipercolesterolemia poligénica Hiperlipemia familiar combinada HIPERTRIGLICERIDEMIAS Hipertrigliceridemia familiar poligénica GENES FENOTIPO RCV RASGOS Múltiples genes herencia familiares primer grado <10% Múltiples genes, incremento síntesis ApoB GWAS, APOCII, APOAV, APOAIV (HC) IIa ApoB elevada, VLDL pequeñas, HDL disminuído TG elevadas, HDL disminuido, asociación con apob baja ECV +++ ECV +++ ECV ++ MAYOR FRECUENCIA Cardiopatía isquémica familiar 50 % familiares primer grado Tg similares HIPERQM si factores estresantes

20 HIPERCOLESTEROLEMIA POLIGÉNICA

21 Estrategia diagnóstica de la hipercolesterolemia familiar El diagnostico debe plantearse en los pacientes que presenten, en ayunas y sin tratamiento concentraciones elevadas de cldl (en dos ocasiones distintas): Colesterol de LDL > percentil 95 según edad y sexo. National Lipid Association Expert Panel on Familial Hypercholesterolemia Adultos ( 20 años): cldl 190 mg/dl ó no-hdlc 220 mg/dl. Niños, adolescentes y < 20 años: cldl 160 ó no-hdlc 190 mg/dl.

22 Ictus a los 60a En tto con estatinas. Caso índice Hipercolesterolemia familiar Estudio familiar Los antecedentes familiares apoyan una hipercolesterolemia primaria Criterios diagnósticos Diagnóstico probable de HF Xantomas Arco corneal Buscar Xantelasmas

23 Hipercolesterolemia familiar La HF (OMIN ) es un grupo de enfermedades genéticas caracterizadas por el acúmulo de colesterol transportado por las lipoproteínas de baja densidad (cldl). En la mayoría de los casos se transmiten siguiendo un patrón de herencia autosómica dominante con una penetrancia superior al 90%. Defectos en la actividad del receptor de LDL. Exposición mantenida a concentraciones elevadas de cldl se asocia a desarrollo de aterosclerosis, enfermedad CV y muerte prematura. Resulta esencial el diagnóstico precoz para frenar desarrollo de la enfermedad.

24 HF heterocigota: Manifestaciones clínicas Aumento de la concentración de cldl (2-3 veces) desde el nacimiento. Media cldl: 350 mg/dl. Importante variabilidad interindividual. Causa de la HF Tipo de mutación Otros genes del metabolismo lipídico Sexo, edad, IMC Dieta ECV prematura: 20 años de antelación. 55% de los varones y el 30% de las mujeres presentan CI antes de los 50 años.

25 A. Xantelasma B. Arco corneal Común en individuos mayores (incluso no HF); definitivo en <45 años C, D. Xantomas tendinosos 30%-50% de la población HFHe presenta xantomas tendinosos Extensores de la mano, codo, rotuliano, aquileo E. Xantomas tuberosos F. Xantomas planos Mas frecuentemente en HFHo A C E B D F

26 Estimated millions of individuals worldwide with FH by WHO regions and by income groups Familial Hypercholesterolaemia Nordestgaard BG et al. Eur Heart J 2013;34: Atherosclerosis 173:55-68

27 Hipercolesterolemia Familiar. Acúmulo de cldl LDL-C burden in individuals with or without FH as a function of the age of initiation of statin therapy Nordestgaard BG et al. Eur Heart J 2013;34:

28 Colesterol Genes implicados en Hipercolesterolemias IIa Bilis ABCG5/8 ABCG5/8 CYP7A1 Hígado Colesterol rldl PCSK9 ARH B-100 Plasma RAP1 LPL B-100 TG

29 Associated with: High serum LDL-C 2 Gain-of-Function Mutations in PCSK9 Cause Familial Hypercholesterolaemia (FH) OMIM PCSK9 Variant Population Clinical Characteristics D374Y S127R R215H Premature CHD and MI 2 In vitro testing in many identified mutations show decreased levels of LDLRs 3 1. Abifadel M, et al. Hum Gen. 2009;30: Horton JD, et al. J Lipid Res. 2009;50:S172-S Cameron J, et al. Hum Mol Genet. 2006;15: British, Norwegian families, 1 Utah family French, South African, Norwegian families Norwegian family Premature CHD Tendon xanthomas Severe hypercholesterolemia Tendon xanthomas; CHD, early MI, stroke Brother died at 31 from MI; strong family history of CVD *For a full list of ADH mutations, please see refer to Abifadel reference.

30 Apo B defectuosa familiar Mutaciones: OMIM R3500Q Frecuente en países centroeuropeos (1/230 Suiza) Poco frecuente en España <1% y países del sur de Europa Frecuente en población gallega, origen Celta. R3500W, R3531C H3543Y Alta frecuencia en población Alemana Expresión clínica: Concentración de cldl 20-25% inferior a HF (rldl). Mejor respuesta a tratamiento con estatinas Menor riesgo CV

31 Gen del rldl Cromosoma Kb 18 exones Mutaciones del rldl 5 3 Exones Péptido señal Dominio de unión a ligando Dominio homologo al precursor del EGF Dominio rico en azúcares Proteína del rldl 899 aa, 120 Kda 5 dominios Dominio transmembrana Dominio citoplásmico

