Trastornos de las paratiroides

Transcripción

1 ACTUALIZACIÓN Hiperparatiroidismo primario Concepto Trastornos de las paratiroides El hiperparatiroidismo primario (HPTP) se caracteriza por un exceso de secreción de hormona paratiroidea (PTH), superior a las necesidades homeostáticas de esta hormona para mantener la calcemia y la remodelación normal del hueso, lo que provoca hipercalcemia y trastornos óseos y renales en grado variable 1,2. Es una de las causas más frecuentes de hipercalcemia, con un espectro amplio de cifras de calcio, desde una elevación muy ligera, asintomática, hasta una grave muy sintomática. La incidencia de HPTP aumentó con la determinación sistemática de la calcemia, pero en la actualidad ha disminuido, al menos en el área de la Clínica Mayo (40 casos/millón de habitantes/año) 3. El HPTP es más frecuente a partir de la quinta década de la vida y afecta dos-tres veces más a las mujeres que a los hombres, de manera que en las mujeres de más de 65 años se ha encontrado una incidencia de hasta casos/millón/año. Es raro en niños y adolescentes, en cuyo caso debe sospecharse que sea de causa hereditaria. Etiología y bases moleculares del hiperparatiroidismo primario J.A. Amado Señarís Servicio de Endocrinología y Nutrición. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Universidad de Cantabria. Santander. El HPTP suele deberse a un adenoma benigno único (80% de los casos). Éste ocasionalmente se origina en una glándula ectópica o en una quinta glándula (retroesofágica, intratímica, etc.). Menos de un 20% de los casos se deben a hiperplasia de las 4 glándulas (tablas 1 y 2). La hiperplasia puede ser esporádica, aunque puede formar parte de un HPTP familiar aislado o de alguno de los síndromes de las neoplasias endocrinas múltiples (NEM). Es la endocrinopatía más frecuente y de aparición más precoz en el síndrome de las NEM tipo 1. En el síndrome de las NEM tipo 2A es el trastorno endocrino menos común y se desarrolla más tardíamente. Menos del 1% de los pacientes con HPTP presentan un carcinoma funcionante de las paratiroides. Se han descrito algunos tumores neuroendocrinos secretores de PTH auténtica. PUNTOS CLAVE Hiperparatiroidismo primario. Hipersecreción autónoma de hormona paratiroidea (PTH) que provoca hipercalcemia y trastornos en los órganos diana Entre sus causas se encuentran el adenoma (80% de los casos), hiperplasia (15% de los casos) y carcinoma (menos del 1% de los casos). Muchos casos son asintomáticos y se diagnostican por una hipercalcemia ligera sin otra manifestación. Cuando hay síntomas dependen de la hipercalcemia (polidipsia, poliuria, etc.), de la afectación renal (litiasis, etc.) o de la afectación ósea (osteoporosis, fracturas, etc.). El diagnóstico es de hipercalcemia asociada a niveles inapropiadamente elevados de PTH, habiéndose descartado previamente el uso de tiazidas, litio e hipercalcemia hipocalciúrica familiar. El tratamiento consiste en la cirugía, que es curativa; en los casos no susceptibles a cirugía habrá que considerar el uso de bisfosfonatos, raloxifeno o calciomiméticos. Hiperparatiroidismo secundario. Hipersecreción de PTH en respuesta a hipocalcemia crónica (falta de vitamina D, uremia, etc.). Hipoparatiroidismo. Hiposecreción primaria de PTH que provoca hipocalcemia e hiperfosfatemia. Las causas son el daño de las paratiroides (cirugía, autoinmunidad, infiltración, etc.) o trastornos congénitos de las paratiroides (hipoplasia, anormal síntesis de PTH, etc.). Se manifiesta clínicamente como tetania. El diagnóstico se establece con hipocalcemia, hiperfosfatemia y PTH descendida. Para su tratamiento se emplean calcio y calcitriol. Pseudohipoparatiroidismo. Aunque la secreción de PTH está aumentada en esta entidad, no puede ejercer sus efectos debido a diversos trastornos en la señalización de esta hormona. Puede ser congénito o adquirido. Se manifiesta clínicamente como tetania, fenotipo de Albright (en el tipo Ia) o resistencia a otras hormonas (tipos Ia, b y c). Se establece su diagnóstico con hipocalcemia, hiperfosfatemia y PTH alta en ausencia de insuficiencia renal crónica. Su tratamiento consiste en la administración de calcio y calcitriol. Medicine. 2008;10(16):

