FACTORES PRONÓSTICOS DE SOBREVIDA EN PACIENTES CON CÁNCER DE ENDOMETRIO TRATADOS CON RADIOTERAPIA PRE- OPERATORIA

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1 FACTORES PRONÓSTICOS DE SOBREVIDA EN PACIENTES CON CÁNCER DE ENDOMETRIO TRATADOS CON RADIOTERAPIA PRE- OPERATORIA Karinthia Ballón 1 ; Gustavo Sarria 1 ; Cesar Loza 2 ; L. Pinillos Ashton 3 ; Jorge Moscol 4 ; Mayer Zaharia 5 ; Adela Heredia 6 ; Jaime Montes 7 ;Carlos Lama 8 ; Boris Mora 9 ; Juan Marquina 1 y Alberto Lachos 1 RESUMEN Objetivo: determinar la sobrevida global (SG), los factores pronósticos de sobrevida libre de enfermedad y SG, el porcentaje de complicaciones en pacientes con cáncer de endometrio tratados con radioterapia preoperatoria en el INEN. Material y Métodos: se realizó un estudio retrospectivo analítico de 381 historias clínicas de pacientes con cáncer de endometrio entre 1995 a diciembre del 2004, 53 pacientes cumplieron con los criterios de inclusión: estadiaje clínico I, II, III según FIGO 1971, radioterapia externa (RTE) a la pelvis a dosis de 50Gy a 50,4Gy en sesiones más Braquiterapia (BT) seguido de cirugía. Resultados: la dosis promedio de BT fue 45Gy (rango 25Gy a 70Gy) administradas en una sola aplicación de baja tasa de dosis. La sobrevida Global (SG) a los 5 años fue 86,39%. La sobrevida diferenciada por estadios clínicos fue 85,71%, 83,52% y 84,03% para los estadíos I, II y III respectivamente sin diferencia significativa (p=0,55). El 20,75% (11/53) fallecieron por enfermedad, de las cuales 36,36% (4/11) recurrieron a nivel loco regional y 63,64% (7/11) metástasis a distancia. El análisis Bivariado no demostró factores de riesgo asociados con la mortalidad. Sin embargo el análisis multivariado de Regresión de Cox solo la enfermedad extra-pélvica es un factor de mal pronóstico y se relacionó con mayor mortalidad [HR: 5,27 IC 95% (1,10-25,28)] (p=0,038). Las pacientes con viabilidad en la pieza quirúrgica recibieron mayor dosis de radiación al punto A (mayores a 90Gy) que las piezas quirúrgicas no viables (p=0,041). El porcentaje de complicaciones fue del 20,75% (11/53) siendo el 9,44% (5/53) complicaciones severas (grado 4). Conclusiones: La presencia de enfermedad extra-pélvica fue un factor de mal pronóstico para la sobrevida. Palabras Claves: cáncer endometrial, radioterapia preoperatoria, sobrevida global. ABSTRACT Objective: To determine overall survival (OS), prognostic factors for disease-free survival and OS, the percentage of complications in patients with endometrial cancer treated with preoperative radiotherapy at the Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas (INEN). Material and Methods: An analytical retrospective study of 381 patient records with endometrial cancer between 1995 and December 2004 was done; Only 53 patients full filed the inclusion criteria: clinical stage I, II, III according to FIGO 1971, external beam radiation to the pelvis to a dose of 50Gy Gy in sessions followed Brachytherapy (BT) and then surgery. Results: The mean dose of BT was 45Gy (range 25Gy to 70Gy) administered in a single application with low dose radiation. The OS at 5 years was 86.39%. OS for clinical stages I, II and III were 85.71%, 83.52% and 84.03% respectively, with no significant difference (p=0.55) % (11/53) died of disease, of which 36.36% (4/11) had recurrence in the pelvis and 63.64% (7/11) was distant metastases. Bivariate analysis showed no risk factors associated with mortality. However in the multivariate Cox regression only the extra-pelvic disease is a poor prognostic factor and was associated with increased mortality [HR: 5.27 IC 95% ( )] (p=0.038). The patients with viability in the surgical specimen had higher radiation doses to point A than non-viable surgical specimens (greater than 90Gy) difference that was significant (p = 0.041). The complication rate was 20.75% (11/53) and 9.44% (5/53) of complications were grade 4. Conclusions: The presence of extra-pelvic disease proved to be a poor prognostic factor for overall survival. Keywords: endometrial cancer, preoperative radiotherapy, overall survival. 1 Médico Radioncólogo. Asistente del Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas. Lima, Perú. 2 Médico Nefrólogo. Maestría en Epidemiología Clínica. Docente asociado de la Facultad de Medicina Alberto Hurtado, Universidad Peruana Cayetano Heredia. Lima, Perú. 3 Médico Radioncólogo. Profesor de la Universidad Peruana Cayetano Heredia. Consultor del Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas. Lima, Perú. 4 Médico Radioncólogo. Profesor de la Universidad Peruana Cayetano Heredia. Director general de Radioterapia del Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas. Lima, Perú. 5 Médico Radioncólogo. Profesor emérito de la Universidad Peruana Cayetano Heredia. Consultor del Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas. Lima, Perú. 6 Médico Radioncólogo. Jefe del departamento de Radioterapia del Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas. Lima, Perú. 7 Médico Patólogo. Asistente del Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas. Lima, Perú. 8 Médico Ginecólogo Oncólogo. Asistente del Hospital Alberto Sabogal Sologuren. Lima, Perú. 9 Físico Médico. Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas. Lima, Perú. Recepción Mayo Aceptación Mayo