32 Clasificación de las mutaciones del rldl Clase Efecto 1 Síntesis, Alelos nulos 2 Transporte 3 Unión a ligando 4 Internalización 5 Reciclado del receptor Mas de 1700 mutaciones descritas. En España más de 300 mutaciones descritas. Expresión clínica depende en parte del tipo de mutación, formas mas severas: tipo 1 y tipo 3. General information OMIM - Gene ARH / LDLRAP1 OMIM Unique public DNA variants reported 1718 Notes databases from the FH UCL BHF Establishment of this gene variant database (LSDB) was supported by the Leiden University Medical Center (LUMC), Leiden, Nederland. Date created March 14, 2011 Date last updated October 28, 2017 Version LDLR:

33 Diagnóstico Clínico

34 Antecedentes personales II La paciente fue diagnosticada a los 6 años de hipercolesterolemia familiar y controlada y tratada en Unidad Pediátrica especializada. Se instauraron desde el primer momento cambios dietéticos y resinas (colestipol 5-15 g/día). Los resultados no fueron satisfactorios. A los 10 años se instauró tratamiento con 10 mg/día de pravastatina y desde los 12 se sustituyó por simvastatina 20 mg /día, que continua en el momento de la consulta.

35 Evolución I Desde hace 15 meses presenta anorexia nerviosa diagnosticada y tratada en Unidad de Transtornos Alimentarios. Ha sido ingresada en 3 ocasiones por este proceso. La madre comenta que la respuesta al tratamiento es adecuada en este momento y que esta aumentando el peso.

36 Estudio dietético Desorden en los horarios de las comidas Enfrentamiento con su madre en las horas de la comida Vómitos provocados frecuentes postingesta Dieta exenta de fruta, verdura, patatas. Alto consumo de bollería industrial

37 Evolución II Con el diagnóstico de hipercolesterolemia familiar heterocigota y de transtorno del comportamiento alimentario, se recomienda dieta variada con supresión de alimentos no adecuados, siguiendo las recomendaciones de la SEA. Ejercicio físico deportivo con práctica cotidiana y supresión del tratamiento farmacológico hipocolesteremiante. Se habla con los padres, tranquilizándolos y explicándoles la conveniencia de suspender el tratamiento para la dislipemia durante un tiempo. Se recomienda seguir las revisiones e indicaciones de la Unidad de Trastornos Alimentarios. Se realizará control y análisis a los 3 meses.

38 Evolución III A los 3 meses la situación de la niña es satisfactoria, ha ganado peso situándose en el percentil 50 (46 Kg) y se encuentra muy animada. Ha tenido un ciclo menstrual. Sin alteraciones en las determinaciones bioquímicas y hematológicas practicadas. Colesterol total 300 mg/dl, colesterol-hdl 74 mg/dl, colesterol-ldl 210 mg/dl y triglicéridos de 33 mg/dl. A la vista de la buena evolución y de acuerdo con la niña y los padres se decide reinstaurar estatinas (atorvastatina 20 mg). Se realizará un nuevo control a los 3 meses.

39 Evolución IV En el control realizado a los 6 meses supera el percentil 70 de peso (50Kg) y se encuentra bien. Tiene un buen rendimiento académico y realiza actividad deportiva de forma regular. En el análisis bioquímico y hematológico no se encuentran alteraciones Colesterol total 225 mg/dl, colesterol-hdl de 70 mg/dl, triglicéridos 45 mg/dl colesterol-ldl de 156 mg/dl. Se modifica el tratamiento a Rosuvastatina10 mg, en controles posteriores adecuada evolución, col-ldl 105 mg/dl.

40 Multifactorial. Factores predisponentes. Factores precipitantes. Factores de mantenimiento. Factores biológicos. Factores psicológicos. Factores familiares. Factores socioculturales. ETIOLOGÍA DE LOS TCA:

41 Trastornos TCA, Neuroendocrinología Eje hipotálamo-hipofisario-tiroideo: amenorrea, intolerancia al frío, estreñimiento, bradicardia, piel seca, disminución metabolismo basal, hipercolesterolemia, disminución T3, T4 normal o algo disminuida y TSH normal (hipotiroidismo). Hipoglucemias, aumento GH. Eje hipotálamo-hipofisario-suprarrenal: aumento de cortisol, disminución de los andrógenos. Eje hipotálamo-hipofisario-gonadal: amenorrea primaria o secundaria, disminución estrógenos, quistes ováricos foliculares.

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43 Circulacion Célula hepática LDL Receptor LDL En el hepatocito, se une a Apo B e induce endocitosis LDL Actividad del receptor-ldl PCSK9 Degrada el receptor LDL Apo B Actua como ligando de la LDL al receptor LDLRAP1 (ARH) media internalizacion via clatrina

44 Muchas gracias

45 Cuestión 1 Cual de estas situaciones no suele producir una hipercolesterolemia secundaria?: A) Coléstasis B) Tratamiento con ciclosporina C) Diabetes mellitus D) Anorexia nerviosa

46 Cuestión 2 Cual de las siguientes dislipemias es más frecuente en un paciente con un colesterol de LDL de 190 mg/dl? A) hipercolesterolemia familiar heterocigota B) hipercolesterolemia poligénica C) Hiperlipemia familiar combinada D) Disbetalipoproteinemia

47 Cuestión 3 Cual de las siguientes anomalías genéticas no produce hipercolesterolemia familiar? A) Mutaciones en el gen del receptor-ldl B) Mutaciones en el gen de la apolipoproteina B-100 C) Mutaciones de ganancia de función en el gen de la PCSK9 D) Mutaciones de perdida de función en el gen de la PCSK9