MÓDULO 3. Manejo y factores de riesgo Dislipemia. >> Contenido científico. Teoría ONLINE

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1 MÓDULO 3 ONLINE Manejo y factores de riesgo Dislipemia >> Contenido científico. Teoría

2 MANEJO DE LA DISLIPEMIA EN LAS PERSONAS CON DIABETES La enfermedad cardiovascular (ECV) es la causa más común de muerte y discapacidad entre las personas con diabetes. Una parte importante de los diabéticos fallecerá por ECV. Las complicaciones cardiovasculares suponen el motivo más común de hospitalización en la diabetes. El papel de la dislipemia diabética quedó demostrada en el United Kingdom Prospective Siabetes Study (UKPDS 23), donde el factor de riesgo de más peso para sufrir enfermedad coronaria era el colesterol LDL (LDLc), seguido de las cifras de colesterol HDL (HDLc). Diferentes estudios y metaanálisis han hecho hincapié en la importancia del LDLc para la reducción del riesgo cardiovascular en la diabetes mellitus. Las partículas lipoproteicas de baja densidad (LDL) contienen aproximadamente el 70% de todo el colesterol circulante, y su función es transportar el colesterol procedente del hígado a los tejidos periféricos. El poder aterogénico del LDLc y su utilidad como objetivo terapéutico se basan en estudios experimentales, epidemiológicos y de intervención. El LDLc está considerado el mejor predictor de enfermedad coronaria en pacientes con diabetes. Además, existen medidas eficaces que reducen el LDLc en más de un 50%, y la reducción de episodios coronarios que se obtiene en los estudios de intervención es proporcional a su reducción, independientemente del fármaco o medida no farmacológica utilizada. CARACTERÍSTICAS DE LAS ALTERACIONES LIPÍDICAS EN LAS PERSONAS CON DIABETES La dislipemia diabética hace referencia a las alteraciones lipídicas características de los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y que están relacionadas con la insulinorresistencia. Está presente en el 60% de los pacientes, siendo uno de los principales factores de riesgo que contribuyen al aumento del riesgo cardiovascular total (FRCV), por lo que requiere una evaluación precisa para establecer objetivos terapéuticos adecuados y seleccionar el tratamiento más apropiado. Las características de la dislipemia diabética son: Perfil lipídico básico. Colesterol total (CT) normal o alto y la denominada triada aterógenica: triglicéridos (TG) elevados ( 150 mg/dl), LDLc normal o levemente aumentado pero con predominio de partículas LDL pequeñas y densas y descenso del HDLc (hombres < 40 mg/dl; mujeres < 50 mg/dl). (Tabla 1). Lipoproteínas. Aumento del número de partículas aterogénicas: remanentes de quilomicrones (QM), lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y lipoproteínas de densidad intermedia (IDL), con niveles normales o reducidos de LDL pero con predominio de partículas LDL pequeñas y densas (patrón tipo B) cuya característica es su mayor aterogenicidad y disminución de las HDL. Esto se traduce en un aumento en las concentraciones de apoproteina B (Apo B) y del colesterol no HDL. Tabla 1. Alteraciones lipídicas en las personas con diabetes Principales Hipertrigliceridemia HDL bajo LDL pequeñas y densas Otras Aumento del colesterol no-hdl Aumento de la Apo B Aumento del cociente Apo B/CT Aumento del cociente Apo B/CT Aumento de remanentes de TG Aumento de la actividad CETP Aumento de la actividad LH Descenso de la actividad LPL CETP (proteína transferidora de ésteres de colesterol), LH (lipasa hepática), LPL (lipoprotein lipasa) Modificado de Krauss RM. Dietary and genetic probes of atherogenic dyslipidemia. Arterioscler Thromb Vasc Biol Nov;25(11):