2 FACTORES PRONÓSTICOS DE SOBREVIDA EN PACIENTES CON CÁNCER DE ENDOMETRIO TRATADOS CON RADIOTERAPIA PRE-OPERATORIA INTRODUCCIÓN El cáncer de endometrio en el mundo es la segunda neoplasia maligna más frecuente entre los carcinomas ginecológicos y la primera en mujeres de países desarrollados. Se estima alrededor de nuevos casos y muertes en el 2010 (1, 2). El World Journal of Surgical Oncology en el año 2004 encontró una prevalencia de 25/ habitantes en EEUU, 8/ habitantes en Sudamérica y 2/ habitantes en la India lo que hace suponer que se trate de una enfermedad de distribución heterogénea influenciada por factores sociodemográficos (3). En el Perú, el cáncer de Endometrio según los registros de Lima Metropolitana publicado en el año 2004 reportan 465 casos (4) y según el departamento de Epidemiología y estadística del INEN Estadiaje I IA IB II III IV Tabla N 1 al 2010 singularmente la ubican como la décimo tercera causa más frecuente de todas las neoplasias malignas en mujeres, con una tendencia ascendente en los últimos años. En el cáncer de endometrio se identifican dos grupos más o menos definidos, uno que se presenta en mujeres post-menopáusicas (75%), con un pico de incidencia entre los 55 y los 70 años, y otro con menor frecuencia en mujeres pre-menopáusicas (5%). Cerca del 90% son bien diferenciados y se limitan al endometrio (7, 8, 9). La mayoría de los casos se encuentra confinada al útero (72%). Este cáncer generalmente se diagnostica en estadios tempranos ya que la mayoría cursa con ginecorragia (80%) como síntoma precoz. En la mayoría de Estadiaje Clínico del cáncer Endometrial (FIGO 1971) Definición Carcinoma confinado al útero Dimensión del canal uterino es 8cm. Dimensión del canal uterino es > 8cm. Carcinoma que compromete el cuerpo y cérvix. Carcinoma que se extiende fuera del útero pero está confinado a la pelvis verdadera. Carcinoma que se extiende fuera de la pelvis verdadera o compromete la vejiga, recto o ambos. casos tiene una extensión inicial local a lo largo de la superficie del cuerpo uterino (7, 8). Según Brady y col. (7) los estadios II y III del cáncer de endometrio representan 5,2% y 9,7% respectivamente. Según las cifras publicadas en el Annual Report on the Results of Treatment in Gynecological cancer (10) cerca del 24% de las pacientes tratadas por cáncer endometrial mueren dentro de los 5 años. Se ha propuesto que el objetivo de la irradiación pre-operatoria (Radioterapia Externa y Braquiterapia) es prevenir las recurrencias vaginales y la incidencia de recurrencia loco-regional. Las recurrencias vaginales se encuentran en un rango de 0% a 5% para pacientes tratados con Braquiterapia pre o postoperatoria (11). También se han reportado como posibles efectos teóricos de la Radioterapia Preoperatoria 1.- la esterilización de la pieza quirúrgica, 2.- convertir una enfermedad no resecable en resecable, 3.- prevenir la extensión microscópica iatrogénica durante la cirugía y 4.- disminuir la profundidad de invasión miometrial en estadíos donde exista compromiso macroscópico del cuello uterino, vagina y parametrios que no permitan una cirugía adecuada de inicio. Sin embargo se conoce bien que la piedra angular para el tratamiento del cáncer de endometrio es la cirugía. Los estudios PORTEC, ASTEC y GOG 99 han tratado de aclarar las indicaciones de la BT y la Radioterapia Tabla N 2 Comparación escala RTOG/ERTC con SOMA/LENT para la toxicidad urinaria y rectal. Escala Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4 Toxicidad Rectal RTOG/EOTC Sangrado Sangrado Sangrado que rectal leve. intermitente. precisa cirugía. SOMA/LENT Objetivo Oculto 2 veces Ocasionalmente > Persistente/ Hemorragia a la semana. diario importante. Manejo Tratamiento Transfusión Transfusiones Intervención quirúrgica/ con Fe. ocasional. frecuentes. colostomía permanente. Toxicidad Urinaria RTOG/EOTC Aumento de la Aumento importante frecuencia urinaria. de la frecuencia urinaria. SOMA/LENT Objetivo Cada 3-4 horas. Cada 2-3 horas, Cada 1-2 horas. Cada hora. antiespasmódicos. Manejo Alcalinización Antiespasmódicos Narcóticos. Intervención quirúrgica/ ocasionales. cistectomía. 7