2 ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (IV) TABLA 1 Causas de hiperparatiroidismo primario Adenoma único (80% de los casos) Adenomas múltiples Paratiromatosis Adenomatosis paratiroidea familiar quística Síndrome de HPTP-tumores quísticos de mandíbula-tumores renales Hiperplasia paratiroidea (15-20% de los casos): esporádica, familiar aislada y familiar asociada a los síndromes de NEM tipo 1 y 2A Carcinoma paratiroideo secretor (menos del 1% de los casos) Hiperparatiroidismo ectópico (tumores no paratiroideos secretores de PTH auténtica) HPTP: hiperparatiroidismo primario; NEM: neoplasia endocrina múltiple; PTH: hormona paratiroidea. TABLA 2 Bases moleculares del hiperparatiroidismo Adenomas Reordenamiento del ADN del cromosoma 11, que produce activación de la ciclina D1 (PRAD1/ciclinaD1) (somática, sólo en las células tumorales) Mutación somática inactivadora en el gen MEN1 (menina) Mutación somática inactivadora en el gen RB (de retinoblastoma) Mutación somática en el gen del receptor LRP5 que produce hiperactivación de la vía de la -catenina Mutación somática estabilizadora en el gen CTNNB1 que codifica la -catenina (rara) Síndrome de HPTP-tumores quísticos de mandíbula-tumores renales: Mutación inactivadora germinal en el gen HRPT2 (parafibromina) Hiperplasia: Mutación inactivadora germinal en el gen MEN1, en el síndrome NEM tipo 1 y en algunos casos de HPTP familiares Mutación activadora germinal del gen RET, en el síndrome NEM tipo 2 Carcinoma paratiroideo: Mutación inactivadora somática en el gen RB (de retinoblastoma) Tumores no paratiroideos secretores de PTH auténtica (por ejemplo en el ovario): Reordenamiento del ADN del cromosoma 11 que afecta a la región 5 reguladora del gen de la PTH HPTP: hiperparatiroidismo primario; NEM: neoplasia endocrina múltiple; PTH: hormona paratiroidea. En un pequeño número de casos el HPTP se debe a irradiación previa del cuello (al menos 20 años antes). El uso crónico de litio, por su parte, puede provocar hiperplasia paratiroidea y facilitar la aparición de los adenomas. Las tiazidas reducen la calciuria y suelen elevar levemente el calcio. Este efecto se hace más evidente en los pacientes con HPTP. La hipovitaminosis D crónica también puede favorecer la aparición de HPTP. está desencadenada por factores externos (deshidratación, fármacos, inmovilización, etc.). Las manifestaciones clínicas de la hipercalcemia en general se tratan en la Actualización Hipercalcemia de este mismo número. La afectación renal del HPTP es mucho menos frecuente en la actualidad (5-10% de los casos) de lo que era hace años, cuando sólo se diagnosticaban los casos sintomáticos. El HPTP puede ocasionar una litiasis renal cálcica recidivante (hipercalciuria, hipocitraturia). La afectación ósea del HPTP es habitualmente asintomática y sólo se diagnostica en los estudios densitométricos o radiológicos. Rara vez provoca dolor óseo, deformidades esqueléticas o fracturas patológicas sobre áreas quísticas u osteoporóticas. La densitometría es la técnica más sensible para detectar afectación ósea, apreciándose frecuentemente una disminución de la masa ósea, que típicamente es máxima en el área distal del radio (hueso