3 DIAGNÓSTICO Las condiciones para establecer el diagnóstico de dislipemia son las siguientes: comprobar la alteración en al menos dos ocasiones, tras un ayuno de 12 a 14 horas, sin cambios de peso, siguiendo la dieta habitual durante las tres semanas previas, en ausencia de enfermedades intercurrentes y sin administración de fármacos que alteren el metabolismo lipídico. Las guías internacionales, recomiendan la realización de un perfil lipídico completo, que incluya: CT, TG, HDLc y LDLc. Este último se calcula por estimación mediante la fórmula de Friedewald, siendo un método inexacto cuando los TG están elevados. La Guía NICE (National Institute for Health and Care Excellence) de evaluación del riesgo cardiovascular, recomienda la determinación de CT, HDLc, TG y colesterol no HDL, no precisando realizar la analítica en ayunas, excepto si hay antecedentes de TG elevados. La determinación del control del perfil lipídico se recomienda de forma anual. Si se ha iniciado tratamiento con estatinas, se debería realizar determinación de transaminasas a los 3 meses y al año, no recomendándose la determinación posterior al menos que esté clínicamente indicado. No se recomienda determinación de Creatina Kinasa (CK) en pacientes asintomáticos que están siendo tratados con estatinas. OBJETIVOS DE CONTROL DE LA DISLIPEMIA EN LAS PERSONAS CON DIABETES Aunque todas las guías de práctica clínica destacan la importancia del control de las alteraciones lipídicas en las personas con diabetes y todas centran su mirada en el control del LDLc, no se ponen de acuerdo en la clasificación de riesgo de las personas con diabetes ni en cuanto a los objetivos a alcanzar. Tanto la Guía de Práctica Clínica (GPC) de diabetes y ECV elaborada por la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes (EASD) y la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) como la GPC sobre Prevención de ECV de la Joint European Society, recomiendan, basándose en la opinión de expertos, que los enfermos diabéticos sean clasificados en dos grupos: enfermos de muy alto riesgo cardiovascular que incluye: pacientes que ya tuvieron algún evento cardiovascular, los que tienen otros factores de riesgo concomitantes o pacientes con lesión de órgano diana; y el resto, de alto riesgo cardiovascular. La Canadian Diabetes Association, sin marcar una cifra objetivo, recomienda tratar con estatinas, en prevención primaria, a pacientes con DM2 40 años y a los menores de esta edad si presentan complicaciones microvasculares o la diabetes tiene una evolución superior a 15 años. La American Diabetes Association (ADA) define los objetivos del perfil lipídico pero advierte que la estrategia prioritaria es la reducción del LDLc con estatinas. (Tabla 2). Tabla 2. Objetivos de control lipídico recomendados por las principales guías de práctica clínica GPC LDLc mg/dl prevención primaria LDLc mg/dl prevención secundaria HDLc mg/dl Colesterol no HDL mg/dl TG mg/dl ADA <100 <70 d >40 - <150 >50 ESC/EASD <70 a <100 b <70 e - <100 a <130 b - a En DM2 con enfermedad renal crónica grave o uno o más FRCV o lesión en órgano diana b En DM2 sin otro FRCV ni lesión en órgano diana c Riesgo coronario según tablas REGICOR (si antecedentes familiares de ECV precoz, obesidad, retinopatía, alteración índice tobillo/brazo o aumento de grosor íntima media carotidea reclasificar a una categoría de riesgo superior) d Si no se logra con dosis máxima tolerada de estatinas reducir LDLc 30-40% respecto basal e Si no se logra reducir 50% En 2013 la American Heart Association/American College of Cardiology (AHA/ACC) presenta cambios relevantes respecto a lo publicado y no establece un objetivo fijo de LDLc, pues considera que no hay suficiente evidencia que apoye dicha estrategia. En su lugar identifica cuatro grupos de riesgo distintos a los considerados por las Guías Europeas: 1. ECV establecida. 2. Prevención primaria en pacientes con LDLc >190 mg/dl. 3. Pacientes con diabetes de 40 a 75 años de edad y LDLc mg/dl. 4. Riesgo calculado a 10 años > 7,5%, indicando el uso de estatinas para todos ellos ya sean de potencia moderada o elevada que valorara el clínico según las características del paciente.