3 Variables N de casos % Edad al diagnóstico < 60 años años IMC Normal: (20 25) Sobrepeso: (> 25 30) Obesidad: (> 30-35) Obesidad mórbida: (> 35) Comorbilidad asociada No Si Desarrollo de segundo cáncer No Si Estadío Clínico I II III Tipo Histológico Carcinoma Endometrioide Carcinoma células claras Carcinoma Seroso Carcinoma NOS Grado Histológico G G G IMC: índice de masa corporal, G: grado histológico. S(T) Tabla N 3 Características Generales de la Población y el Tumor Sobrevida Global de Pacientes con Cáncer de Endometrio Tratados con Radioterapia Pre-Operatoria Años Figura N 1 Sobrevida Global externa postoperatoria, modificando los estándares de tratamiento. En casos donde la enfermedad es localmente avanzada o la comorbilidad de la paciente no permite un manejo quirúrgico de inicio se puede plantear como opción de tratamiento a la Radioterapia externa y/o Braquiterapia preoperatoria, sin embargo los referidos casos de endometrio no operados de inicio son infrecuentes y no existe mucha experiencia reportada para este enfoque terapéutico, pero existen estudios pequeños que han demostrado tener resultados alentadores en la literatura (11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20). En este estudio se pretende dar a conocer los resultados de la experiencia en el Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas (INEN) con el manejo de la Radioterapia preoperatoria para el cáncer de endometrio en estadios I, II y III durante los años enero de 1995 a diciembre del MATERIAL Y METODOS Se realizó un estudio retrospectivo mediante la revisión sistemática de las historias clínicas de pacientes con diagnóstico anatomopatológico de cáncer de Endometrio del INEN durante el periodo del 01 de enero de 1995 al 31 de diciembre del De un total de 381 pacientes con cáncer de endometrio, 138 pacientes (36,22%) fueron derivados del departamento de Ginecología oncológica para el tratamiento con Radioterapia, de este grupo 71 pacientes fueron operados posteriormente y solo 53 pacientes completaron los siguientes criterios de inclusión que son materia de este estudio: 1.- pacientes con estadiaje clínico I, II, III (confinado a la pelvis verdadera) según FIGO 1971 (21) (tabla 1); 2.- la evaluación clínica incluyó al menos una Radiografía de tórax, ecografía, biopsia; 3.- tratamiento de Radioterapia preoperatoria que cuente con datos de dosis total de radiación administrada, fraccionamiento, fecha de inicio y término de la Radioterapia externa y Braquiterapia; 4.- fecha de la cirugía post radioterapia en un periodo no mayor a los 6 meses, que se especifique el tipo de cirugía, hallazgos intraoperatorios, reporte de patología, complicaciones quirúrgicas; 5.- seguimiento y complicaciones tardías derivadas de la Radioterapia y 6.- la últi- 8

4 FACTORES PRONÓSTICOS DE SOBREVIDA EN PACIENTES CON CÁNCER DE ENDOMETRIO TRATADOS CON RADIOTERAPIA PRE-OPERATORIA Variable N de casos % Sistema de aplicación Tánden + colpostatos Tánden + cilindro vaginal Tiempo total de RTE + BT < 60 días días Protección Central Si No Intervalo entre RTE y BT 2 sem > 2 sem Dosis de Radiación prescrita PA 60Gy 80Gy >80Gy 90Gy > 90Gy Intervalo entre BT y Cirugía 6 sem > 6 12 sem > 12 sem RTE: Radioterapia externa, BT: Braquiterapia, sem: semanas, Gy: grey. S(T) Tabla N 4 Distribución de la población según las características de la Radioterapia Sobrevida Global según Estadio Clínico en Pacientes con Radioterapia Pre-Operatoria en Cáncer de Endometrio Años EC- I EC- III Figura N 2 EC- II p=0.11 (Log-rank Test) Sobrevida Global según el Estadío Clínico ma condición médica del control (viva sin enfermedad, viva con enfermedad, fallecida por enfermedad, fallecida por otras causas). Las pacientes que se excluyeron fueron: 1.- pacientes que no fueron operados o fueron operados después de los 6 meses de completado la Radioterapia; 2.- la presencia de diagnósticos previos de Cáncer; 3.- esquemas no convencionales de radioterapia y/o tratamientos incompletos; 4.- pacientes que recibieron tratamientos como hormonoterapia y quimioterapia. La dosis de Radioterapia externa administrado a la pelvis fue de 50 Gy en 25 sesiones o 50,4 Gy en 28 sesiones, fraccionamientos que son considerados bioequivalentes y convencionales, seguido de protección central a los 40 Gy, administrada en campos paralelos opuestos antero-posterior y posteroanterior. La Braquiterapia fue de Baja Tasa de Dosis administrada con Radio 226, radioisótopo usado en el tiempo de estudio, el tipo de Braquiterapia fue de carga diferida manual mediante un tánden y dos colpostatos tipo Fletcher Suit Delclos. El sistema de planificación usado para poder uniformizar la dosimetría de todas las aplicaciones fue Prowess 3000 RT TREAT PLAN V 3,06 y la dosis de prescripción del tratamiento con radioterapia fue determinada al punto A según ICRU 38 (22). El tratamiento quirúrgico fue histerectomía total, ooforosalpingectomía bilateral y revisión