cortical), intermedia en la cadera y mínima en las vértebras (hueso trabecular). La pérdida de hueso en los casos asintomáticos no parece acelerarse más allá de la habitual para su edad y sexo. El hallazgo radiológico más precoz y específico es la resorción subperióstica que se localiza típicamente en el borde radial de la segunda y tercera falanges y en el extremo distal de las clavículas (se difuminan los bordes normalmente nítidos de la cortical de estos huesos), aunque hoy en día se ve cada vez menos. La afectación del cráneo produce una imagen apolillada. En los raros casos de HPTP con afectación ósea grave (osteítis fibrosa quística de von Recklinghausen) se observan imágenes de destrucción ósea localizada en la cortical de los huesos largos o en la mandíbula, que pueden ser debidas a quistes óseos verdaderos o a tumores pardos. Los quistes están rellenos de líquido, mientras que los tumores pardos (que en realidad no son tumores, sino una consecuencia del efecto del exceso de PTH) pueden confundirse con tumores de células gigantes del hueso, debido a la cantidad de osteoclastos activados que albergan en su interior. Los tumores pardos se remineralizan y esclerosan tras la paratiroidectomía, a diferencia de los quistes, que permanecen. Diagnóstico El diagnóstico definitivo se establece por la presencia de hipercalcemia asociada a niveles elevados de PTH intacta en sangre. La hipercalcemia hipocalciúrica familiar debe diferenciarse del HPTP, en el que la calciuria es normal o alta. Manifestaciones clínicas Se deben a la hipercalcemia y al efecto de la PTH sobre sus principales órganos diana. La hipercalcemia en el HPTP suele ser estable, de evolución crónica, y leve o moderada. La hipercalcemia leve, muchas veces asintomática, representa en la actualidad más del 60% de los enfermos. Rara vez aparece una hipercalcemia extrema de evolución aguda (tormenta o crisis paratiroidea), que suele deberse a tumores muy secretores (adenomas grandes o carcinomas) y a veces Tratamiento Tratamiento quirúrgico La cirugía permite la curación definitiva en más del 90% de los casos, con un riesgo mínimo para el enfermo 1,2,4. En general todos los pacientes con esta enfermedad deben considerarse candidatos a la cirugía, aunque la decisión de operar a los pacientes asintomáticos de más de 50 años es discutible. Deben operarse todos los pacientes con hipercalcemia sintomática, con hipercalcemia superior en 1 mg/dl al límite superior de 1058 Medicine. 2008;10(16):

3 TRASTORNOS DE LAS PARATIROIDES lo normal, aunque sea asintomática, o con hipercalcemia asociada a alteraciones orgánicas secundarias al HPTP (litiasis renal o nefrocalcinosis, fracturas o datos radiográficos de osteítis fibrosa, trastornos neuromusculares clásicos). También deben operarse todos los pacientes asintomáticos con una calciuria superior a 400 mg/dl, un aclaramiento de creatinina inferior al 70% del que corresponde a su edad, sexo y etnia, una densitometría ósea con un índice T inferior a -2,5 en cualquier sitio, una edad inferior a 50 años o aquellos en los que no se pueda garantizar un seguimiento adecuado 5. Tras la intervención, la masa ósea perdida sólo es parcialmente recuperable y el daño renal orgánico es persistente. La hipertensión arterial no mejora. La tormenta paratiroidea debe tratarse médicamente antes de la intervención para evitar complicaciones perioperatorias, básicamente neuromusculares y pulmonares (ver la Actualización Hipercalcemia). La gammagrafía de paratiroides preoperatoria con Tc-sestamibi facilita la intervención, al identificar previamente la localización del adenoma en la mayoría de los casos. El éxito de la extirpación se confirma mediante la determinación