4 TRATAMIENTO DE LA DISLIPEMIA EN LAS PERSONAS CON DIABETES El motivo principal para tratar con fármacos hipolipemiantes a personas con diabetes y dislipemia es la reducción de las complicaciones asociadas a la aterosclerosis. Estas complicaciones son, en esencia, cardiopatía isquémica y, en menor medida, ictus aterotrombóticos y enfermedad vascular periférica. Medidas higiénico-dietéticas En nuestro medio, la dieta más apropiada es la denominada mediterránea, dieta que ha demostrado mejorar el control glucémico y disminuir los FRCV. El Estudio Prevención con Dieta Mediterránea (PREDIMED), constata que la dieta mediterránea enriquecida con frutos secos y aceite de oliva virgen extra reduce en un 30% el riesgo de infarto de miocardio, de accidente vascular cerebral o de muerte por causa cardiovascular. La dieta mediterránea se basa en la utilización de aceite de oliva, el consumo de alimentos de origen vegetal, pan y alimentos procedentes de cereales y alimentos frescos y de temporada. También recomienda el consumo de pescados, carne roja y huevos con moderación, la ingesta diaria de lácteos, beber vino tinto con moderación y tener el agua como la bebida por excelencia. En lo que a actividad física se refiere, el entrenamiento combinado aeróbico y de resistencia tiene un impacto en la hemoglobina glicosilada (HbA1c) mayor que el entrenamiento aeróbico o de resistencia por separado. En un metaanálisis reciente de 23 estudios, el entrenamiento estructurado se asoció a una reducción de HbA1c del 0,7% respecto a los controles. El ejercicio estructurado > 150 min/semana se ha asociado a una reducción de la HbA1c del 0,9%. La reducción es de 0,4% si el ejercicio estructurado es practicado menos de 150 min/semana. En conjunto, las intervenciones dirigidas a aconsejar la práctica de actividad física se han asociado a menor concentración de HbA1c solo cuando se combinan con recomendaciones dietéticas. La actividad física más recomendada es el ejercicio aeróbico (de baja intensidad y larga duración), principalmente caminar, bailar, nadar, ciclismo, etc. La frecuencia y duración aconsejadas son minutos un mínimo de cinco veces a la semana. El abandono del consumo de tabaco mejora el perfil lipídico sobre todo por incremento del HDLc y descenso de los TG y la recaída provoca nuevamente una disminución del HDLc. Tratamiento farmacológico Existen cinco grupos de fármacos hipolipemiantes con mecanismos de actuación diferentes que han demostrado reducir los niveles plasmáticos de las diferentes fracciones lipídicas. Los que han demostrado de manera consistente reducir los eventos cardiovasculares (ángor, infartos e ictus no mortales), muerte cardiovascular y mortalidad total, tanto en prevención primaria como en secundaria, son las estatinas. (Tabla 3). Tabla 3. Fármacos hipolipemiantes y efectos sobre el perfil lipídico LDLc (%) HDLc (%) TG (%) ESTATINAS Ezetimiba Resinas Fibratos Ácidos grasos ω Posibilidades de combinaciones con estatinas Estatina + ezetimiba Estatina + fibrato Ezetimiba solo tiene un estudio en el que demostró reducción de eventos en asociación con estatinas (estudio SHARP), en pacientes con insuficiencia renal (leve-moderada). Los ácidos grasos omega 3 también los redujeron en prevención secundaria asociados a estatinas (estudio JELIS) o en monoterapia (estudio GISSI PT). En el paciente diabético con dislipemia, el objetivo primario es el control del LDLc con estatinas. La Asociación Americana de Diabetes recomienda añadir una estatina a la modificación de los estilos de vida en todos los diabéticos con ECV y en aquellos sin enfermedad cardiovascular mayores de cuarenta años y que tengan algún otro factor de riesgo (historia familiar de ECV, hipertensión, fumador, dislipemia o albuminuria). Las estatinas son fármacos bien tolerados pero que requieren un seguimiento clínico y analítico de los dos efectos adversos más importantes: la hipertransaminemia y la

5 miopatía, siendo la rabdomiólisis la forma más grave de toxicidad muscular. Los efectos adversos más frecuentes ocurren: Con dosis altas de estatinas. Con la asociación a fibratos y ezetimiba (sobre todo la hipertransaminemia). En la edad avanzada. Presencia de insuficiencia renal. Con fármacos que alteren la metabolización de las estatinas, por ejemplo: los retrovirales, los macrólidos, la amiodarona, los antifúngicos inmidazólicos o la trazodona El tratamiento con dosis altas de estatinas se ha asociado a un aumento del riesgo de DM2 de nuevo diagnóstico si lo comparamos con la terapia basada en dosis más bajas de estatinas. Aun así, el análisis riesgo-beneficio aconseja seguir tratando con estatinas, ya que por cada nuevo caso de diabetes de nueva aparición se evitan tres eventos cardiovasculares. Cuando con la estatina a dosis máxima tolerada, no se consiga el objetivo propuesto de LDLc, se recomienda la administración de una combinación de fármacos. Las estrategias de combinaciones de fármacos hipolipemiantes deben utilizarse con precaución porque no hay ensayos que demuestren beneficios de reducción de riesgo cardiovascular de la terapia combinada frente a la monoterapia con estatinas. En el paciente con dislipemia aterogénica que, a pesar de tener LDLc o colesterol no HDL en objetivo terapéutico, persistan cifras elevadas de TG o bajas de HDLc se puede asociar a fibratos. En pacientes con intolerancia a las estatinas, en los que no se alcanzan los objetivos terapéuticos pese a recibir las dosis máximas toleradas de estatinas, o en aquellos que presenten un riesgo residual alto, puede considerarse un tratamiento adicional o alternativo. En estos casos se recomienda ezetimiba para pacientes en los que el LDLc alto es la anomalía principal, y fibratos o acido nicotínico para los que la hipertrigliceridemia y/o el HDLc bajo son las anomalías principales. La combinación de una estatina de menor capacidad hipocolesterolemiante con secuestradores de ácidos biliares o ezetimiba, puede ser una alternativa a la monoterapia con estatinas de mayor potencia en pacientes de alto riesgo que presenten intolerancia a las dosis más elevadas, o que tengan una respuesta inferior a la prevista en la reducción del LDLc. Bibliografía Krauss RM. Dietary and genetic probes of atherogenic dyslipidemia. Arterioscler Thromb Vasc Biol Nov;25(11):