de cavidad y en algunos casos muestreo ganglionar, citología y omentectomía. Se analizaron los datos generales como la edad, el índice de masa corporal (IMC) determinado por la formula IMC= peso/(talla)2, con el propósito de relacionarlo con la obesidad. El diagnóstico anatomopatológico fue revisado nuevamente por un patólogo del INEN durante el año 2010 acorde a la clasificación The International Society of Gynecologic Pathologists y el grado tumoral según el patrón estructural. El grado tumoral fue clasificado en bien diferenciado (G1), moderadamente diferenciado (G2) y poco diferenciado (G3); para el análisis se clasificó al carcinoma de células claras y seroso papilar como alto riesgo y bajo riesgo al resto de subtipos; el grado histológico G3 fue clasificado como alto riesgo. Según los hallazgos patológicos 9

5 Tabla N 5 Distribución de la población según la Cirugía Realizada y los Resultados Patológicos de la Pieza Quirúrgica. Variable N de casos % Tipo de Cirugía HT + SOB HT + SOB + LINF Paraórtica HT + SOB + Bx omento HT + SOB + LINF Pélvica y Paraórtica HT + SOB + LINF Pélvica Viabilidad de la pieza quirúrgica No Si Compromiso ganglionar pélvico paraórtico No Si Desconocido Infiltración del miometrio Superficial < 10% < 50% % Desconocido Compromiso anexial No Si Citología peritoneal positiva No Si Desconocido Compromiso de Epiplón No Si Desconocido HT: histerectomía, SOB: salpingo ooforectomía bilateral, LINF: linfadenectomía, Bx: biopsia. en la pieza quirúrgica se determinó como Neoplasia Maligna (NM) viable y no viable, la infiltración del miometrio fue clasificado como: compromiso superficial (<10% de infiltración), < 50% y 50%. La presencia de enfermedad extrauterina se determinó cuando hubo compromiso de ganglios o citología positiva o compromiso de anexos y/o compromiso de epiplón. El intervalo de tiempo entre la Braquiterapia y la cirugía fue clasificado en < 6 semanas, 6 12 semanas y > 12 semanas. La sobrevida global y sobrevida libre de enfermedad fue determinada desde la fecha de la cirugía hasta la fecha de fallecimiento o recurrencia de enfermedad respectivamente. Las pacientes consideradas perdidas de vista que no lograron tener al menos 5 años de seguimiento fueron ubicadas por entrevista directa o telefónica casi en su totalidad (no se ubicaron a 2 pacientes), y en las pacientes fallecidas se determinó la causa y fecha de muerte con ayuda de los familiares; las pacientes vivas fueron entrevistadas y examinadas clínicamente para determinar el estado actual de la enfermedad. Las recurrencias pélvicas son definidas como todo evento de enfermedad demostrable por debajo del nivel vertebral de L4-L5. Las metástasis se definen como todas las recurrencias extra pélvicas e inguinales. Las complicaciones radioinducidas tardías a nivel del tracto intestinal y vesical fueron determinadas según el score de la RTOG/EORTC con SOMA/ LENT y se define como los efectos crónicos y tardíos después de los 90 días de finalizado la Radioterapia (23) (tabla 2). Los datos recolectados fueron tabulados en una base de datos usando el programa Microsoft Excel 2010, posteriormente procesados con la ayuda del programa STATA, para comparar las variables categóricas se usó Chi2, y para variables continuas con distribución normal se usó T de student. Para el análisis de sobrevida y las tablas de sobrevida, se usó la curva de Kaplan Meier. Para comparar las curvas de sobrevida se usó el Test Log-rank y test de Wilcoxon (Breslow). Se consideró como estadísticamente significativo el valor de p 0,05. RESULTADOS La población estudiada consta de 53 pacientes cuyas características generales se describen en la tabla 3, siendo la edad media de 59 ± 10,54 años (rango: 40 a 91 años). Solo 26,42% (16/53) presentaron un IMC normal, el 73,58% (37/53) presentó algún tipo de obesidad. Durante el seguimiento hubo 3 casos de pacientes que desarrollaron una segunda neoplasia maligna (cáncer de pulmón, estómago y mama). El tipo histológico más frecuente fue Carcinoma endometrioide con el 75,47% (39/53), el 32,08% (17/53) fue de grado histológico alto (G3), 52,82% (28/53) fue de grado histológico intermedio (G2), 15,10% (8/53) fue de grado histológico bajo (G1), el 60,38% (32/53) fue EC III, grupo de pacientes inoperables de inicio, 26,42% (14/53) fue EC II y solo 13,21% (7/53) fue EC I. Las características del tratamiento de Radioterapia (Radioterapia Externa más Braquiterapia de baja tasa de dosis) y cirugía se describe en las tablas 4 y 5 respectivamente. El tiempo total medio de tratamiento con RTE y BT fue de 71 ± 14,75 días (rango: 38 a 108 días), el intervalo entre la Radioterapia Externa (RTE) y la Braquiterapia (BT) fue de 28,30 ± 13,40 días (rango: 1 a 69 días) y solo el 16,98% (9/53) tuvieron BT dentro de las 2 semanas de finalizado la RTE. La dosis media de BT fue 45Gy (rango: 25Gy a 70Gy) 10