intraoperatoria de PTH o la biopsia intraoperatoria. Algunos autores utilizan cirugía radioguiada mediante Tc-sestamibi. Si la causa del HPTP es una hiperplasia paratiroidea se extirpan tres glándulas y media, dejando la otra media paratiroides in situ, o se extirpan las cuatro paratiroides y se realiza un autotrasplante en fresco de parte de una glándula en los músculos del antebrazo. En el carcinoma de paratiroides se aconseja la extirpación del tumor más lobectomía tiroidea ispsilateral y disección de las adenopatías del compartimiento central del cuello, teniendo cuidado de que no se afecte la cápsula del tumor para evitar recidivas locales. La supervivencia a los 5 años es del 45-70%. La morbilidad y mortalidad suelen deberse a hipercalcemia grave asociada a recidiva local o metástasis. Suelen ser necesarias nuevas operaciones para extirpar los restos tumorales recidivantes. Complicaciones posquirúrgicas. Tras la paratiroidectomía puede aparecer hipocalcemia debida a síndrome del hueso hambriento o a hipoparatiroidismo. El síndrome del hueso hambriento se produce por atrapamiento del calcio sérico en el hueso para mineralizar la matriz. Este fenómeno aparece en los HPTP con afectación ósea severa, y se asocia a calciurias muy bajas. En esta situación las paratiroides normales restantes responden con rapidez (1-2 días), elevándose la PTH para frenar la hipocalcemia (se pueden alcanzar cifras de PTH superiores a las normales). Se trata con calcio intravenoso, seguido de calcio oral (1,5 g/día) y calcitriol (0,5-3 g/día), tan pronto como el enfermo pueda ingerir por boca. A lo largo de meses-años las lesiones óseas se van curando, y la calcemia y la PTH se normalizan. Los pacientes asintomáticos que no cumplen los criterios para operarse suelen mantenerse estables indefinidamente 5,6. En cada revisión anual debe medirse la tensión arterial, la calcemia y la creatinina sérica. Además es aconsejable realizar una densitometría ósea en la columna vertebral, cadera y antebrazo cada uno o dos años. Se les debe aconsejar una ingestión generosa de líquidos para evitar la deshidratación y la litiasis renal, y una actividad física normal, ya que la inmovilización empeora la hipercalcemia. Debe evitarse el uso de fármacos que desencadenen hipercalcemia. No es útil hacer modificaciones en el calcio de la dieta. Tratamiento médico Existen ciertos pacientes con HPTP sintomático (los que rehusan la intervención, los que tienen un riesgo quirúrgico alto por padecer otras enfermedades o aquellos que han sido intervenidos infructuosamente) que pueden beneficiarse de un tratamiento médico 7. Los bisfosfonatos y el raloxifeno bajan la calcemia, mejoran discretamente los parámetros de resorción ósea y aumentan la densitometría ósea, pero no tanto como la cirugía. Los calcimiméticos (fármacos que actúan sobre el sensor del calcio y promueven una menor secreción de PTH) disminuyen la secreción de PTH, pero su uso se ha limitado a los carcinomas paratiroideos o por cortos periodos de tiempo 8. Hiperparatiroidismo secundario y terciario Cualquier situación que tienda a provocar un descenso mantenido de la calcemia desencadena una hiperfunción paratiroidea que intenta compensar la hipocalcemia (hiperparatiroidismo secundario). Las causas más frecuentes son la insuficiencia renal crónica y la hipovitaminosis D. En algunos casos se producen cambios en las paratiroides, de manera que éstas cada vez producen más exceso de PTH, lo que acaba originando hipercalcemia. Esta situación se denomina hiperparatiroidismo terciario. Hipercalcemia hipocalciúrica familiar La hipercalcemia hipocalciúrica familiar (HHF) o hipercalcemia familiar benigna se caracteriza por