EXITOSA RESPUESTA CON TEMOZOLAMIDA EN PACIENTE CON PARAGANGLIOMA METASTÁSICO
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- José Ángel Medina de la Fuente
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1 EXITOSA RESPUESTA CON TEMOZOLAMIDA EN PACIENTE CON PARAGANGLIOMA METASTÁSICO AUTOR PRINCIPAL MIGUEL SANTOS GARCÍA CARRASCO COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL VIRGEN DEL ROCÍO. SEVILLA COLABORADORES DANIEL HERRERO RIVERA, ROCÍO MORALES HERRERO, JULIA MARTÍNEZ PÉREZ, GALA MARTÍNEZ BERNAL SUPERVISIÓN ALEJANDRO FALCÓN GONZÁLEZ CASO CLÍNICO Diagnóstico clínico Los paragangliomas son neoplasias neuroendocrinas raras, generalmente esporádicas, aunque aproximadamente un tercio se presentan en el seno de síndromes hereditarios. El manejo de la enfermedad localizada suele ser generalmente quirúrgico mientras que en la enfermedad metastásica se han probado a lo largo de la historia varios fármacos no con demasiada eficacia. Traemos este caso como ejemplo de una buena respuesta y mantenida en el tiempo con temozolamida. Anamnesis Paciente varón de 61 años derivado en enero de 2015 a consultas de Oncología para valoración. Destacan entre sus antecedentes familiares, la historia familiar de síndrome feocromocitoma/paraganglioma sin estudio genético realizado. Su padre fue diagnosticado a los 40 años de un paraganglioma bilateral en bifurcación carotidea y su hermana también a los 40 años de un paraganglioma en bifurcación carotidea izquierda. El paciente no presentaba alergias medicamentosas conocidas. No era fumador ni bebedor. Como comorbilidades a destacar, presentaba hipertensión arterial, diabetes mellitus, dislipemia, colon irritable, insuficiencia venosa crónica e hiperuricemia con crisis de gota en rodilla derecha en En ese momento realizaba tratamiento con doxazosina 2 mg/24 h, fentanilo parche transdérmico 150 Concurso +mir de Casos Clínicos para Residentes de Oncología Médica 2017 ISBN: Página 1
2 mcg/72 h, metamizol 575 mg ocasional, omeprazol 40 mg, alopurinol 100 mg, pentoxifilina 600 mg/12 h, metformina 850 mg/24 h, fentanilo sublingual 400 mcg de rescate. Su historia oncológica comienza en 1991, cuando fue intervenido a los 38 años de un paraganglioma en bifurcación carotidea derecha, no siguiendo revisiones posteriores. En diciembre de 2011, consultó por molestias abdominales realizándose una ecografía abdominal y objetivándose conglomerado adenopático paraaórtico de 4 cm, decidiéndose seguimiento con controles cada 6 meses, detectándose crecimiento de dicho conglomerado en diciembre 2013, y presentando en ese momento el paciente mayores molestias abdominales con sudoración frecuente y profusa. Finalmente se intervino en enero de 2014, realizándose una exéresis de la tumoración de cara anterior de aorta de 7,5 x 5 cm compatible con paraganglioma (patrón en Zellbalen con presencia de células subtentaculares e imágenes de angioinvasión local con inmunohistoquímica positiva para S-100 y CgA) tras el estudio anatomopatológico. Tras esto presentó una mejoría inicial de los síntomas, pero, durante la primavera de 2014, presentó claro empeoramiento clínico con nuevos episodios de sudoración, molestias lumbares, disfunción eréctil y dolor dorsal irradiado a miembro superior izquierdo por lo que se realizó una resonancia magnética con hallazgo de lesión metastásica en T2 y T3, y PET-TC con múltiples lesiones óseas metastásicas. La RM mostraba afectación de elementos posteriores con compromiso medular a nivel de D2, por lo que se realizó cirugía descompresiva con estabilización de la columna en noviembre de En ese momento, se decidió iniciar tratamiento con sunitinib 37,5 mg/24 h (lo recibió entre noviembre de 2014 y enero de 2015) con regular tolerancia y empeoramiento de los síntomas guía que eran la sudoración y el dolor. En este contexto, es derivado a nuestro servicio, solicitándose nuevas pruebas de imagen y laboratorio ante la sospecha de nueva progresión de la enfermedad. Exploración física ECOG 1-2 (limitado por el dolor). Buen estado general, consciente, orientado y colaborador, bien hidratado, eupneico en reposo, sin fiebre. Auscultación cardiorrespiratoria sin hallazgos patológicos, exploración abdominal normal. Pruebas complementarias» Analítica (enero/15): con perfiles básico, hepático y renal normales, hemograma y coagulación normales. Catecolaminas en plasma con noradrenalina 36,3g nmol/mgcr (LSN 0.5), adrenalina 0,400 nmol/mgcr (LSN 0,100), dopamina 16 nmol/mgcr (LSN 3,8). Cromogranina A 1296,3. Catecolaminas en orina ácido vanilmandélico 257 nmol/mgcr (LSN 45.2), ácido vanilmandélico 235 