6 FACTORES PRONÓSTICOS DE SOBREVIDA EN PACIENTES CON CÁNCER DE ENDOMETRIO TRATADOS CON RADIOTERAPIA PRE-OPERATORIA Años Casos % sobrevida IC 95% S(T) Tabla N 6 Sobrevida Global a los 5 y 10 años Sobrevida Global según Resultados de la Pieza Quirúrgica en Pacientes con Cáncer de Endometrio tratados con Radioterapia Pre-Operatoria Años Cáncer No Viable p=0.11 (Log-rank Test) Figura N 3 Tabla N 7 Cáncer Viable Sobrevida Global según los Resultados de la Viabilidad de la Pieza quirúrgica. Sobrevida global a los 5 y 10 años según el estadío clínico. Años Casos % sobrevida IC 95% EC I EC II ECIII p=0.76 (test de wilcoxon (breslow) administradas en una sola aplicación a excepción de 2 pacientes que tuvieron 2 aplicaciones de BT con intervalo de una semana. La dosis total de radiación prescrita al Punto A (PA) < 80Gy fue de 33,96% (18/53), entre 80Gy a 90Gy fue de 45,28% (24/53) y > 90Gy fue de 20,75% (11/53). El 21,64% (12 /53) fue intervenido quirúrgicamente dentro de las 5 a 6 semanas después de completada la Braquiterapia y el 78,18% después de las 6 semanas (media: 10,5 semanas ± 4,6 semanas, rango: 2,7semanas a 24 semanas). EL 100% de las pacientes tuvieron histerectomía total (HT) más salpingooforectomía bilateral (SOB) de las cuales el 43,49% (23/53) tuvieron linfadenectomía pélvica y/o paraórtica y 13,21% (7/53) biopsia de omento. El 56.60% (30/53) tuvieron esterilización de la pieza quirúrgica del útero y 40,43% (23/53) presentó viabilidad en la pieza quirúrgica del útero, de este grupo 1 paciente estuvo asociada con citología positiva, ganglios paraórticos y metástasis en epiplón y en 3 pacientes cada una presento además compromiso de los ovarios o citología positiva o compromiso ganglionar paraórtico. La sobrevida Global (SG) a los 5 años fue 86,39% (tabla 6) (figura 1). La sobrevida diferenciada por estadios clínicos fue 85,71%, 83,52% y 84,03% para los estadíos I, II y III respectivamente (tabla 7) (figura 2), sin embargo no se encontró diferencia estadística significativa (p=0,55). No se pudo determinar el tiempo de sobrevida libre de enfermedad porque el 50% de las pacientes que recurrieron se perdieron de vista o acudieron cuando se presentaron los síntomas de progresión sin reportar la fecha exacta de la recurrencia. El 20,75% (11/53) de pacientes fallecieron por la enfermedad. Las pacientes con recurrencia de enfermedad se distribuyeron de la siguiente manera: el 36,36% (4/11) recurrieron a nivel loco regional y 63,64% (7/11) presentaron metástasis a distancia (Tabla 8). En el Análisis Bivariado; la edad, el tipo histológico, grado histológico, estadío clínico, esterilización de la pieza quirúrgica, presencia de enfermedad extra pélvica, dosis total de 11

7 Tabla N 8 Descripción de pacientes con recurrencia de Enfermedad EC Edad Tipo Grado Esterilización Lugar de Sobrevida Histológico Histológico del espécimen Recurrencia Global (años) IA 70 Endometrioide G3 no Metastasis de columna 1.53 y Paraórtica. II 60 Endometrioide G2 si Supraclavicular II 69 Endometrioide G2 no Vagina con 2.87 progresión pélvica. III 52 Adenocarcinoma G3 si Carcinomatosis 0.72 seroso peritoneal. III 58 Carcinoma NOS G3 si Carcinomatosis 1.70 peritoneal III 56 Endometrioide G1 si Pélvica 2.46 III 47 Endometrioide G3 no Pulmón y metástasis ósea en columna III 52 Endometrioide G2 si Pulmón y metástasis ósea en columna III 65 Endometrioide G1 no Riñón 7.12 III 54 Endometrioide G2 no Vagina con 0.41 progresión pélvica. III 66 Endometrioide G3 no Vagina con 1.04 progresión pélvica. EC: Estadío Clínico, NOS: no especificado, G: Grado histológico radiación administrada al Punto A, tiempo total de tratamiento con radioterapia así como los intervalos que hubo entre la administración de la Braquiterapia y la intervención quirúrgica no se relacionaron con la mortalidad (Tabla 9). En el análisis multivariado de Regresión de Cox, solo la enfermedad extra-pélvica es un factor de mal pronóstico y se relacionó con mayor mortalidad [HR: 5,27 IC 95% (1,10-25,28)] (p=0,038). Cuando se evaluó la dosis total prescrita al punto A en relación a la viabilidad de neoplasia maligna en la pieza quirúrgica, las dosis mayores de 90Gy se relacionaron con presencia de piezas quirúrgicas viables (p=0,041) (Tabla 10). El porcentaje de complicaciones fue del 20,75% (11 de 53 pacientes) y se distribuyó como se detalla en la tabla 11, siendo el 9,44% (5/53) de las complicaciones severas (grado 4) que necesitaron tratamiento quirúrgico (Tabla 11). Las complicaciones no se relacionaron con la dosis total de radiación calculada al punto A (p=0,07), puntos de recto y vejiga según el ICRU 38 (p=1,16). Sin embargo las pacientes con obesidad y obesidad mórbida tienen más porcentaje de complicaciones con 38,10% (8/21) en