hipercalcemia, hipocalciuria relativa (la calciuria es baja para la hipercalcemia simultánea) y cifras de PTH inapropiadamente normales o ligeramente elevadas 9. Es de herencia autosómica dominante con muy alta penetrancia y puede ser responsable del 2% de los casos de las hipercalcemias asintomáticas. En el 90% de los casos se debe a diversas mutaciones en el gen del sensor del calcio, que disminuyen la capacidad de las células paratiroideas para detectar la concentración extracelular de calcio, de manera que se mantienen unas cifras de calcio superiores a las normales. Además de la anomalía de las paratiroides existe un aumento en la reabsorción tubular renal de calcio y magnesio. Este trastorno se localiza en el asa de Henle, y se debe a la disfunción del sensor del calcio en estas células, no al efecto de la PTH. La HHF se presenta como una hipercalcemia asintomática desde la infancia. No aparecen las manifestaciones típicas del HPTP, aunque en alguna familia se ha observado pancreatitis recidivante. La calcemia generalmente es inferior a 12 mg/dl y puede disminuir con la edad. El fósforo sérico está descendido. El magnesio sérico se encuentra en cifras altas de la normalidad o claramente superiores a las normales, a diferencia del HPTP. La hipocalciuria es un dato característico de este proceso, aunque pueden encontrarse cifras similares de calciuria en al- Medicine. 2008;10(16):

4 ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (IV) gunos pacientes con un HPTP típico. El índice aclaramiento de calcio/aclaramiento de creatinina generalmente discrimina la mayoría de los pacientes con esta enfermedad (está reducido a cifras inferiores a 0,01 a diferencia de lo que ocurre en el HPTP). La concentración sérica de PTH es inapropiadamente elevada para la hipercalcemia. La radiología y la densitometría ósea son prácticamente normales. No existe tratamiento médico. La paratiroidectomía subtotal provoca tan sólo un descenso transitorio de calcio, ya que el tejido paratiroideo restante se hiperplasia y vuelve a mantener la calcemia en cifras altas. La paratiroidectomía total provoca un hipoparatiroidismo definitivo. Los rarísimos homocigotos con ambos genes anormales desarrollan un hiperparatiroidismo neonatal grave, debido a la incapacidad absoluta de sus paratiroides para detectar las cifras de calcio extracelular. Hipoparatiroidismo Es un síndrome poco frecuente, debido a una disminución en la secreción de PTH, que lleva a hipocalcemia y disminución de la remodelación ósea. Abarca un amplio espectro desde la deficiencia ligera de PTH que permite mantener normocalcemia, excepto en las situaciones de estrés metabólico (por ejemplo diarrea, ingesta pobre de calcio, etc.) hasta su deficiencia absoluta, con hipocalcemia mantenida muy intensa 10. Etiología TABLA 3 Clasificación de los hipoparatiroidismos Agenesia o disgenesia paratiroidea: Aislada (herencia ligada a la X: cromosoma Xq26-27, herencia autosómica recesiva: gen GCMB glial cells missing B, cromosoma 6p23-24) Síndrome de DiGeorge (cromosoma 22q11, cromosoma 10p13-14) Síndrome de Barakat (gen GATA3 GATA binding protein 3-, cromosoma 10p15) Síndrome de Sanjad-Sakati y Kenny-Caffey tipo 1 (gen TBCE [tubulin specific chaperone E], cromosoma 1q43-44) Trastornos en el ADN mitocondrial (síndrome de Kearns-Sayre, MELAS, deficiencia de proteína mitocondrial trifuncional) Destrucción de las paratiroides: Cirugía, irradiación (yodo radiactivo), invasión neoplásica o granulomatosa, infiltración (hemocromatosis, hemosiderosis, enfermedad de Wilson), autoinmunitaria (aislada o poliglandular mutación en el gen AIRE [autoinmune regulator], cromosoma 21q22.3) Trastornos de la secreción de PTH: Definitiva