nmol/mgcr (LSN 56.5), metanefrinas 1.8 nmol/mgcr (LSN 0.9), normetanefrinas 79 nmol/mgcr (LSN 2), ácido indol acético 60 nmol/mgcr (LSN 34).» Resonancia magnética columna dorsal (diciembre/14): fractura patológica de D3, metástasis en cuerpo-pedículo de D2, dudosos signos de infiltración neoplásica difusa en el resto de cuerpos vertebrales abarcados.» PET/TC (enero/15): afectación retroperitoneal, importante infiltración ósea con afectación de partes blandas adyacentes (extensión hacia el canal medular), así como infiltración de la grasa perirrenal. Progresión de afectación ósea respecto a estudios previos.» Octreoscan (febrero/15): estudio negativo. Concurso +mir de Casos Clínicos para Residentes de Oncología Médica 2017 ISBN: Página 2
3 Diagnóstico Paraganglioma en bifurcación carotidea intervenido con recidiva paraaórtica resecada y actualmente estadio IV por múltiples metástasis óseas. Tratamiento Tras reevaluar la enfermedad y lo muy sintomático que se encontraba el paciente se decidió iniciar tratamiento con quimioterapia según esquema ciclofosfamida 750 mg/m 2, vincristina 1,4 mg/m 2 y dacarbazina 600 mg/m 2 cada 21 días (CVD) junto con lanreótido 120 mg/14días y zoledrónico 4 mg. Recibió un total de seis ciclos (entre febrero y agosto de 2015) con enfermedad estable por TC y PET. En marzo de 2015, recibió RT antiálgica sobre D1-D2-D3 (monodosis 8 Gy) ante la persistencia de dolor limitante. En septiembre de 2015, se reevaluó de nuevo la enfermedad permaneciendo estable sin llegar a conseguir mayor respuesta. Ante esta situación y la toxicidad acumulada (astenia grado 2-3 sobre todo) y el dudoso beneficio teórico de continuar con dicho tratamiento se decidió, en octubre de 2015, ante nueva exacerbación de la sintomatología, cambiar de tratamiento a temozolamida metronómica, recibiendo 140 mg (75 mg/m 2 ) cada 24 horas durante 21 días en ciclos de 28 días, manteniéndose el zoledrónico y el lanreótido a la misma dosis (la inició finalmente en diciembre de 2015 por nueva termoablación). Hasta la fecha (mayo de 2017) mantiene dicho tratamiento (temozolamida metronómica, zoledrónico y lanreótido) con excelente tolerancia, habiendo recibido 19 ciclos con enfermedad estable como mejor respuesta en pruebas de imagen, pero con un claro beneficio clínico. Evolución Al inicio del tratamiento con quimioterapia, el síntoma guía principal del paciente era el dolor dorsal mal controlado, que describía con EVA basal de 7-8 y picos de dolor irruptivo con EVA 10, recibía tratamiento con parche de fentanilo a dosis alta, pregabalina, antiinflamatorios y corticoides. Tras iniciar el tratamiento con ciclofosfamida, vincristina y dacarbazina refería cierto alivio sintomático pero persistía un dolor invalidante, motivo por el cual se decidió dar radioterapia antiálgica (monodosis de 8 Gy) y posteriormente la realización de una cementación y termoablación (en centro de referencia, hospital de Castellón) de D2, D3 y D12 (en mayo y junio de 2015 respectivamente) con mejor control de dolor, pudiendo disminuir la dosis de analgésicos. Tras la intervención, presentó un neumotórax laminar asintomático que se resolvió espontáneamente tras la intervención. La tolerancia a la quimioterapia fue aceptable, el principal síntoma que refería el paciente era astenia y presentó toxicidad hematológica que precisó del uso de factores estimulantes (G-CSF) a partir del segundo ciclo. Concurso +mir de Casos Clínicos para Residentes de Oncología Médica 2017 ISBN: Página 3
4 Tras el sexto ciclo y refiriendo, ya el paciente se encontraba bastante cansado, y se reevaluó la enfermedad consiguiéndose la estabilización de la misma, por lo que se suspendió la quimioterapia y seguimiento estrecho. Ante nueva exacerbación del dolor, se propuso iniciar tratamiento con temozolamida metronómica y realización de nueva termoablación que se realizó en noviembre de 2015, por lo que finalmente se pospuso el inicio de temozolamida a diciembre de Desde entonces (tras 18 meses de tratamiento y 19 ciclos), el paciente mantiene respuesta con enfermedad estable y normalización de marcadores bioquímicos (catecolaminas en sangre y orina) con notable mejoría del dolor (inicialmente parche de fentanilo de 150 mcg/72 h en comparación con 12 mcg/72 h actualmente) con excelente tolerancia. Desde enero de 2015, mantiene también el tratamiento con zoledrónico y lanreótido también con adecuada tolerancia. Destacamos que finalmente el paciente se realizó un estudio genético, demostrando una mutación positiva para el gen del succinato deshidrogenasa (SDHB). Discusión En el caso podemos ver el manejo de un tumor