comparación a la pacientes normales y con sobrepeso de 9,38% (3/32) (p=0,017). DISCUSIÓN En nuestro estudio, la edad promedio fue de 59 años (rango 40 a 91 años), similar aunque menor a los datos revisados en la literatura, en donde la edad media de presentación del cáncer de endometrio oscila entre 62 y 67 años, solo 5% se da en menores de 40 años y 25% ocurren antes de la menopausia (5, 7, 9). El 73,58% de la población (39/53 pacientes) presentó algún tipo de obesidad. Los estudios reconocen a la obesidad como un factor de riesgo para cáncer de endometrio en donde se vio que las mujeres con más de 23 kilos de sobrepeso tienen 10 veces más riesgo de desarrollar cáncer de endometrio, esto debido a que la obesidad induce a una resistencia a la insulina con el consiguiente aumento de la insulinemia, seguido de aumento de estradiol que finalmente producirá una menor apoptosis celular y aumento de la proliferación de las células del endometrio (24, 25). El tipo histológico más frecuente fue Carcinoma Endometrioide con 75,47% (39/53), similar a otros estudios (7, 8, 9). Nuestro estudio no demostró una mayor mortalidad relacionada al tipo histológico y grado tumoral como se reportan en otros estudios (7, 8, 9, 31, 32). La sobrevida Global (SG) a los 5 años fue 86,39%. La sobrevida diferenciada por estadios clínicos fue 85,71%, 83,52% y 84,03% para los estadíos I, II y III respectivamente (p=0,55), no es estadísticamente significativo posiblemente porque el tamaño de este estudio no es adecuado para determinar diferencias en la sobrevida. La SG en el estadío clínico I en nuestro estudio fue de 85,71% similar al reportado en otros estudios para radioterapia preoperatoria (11, 12, 13, 14). Esto se explica porque el estadiaje clínico con sus limitantes difiere significativamente del estadiaje quirúrgico, esto sugiere que la recurrencia o las muertes se deban a enfermedad ganglionar metastásica 12

8 FACTORES PRONÓSTICOS DE SOBREVIDA EN PACIENTES CON CÁNCER DE ENDOMETRIO TRATADOS CON RADIOTERAPIA PRE-OPERATORIA Tabla N 9 Análisis Bivariado de la población como factor de riesgo para mortalidad Variables Categorizadas Vivos Fallecidos P RR n % n % Edad al diagnóstico < 60 años años Tipo Histológico Bajo Riesgo Alto riesgo Grado Histológico G1-G G Estadío clínico I-II III Tiempo total de Radioterapia < 60 días días Intervalo BT-Qx < 6 sem sem 12 sem > 12 sem Dosis total prescrita PA 60 - < 80 Gy Gy > 90 Gy Tipo de Cirugía HT SOB Bx omento HT SOB Linf pélvica y/o paraórtica Viabilidad de la pieza Qx NM no viable NM viable NM extra-pélvica Desconocido o No NM NM positivo IMC: Índice de masa corporal, BT: Braquiterapia, Qx: cirugía, NM: Neoplasia Maligna. PA: punto A. no detectada. La literatura describe ganglios linfáticos pélvicos positivos en EC I del 10% a 15%, sin embargo el porcentaje de ganglios dependerá del grado tumoral y la profundidad de infiltración del miometrio. La sobrevida disminuirá con la presencia de ganglios pélvicos y será mucho menor con la presencia de ganglios paraórticos. Así la Sobrevida Libre de Enfermedad (SLE) a 5 años en estadio I quirúrgico que es mayor de 90% disminuye a 65% a 70% con presencia de ganglios paraórticos como lo reportan en muchos estudios (8, 9, 11, 12, 13, 14). Para estadios II de cáncer de endometrio los estudios reportan la presencia de ganglios pélvicos de hasta 30% a 40%. En pacientes con estadiaje clínico II, solo el 24% fueron corroborados con el estadiaje quirúrgico y se informa índices con resultados falsos positivos de 40 a 50% para curetaje endocervical, por lo que muchas veces se trata de enfermedad en etapa I (8). La sobrevida global a 5 años se encuentra en rango de 70% a 80%, pero si presentan ganglios pélvicos disminuye 30% a 35%. Cuando hay compromiso cervical oculto la tasa de recurrencia pélvica en 4 series va de 0% a 6% (9, 17). En nuestro estudio la SG a 5 años fue de 83,53% como lo reporta la literatura (15, 16). Para estadios III la SG varía grandemente dependiendo de la extensión patológica de la enfermedad, se reporta menor sobrevida cuando hay compromiso ganglionar (IIIC) y vaginal (IIIB). Varios autores reportan con solo extensión ganglionar paraórtica una SG de 30% a 40% y con solo compromiso de ganglios pélvicos una SG a 5 años con radioterapia post operatoria de 60 a 72% (8, 9, 27, 28). Sin embargo cuando el líquido ascítico y los ovarios estuvieron comprometidos (IIIA) presentaron una tasa de sobrevida cerca del 80% con radioterapia post operatoria y las pacientes con compromiso extra-pélvico presentaron una tasa de sobrevida de 15% (9, 18). Los pacientes con compromiso de vagina (IIIB) son poco frecuentes (0,7%) y generalmente van a tratamiento con radioterapia preoperatoria, la sobrevida en este grupo de pacientes fue similar al estadio IIIC. Estudios