Mutaciones en el gen de la PTH: formas autosómica dominante y autosómica recesiva, cromosoma 11p15 Mutación activadora en el gen del sensor extracelular del calcio, cromosoma 3q13-21 (hipocalcemia hipercalciúrica familiar) Transitoria: Hiper o hipomagnesemia Hipocalcemia neonatal Intoxicación alcohólica PTH: hormona paratiroidea. La causa más frecuente de hipoparatiroidismo (hpt) es la lesión de las paratiroides como consecuencia de la cirugía (tabla 3). Las intervenciones quirúrgicas en el área cervical (tiroidectomía, extirpación de tumores laríngeos, etc.) pueden provocar una extirpación inadvertida o una necrosis isquémica de las paratiroides. El proceso puede ser transitorio si persisten células paratiroideas con capacidad de hiperplasiarse. Las paratiroides pueden dañarse rara vez como consecuencia del tratamiento con yodo radiactivo, por invasión neoplásica, por infiltración (amiloidosis, enfermedad de Wilson, hemocromatosis, etc.). También pueden destruirse como consecuencia de un ataque autoinmunitario. El hpt autoinmunitario puede formar parte del síndrome de deficiencia poliglandular autoinmune tipo I, en el que aparecen candidiasis mucocutánea recurrente y autoinmunidad contra distintos órganos (htp, insuficiencia suprarrenal primaria, hipogonadismo primario, etc.). Se hereda con carácter autosómico recesivo y sus manifestaciones suelen empezar en la infancia o en la juventud. Se debe a la mutación en el gen AIRE (autoinmune regulator), que codifica un factor de transcripción que se expresa en las células linfoides. También hay formas autoinmunitarias de aparición esporádica, con afectación exclusiva de las paratiroides (htp idiopático). En los niños se ha descrito hpt debido a agenesia aislada de las paratiroides, con diversos tipos de herencia. El síndrome de DiGeorge se debe a un fallo en el desarrollo del tercer y cuarto arcos faríngeos, que produce ausencia de las paratiroides (hpt) y del timo, así como malformaciones en la cara, arco aórtico y corazón. Este síndrome se debe generalmente a reordenamientos y delecciones en el cromosoma 22 q11, que afectan a varios genes. También aparece hpt asociado a diversas enfermedades neuromusculares debidas a anomalías del ADN mitocondrial (Kearns-Sayre, MELAS, etc.). Por otro lado el hpt puede asociarse a otros síndromes complejos, como el de Sanjad-Sakati, el de Kenny-Caffey o el de Barakat. Finalmente se han descrito hpt familiares debidos a mutaciones en el gen de la PTH. La hipocalcemia hipercalciúrica familiar se debe a la mutación activadora del gen del sensor del calcio y se hereda con carácter autosómico dominante. Aparte de los hpt definitivos puede encontrarse un hpt neonatal transitorio en prematuros, o en hijos de madres diabéticas o con hipercalcemia. La hipomagnesemia (<1 mg/dl) provoca un hpt transitorio, ya que inhibe la secreción de PTH e impide los efectos de la PTH sobre sus órganos diana. La hipermagnesemia secundaria a infusiones intravenosas de magnesio, así como la intoxicación alcohólica, también pueden provocar un hpt funcional. Manifestaciones clínicas La hipocalcemia produce irritabilidad neuromuscular, que puede oscilar desde una tetania franca hasta una tetania latente que sólo se evidencia con las maniobras de Chvostek o Trousseau. El signo de Chvostek consiste en la aparición de una contractura de los músculos perilabiales al percutir con un martillo de reflejos el nervio facial por delante del pabellón auricular. El signo de Trousseau consiste en la aparición de la típica mano en comadrón (flexión de las articulaciones de la muñeca y metacarpofalángicas, extensión de las articulaciones interfalángicas y adducción de los dedos) cuan Medicine. 2008;10(16):