bastante raro como es el paraganglioma con una incidencia anual aproximada de 0,8 casos por habitantes. Si sólo nos fijamos en los paragangliomas malignos la incidencia es aún menor (92 casos en 400 millones de habitantes en EEUU en 2002, con tasas mayores de malignidad en los asociados a mutaciones SDHB y VHL). La incidencia en los esporádicos es mayor en mujeres mientras que en el seno de síndromes hereditarios, y suele ser similar en ambos sexos. La tasa de supervivencia a cinco años en el contexto de enfermedad metastásica está entre %. La mayoría son esporádicos, en nuestro caso finalmente se demostró una mutación del gen del succinato deshidrogenasa, en concreto en la subunidad B de dicha enzima (SDHB). Esta mutación se engloba en el síndrome de paraganglioma hereditario 4 (PGL-4) con mayor tendencia a desarrollar paragangliomas malignos y otras neoplasias como cáncer renal. Sólo el 10 % de los pacientes con dicha mutación tiene historia familiar. Dentro de los secretore,s la presentación clínica suele ser secundaria a dicha secreción hormonal con hipertensión, crisis hipertensivas, dolor de cabeza, sudoración y taquicardia. Suelen controlarse con alfa y betabloqueantes. Los no secretores suelen producir síntomas por efecto masa y localización de las metástasis (dolor óseo, etc.). En la enfermedad metastásica (25 % de los paragangliomas) el tratamiento es multidisciplinar, debiendo considerar el tratamiento quirúrgico de las metástasis para control de síntomas, reducir secreción hormonal y tratar complicaciones, si bien no existen ensayos clínicos que demuestren beneficio en supervivencia. En pacientes no candidatos a cirugía, se debe considerar el tratamiento radioterápico y otras técnicas ablativas como la radiofrecuencia, crioablación, alcoholización o como en nuestro caso la termoablación. En cuanto al tratamiento sistémico en los pacientes muy sintomáticos o que progresan rápidamente, Concurso +mir de Casos Clínicos para Residentes de Oncología Médica 2017 ISBN: Página 4
5 está indicado el tratamiento quimioterápico. El esquema con mayor evidencia es el CVD que fue el utilizado en nuestro paciente, con tasas de respuesta teórica del 56 % con duración media de la respuesta de 20 meses, resultados superiores a los de nuestro paciente que obtuvo estabilización de la enfermedad durante 6 meses. Tras esto, nuestro paciente comenzó tratamiento con temozolamida en monoterapia, obteniendo gran beneficio clínico y estabilización de la enfermedad que mantiene hasta la fecha (19 meses). Con respecto al uso de temozolamida sólo hay publicadas series de casos con respuestas parciales en torno al 33 % y enfermedad estable en un 47 %, siendo la supervivencia libre de progresión alrededor de 13 meses. Según datos retrospectivos, parecen tener mayor respuesta los pacientes con mutaciones en SDHB. Respecto a los análogos de somatostatina, existe poca evidencia para su uso en los paragangliomas malignos, aunque sí que está descrito que un porcentaje de pacientes responden al tratamiento y se reduce la producción de catecolaminas. Reflejamos la gran respuesta obtenida en nuestro paciente con un tratamiento poco habitual y una enfermedad poco frecuente. Hemos de destacar la importancia de aportar a la literatura casos como éste, ya que se tratan de enfermedades raras sin grandes estudios que avalen una gran variedad de tratamientos quimioterápicos. También debemos resaltar el papel del abordaje multidisciplinar, así como la derivación o el trabajo conjunto con centros con alta experiencia en este tipo de enfermedades. Bibliografía 1. Lee JA, Duh QY. Sporadic paraganglioma. [Internet] World J Surg. John G. Hunter., Neumann HP, Pawlu C, Peczkowska M, et al. Distinct clinical features of paraganglioma síndromes associated with SDHB and SDHD gene mutations. [Internet] JAMA. Howard Bauchner, Chen H, Sippel RS, O'Dorisio MS, et al. The North American Neuroendocrine Tumor Society consensus guideline for the diagnosis and management of neuroendocrine tumors: pheochromocytoma,parag. [Internet] Pancreas. Vay Liang W. Go, Bravo EL, Kalmadi SR, Gill I. Clinical utility of temozolomide in the treatment of malignant paraganglioma: a preliminary report. [Internet] Horm Metab Res. M. Schott, Hadoux J, Favier J, Scoazec JY, et al.. SDHB mutations are associated with response to temozolomide in patients with metastatic pheochromocytoma or paraganglioma.. [Internet] Int J Cancer. Peter Lichter, Figura 1: Figura 1. PET/TC enero/15. Concurso +mir de Casos Clínicos para Residentes de Oncología Médica 2017 ISBN: Página 5
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