pequeños como el de Perry W. y col. (17) reportan una sobrevida libre de enfermedad (SLE) a 5 años con radioterapia preoperatoria de 43,5%; Alphonse Taghian y col. (19) con la modalidad de RTE y BT una SLE a 5 años de 59,6% y con solo BT de 42,3% y Kathryn M. y col. (20) con solo RTE y diferentes modalidades de boost reportó una SLE a 5 años de 36%. En nuestro estudio el estadio clínico III se determinó básicamente por la extensión de la enfermedad hacia los parametrios y ninguno de los casos tuvo compromiso de vagina y en los hallazgos patológicos de la cirugía solo se encontró 2 pacientes con enfermedad extra pélvica, por tanto el 93,75% (30/32) estuvo confinado a la pelvis. Estos datos podrían explicar nuestra SG a 5 años de 84,03% para estadios clínicos III (8, 9, 27). El análisis Bivariado no demostró ningún factor de riesgo que se relacionara con la mortalidad. Sin embargo el análisis multivariado de Regresión de Cox demostró que solo la enfermedad extra-pélvica es un factor de mal pronóstico que se relaciona con una mayor mortalidad [HR: 5,27 IC 95% (1,10-25,28)] (p= 0,038) similar a otros estudios reportados (8, 9, 27). Cuando se evalúa la viabilidad de la pieza quirúrgica en relación a la dosis prescrita al punto A, encontramos que las pacientes con viabilidad de neoplasia maligna en la pieza quirúrgica recibieron mayor dosis de radiación al punto A (mayores a 90Gy) en comparación a las piezas quirúrgicas no viables, siendo significativo (p= 0,041). La presencia de células viables en la pieza quirúrgica podría posiblemente ser explicada por: 1.- el volumen tumoral inicial y la profundidad de infiltración del miometrio. A mayor 13

9 Tabla N 10 Análisis de la población según la viabilidad de la pieza quirúrgica y la dosis total al punto A. Dosis total Punto A Viabilidad de la 90 Gy. >90 Gy p pieza quirúrgica n % n % No viable viable volumen tumoral menor posibilidad de respuesta completa a la radioterapia; 2.- una inadecuada distribución de dosis a lo largo de toda la cavidad endometrial. La dosis en el cuerpo y fondo uterino dependerá de la técnica de aplicación, la recomendación es el uso de tubos intrauterinos y ovoides vaginales que permitan una administración homogénea de la dosis en el fondo y cuerpo uterino. Las curvas de isodosis deberían englobar hasta la serosa, además se deberá considerar que la única forma de apreciar las dimensiones del útero es mediante TAC o RM. Nosotros no pudimos determinar si la viabilidad de NM en la pieza quirúrgica se debe a la homogeneidad en la aplicación de la Braquiterapia por no contar con un sistema de planificación 3D; 3.- una diferencia en la radiosensibilidad de las células. La sensibilidad a la radiación del cáncer de endometrio es un enunciado empírico basado en los estudios clínicos de Rantanen que muestra usando ensayos clonogénicos una variación en las diferentes líneas celulares (26) y 4.- por el intervalo de tiempo entre la cirugía y la radioterapia. El intervalo de tiempo entre la cirugía y la radioterapia lo describe Silverberg and Wilson quienes demostraron una correlación inversa con el intervalo entre la radiación preoperatoria y la cirugía (29, 30), nosotros no pudimos demostrar una asociación con el intervalo entre la Tabla N 11 Distribución de la población según las Complicaciones Tipo de Complicaciones N de casos % Cistitis actínica G2-G Cistitis actínica G Proctitis actínica G2-G Proctitis actínica G Proctitis y cistitis actínica G Obstrucción Intestinal cirugía y la Radioterapia. La literatura menciona que el periodo de 5 a 6 semanas entre la cirugía y la RT preoperatoria fue propuesto para permitir la recuperación del tejido normal (vejiga, recto, colon y vasos) y prevenir las demoras en la cicatrización de la herida operatoria (7, 8, 9). En nuestro estudio no se demostró un mayor riesgo de mortalidad relacionada al tiempo total de tratamiento de Radioterapia (intervalo entre RTE y BT) e intervalo entre la cirugía y BT, como se ha reportado ampliamente en casos de cáncer de cérvix. Sin embargo La American Brachytherapy Society recomienda una duración total del tratamiento menor o igual a 8 semanas. El porcentaje de mortalidad fue 20,75% (11/53), con una media de 17 meses (rango: 3 a 34 meses). La literatura menciona que el 70% de todas las recaídas se dan dentro de los dos primeros años de completada la terapia, datos que son similares con nuestros resultados (7, 9). Una serie de 379 pacientes con enfermedad recurrente identificó recurrencia local en el 50%, metástasis a distancia en 29% y 21% loco-regional y metástasis a distancia (33). En nuestra serie las recurrencias fueron en su mayoría a distancia con 63,63% (7/11). El porcentaje de complicaciones fue del 20,75% (11/53), siendo el 9,44% (5/53) de las complicaciones severas (grado 4) que