5 TRASTORNOS DE LAS PARATIROIDES do se coloca en el brazo un manguito de esfigmomanómetro 30 mmhg por encima de la presión sistólica durante 3 minutos. Estos fenómenos se deben a la irritación que produce la presión en los nervios correspondientes (facial y cubital). El signo de Trousseau es mucho más específico que el de Chvostek. En los pacientes con hipocalcemia más grave aparecen de forma espontánea parestesias en la lengua, región perioral y puntas de los dedos, y calambres, que pueden evolucionar hacia el espasmo carpopedal doloroso. Rara vez se aprecia laringo o broncoespasmo. Estos cuadros pueden ser precipitados por una alcalosis respiratoria (hiperventilación por ansiedad) o metabólica (vómitos), ya que las cifras de calcio ionizado todavía descienden más en estas circunstancias. La tetania rara vez es mortal, pero alarma mucho al enfermo. La hipocalcemia produce convulsiones, irritabilidad, trastornos de la memoria, rendimiento escolar bajo, comportamientos neuróticos e incluso psicóticos en niños y jóvenes. También puede aparecer edema de papila asociado a signos que pueden simular un tumor cerebral (pseudotumor cerebri). En algunos pacientes con hpt de larga duración aparecen calcificaciones de los ganglios basales o en el núcleo dentado del cerebelo, que pueden asociarse a un síndrome extrapiramidal. Las sales de calcio se depositan dentro y alrededor de los vasos sanguíneos que irrigan estos núcleos. La normalización de la calcemia tiene efectos variables sobre el cuadro neurológico, pero las calcificaciones no desaparecen. La hipocalcemia puede provocar insuficiencia cardiaca congestiva que responde bien al tratamiento con calcio. En el electrocardiograma (ECG) se aprecia una prolongación del intervalo QT por alargamiento del segmento ST. La hipocalcemia prolongada produce cataratas lenticulares irreversibles. La piel suele ser seca y descamativa, el pelo escaso, áspero y quebradizo y las uñas frágiles y deformes. No suele haber anomalías esqueléticas, excepto osificación de los ligamentos paravertebrales, osteoesclerosis o hipoplasia del esmalte dentario en niños. Los dientes ya formados no se ven afectados. Diagnóstico La asociación de hipocalcemia, hiperfosfatemia y concentraciones inapropiadamente bajas de PTH en ausencia de insuficiencia renal o hipomagnesemia establece el diagnóstico de hpt. El hpt debe considerarse dentro del diagnóstico diferencial de las hipocalcemias (ver la Actualización Hipocalcemia). Tratamiento El hpt debido a hipomagnesemia se trata administrando magnesio. Si el hpt se presenta como una hipocalcemia aguda grave (por ejemplo en el posoperatorio de una intervención cervical) el tratamiento consiste en una perfusión intravenosa inicial de 10 mg de calcio elemento/kg de peso en 6-8 horas, variando la velocidad de perfusión de acuerdo con la respuesta clínica y de la calcemia. Las soluciones concentradas de calcio son irritantes para las venas y si se extravasan producen inflamación de tejidos blandos, de modo que es preferible administrarlas diluidas en suero glucosado. Cuando el enfermo pueda ingerir por boca se administrará calcio oral y derivados de la vitamina D, pero conviene mantenerlo ligeramente hipocalcémico para que se estimule el tejido paratiroideo que pueda haber quedado en el cuello. Si la hipocalcemia no tiende a corregirse espontáneamente en unos meses se considerará que el hpt es definitivo. El objetivo es mantener las cifras de calcio sérico en el rango bajo de la normalidad (entre 8,5 y 9 mg/dl), ya que calcemias más altas en ausencia de PTH pueden provocar hipercalciuria debido a la baja reabsorción tubular de calcio. Para ello se administra calcio elemento oral 1-2 g/día y