necesitaron tratamiento quirúrgico. En nuestro estudio las complicaciones no se relacionaron con la dosis total de radiación calculada al punto A (p=0,07), puntos de recto y vejiga según el ICRU 38 (p=1,16), lo que demuestra que una dosis puntual calculada al punto A no es comparable a un concepto volumétrico 3D, ideal para predecir las complicaciones. Actualmente todos estos parámetros ICRU son mejor estimados y calculados con la planificación 3D y la Braquiterapia de Alta Tasa de Dosis. El PORTEC menciona una tasa de complicaciones de 30% (34), Corn y colegas mencionan una tasa de complicaciones severas a 5 años de 5,5% con la modalidad combinada de RTE y BT (7, 9). En nuestro estudio la tasa de complicaciones fueron mayores a los reportados en la literatura con el uso de técnicas modernas (menor del 5% a 10%), sin embargo la literatura menciona que la tasa de complicaciones está relacionada más con la radioterapia externa que con la aplicación de la Braquiterapia, ellos describen que es mayor cuando se usan campos paralelos opuestos AP - PA y cuando la irradiación a toda la pelvis supera los 30 Gy. (7, 8) Estos datos podrían explicar nuestra alta tasa de complicaciones ya que en nuestro estudio las pacientes fueron tratadas en campos AP-PA y con dosis mayores a 40Gy a la pelvis. Además en nuestro estudio las pacientes con IMC en rangos de obesidad y obesidad mórbida tienen más porcentaje de complicaciones en comparación a la pacientes con IMC normales y con sobrepeso, siendo de 38,10% (8/21) y 9,38% (3/32) respectivamente (p=0,017) esto debido a que pacientes con IMC alto tienen campos de irradiación más amplios y por tanto mayor toxicidad. CONCLUSIONES El único factor de mal pronóstico encontrado en nuestra serie en pacientes tratados con radioterapia pre-operatoria con cáncer de endometrio fue la presencia de enfermedad extra-pélvica. La radioterapia pre-operatoria es una opción de tratamiento en el manejo de pacientes con cáncer de endometrio por los resultados obtenidos, 14

10 FACTORES PRONÓSTICOS DE SOBREVIDA EN PACIENTES CON CÁNCER DE ENDOMETRIO TRATADOS CON RADIOTERAPIA PRE-OPERATORIA a pesar del inconveniente de no obtener inicialmente la información patológica de extensión de la enfermedad, lo cual dificultaría las decisiones terapéuticas posteriores. Es así que observamos que la sobrevida global de nuestra población seleccionada en estadios I, II, III fue superior al 80%. REFERENCIAS BIBLIOGRAFÍCAS 1. Jemal A, Siegel R, Ward E, Hao Y, Xu J, Thun MJ. Cancer statistics 2009; CA Cancer J Clin 2009; 59: Karsten Münstedt, Phillip Grant, Joachim Woenckhaus, Gabriele Roth1 and Hans-Rudolf Tinneberg. Cancer of the endometrium: current aspects of diagnostics and treatment. World Journal of Surgical Oncology 2004; 2: Ahmedin Jemal, Freddie Bray, Melissa M. Center, Jacques Ferlay. Elizabeth Ward, David Forman. Global Cancer Statistics. Ca Cancer J. Clin. 2011; 61: Centro de Investigación en Cáncer Maes Heller. Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas. 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11 demiology Biomarkers Prev 2004; 13: Swanson CA, Potischman N, Wilbanks GD, et al: Realation of endometrial cancer risk to past and contemporary body size and body fat distribution. Cancer Epidemiol Biomark Prev. 1993; 2: Rantanen, V., Grenman, S., Kulmala, J. et al. Radiation sensitivity of endometrial carcinoma in vitro. Gynecol. Oncol. 1993; 44(3): Creasman WT, Marrow CP, Bundy BN, et al: Surgical pathologic spread patterns of endometrial cancer (Gynecology Oncology Group Study). Cancer. 1987; 60: Samir Patel, Lorraine Portelance, Lucy Gilbert, Leonard Tan B.S, Gerald Stanimir, Marie Duclos, et col. Analysis of Prognostic Factors and Patterns of Recurrence in Patients With Pathologic Stage III Endometrial Cancer. Int. J. Radiat. Oncol Biol Phys. 2007; 68: Silverberg, S. G., DeGiogi, L. Histopathologic analysis of preoperative radiation therapy in endometrial carcinoma. Am. J. Obstet. Gynecol. 1973; 119(5): Wilson, J. F., Cox, J. D., Chahbazian, C. M. Time dose relationship in endometrial adenocarcinoma: Importance of the interval from external pelvic irradiation to surgery. Int. J. Radiat. Oncol Biol Phys. 1980; 6: Prat J. Prognostic parameters in endometrial carcinoma. Hum Pathol 2004; 35: Fujimoto T, Nanjyo H, Fukuda J, et al. Endometrioid uterine cancer: Histopathological risk factors of local and distant recurrence. Gynecol Oncol Feb; 11(2): Aalders J, Abeler V, Kolstad P. Recurrent adenocarcinoma of the endometrium: a clinical and histopathological study of 379 patients. Gynecol Oncol 1984; 17: Creutzberg CL, Van Putten WLJ, Koper PCM, Lybeert MLM, Jobsen JJ, Warlam-Rodenhuis CC, et al. for the PORTEC study Group. Lancet 2000; 355: CORRESPONDENCIA: Dra. Karinthia Ballón bkarinthia@hotmail.com 16