vitamina D o sus derivados en la dosis más baja posible, ya que el margen terapéutico de estos compuestos es pequeño y siempre se corre el riesgo de provocar una intoxicación. Conviene evitar la leche y el queso por su alto contenido en fosfato. La hiperfosfatemia facilita la aparición de calcificaciones ectópicas. De todas maneras, a medida que se normalizan las cifras de calcio, el túbulo renal es capaz de excretar más fosfato. En adultos se administra 0,5-3 g/día de 1,25 dihidroxicolecalciferol o calcitriol, que es el metabolito más hidrosoluble, de acción más rápida (3-5 días) y de vida media más corta de la vitamina D. Si hay hipercalciuria con calcemias bajas es útil asociar una tiazida (para aumentar la reabsorción tubular de calcio). Síndromes de resistencia a la hormona paratiroidea o pseudohipoparatiroidismo El pseudohipoparatiroidismo (ShPT) incluye varios procesos que tienen en común una resistencia a la acción de la PTH, lo que provoca un cuadro bioquímico indistinguible del hipoparatiroidismo auténtico (hipocalcemia e hiperfosfatemia), pero con aumento de la concentración sérica de PTH e hiperplasia de las paratiroides (tabla 4). La PTH ejerce su efecto uniéndose a un receptor de la membrana celular, que está acoplado a una proteína G. Al formarse el complejo receptor-pth, la proteína G fija guanosina trifosfato (GTP), lo que le confiere capacidad para estimular la unidad catalítica de la adenilato ciclasa. Así se produce el AMPc, el típico, aunque no único, segundo mensajero de la PTH. El AMPc derivado de la acción de la PTH, activa toda una serie de enzimas que son las responsables de los efectos celulares de la PTH (por ejemplo, aumentar la fosfaturia). La proteína Gs (del inglés stimulating G protein) acoplada al receptor de la PTH está constituida por tres subunidades. La subunidad al fijar GTP se disocia de las otras subunidades y activa la adenilatociclasa. Clasificación de los pseudohipoparatiroidismos Pseudohipoparatiroidismo tipo I En este tipo de ShPT al infundir PTH no aumenta la excreción urinaria de AMPc ni la fosfaturia, lo que indica que existe un fallo en la transducción de la señal desde el receptor a la adenilatociclasa 11. En los sujetos normales o con hpt ver- Medicine. 2008;10(16):

6 ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (IV) TABLA 4 Síndromes de resistencia a la PTH o pseudohipoparatiroidismo Tipo I (sin elevación del AMPc ni del fosfato urinario tras inyectar PTH) Tipo Ia. Anomalía en el gen GNAS1 (subunidad de la proteína Gs, cromosoma 20 q ) Tipo Ib. Anomalía probable en el promotor del gen GNAS1 o en sus proximidades Tipo Ic. Anomalía en la unidad catalítica de la adenilato ciclasa Tipo II (se eleva el AMPc urinario, pero no el fosfato tras inyectar PTH) Anomalía en la respuesta celular al AMPc (probablemente en la proteincinasa A dependiente del AMPc) o al calcio Condrodisplasia letal de Blomstrand (mutación inactivadora del receptor tipo 1 de la PTH, cromosoma 3p21.1- p22) PTH: hormona paratiroidea. dadero la infusión de PTH aumenta marcadamente la excreción urinaria de AMPc. Hay tres subtipos: Pseudohipoparatiroidismo tipo Ia. Se hereda con carácter autosómico dominante. Se debe a diversas mutaciones inactivadoras del gen GNAS1 (cromosoma 20), que codifica la subunidad de la proteína Gs. Debido a ello la actividad de la proteína Gs se reduce, por lo que la PTH no es capaz de generar cantidades adecuadas de AMPc y no hay una respuesta correcta a esta hormona. La hipocalcemia se debe en su mayor parte a una insuficiente salida de calcio del hueso, pero también a una insuficiente entrada de calcio desde el intestino (por las bajas concentraciones de calcitriol). La estimulación de la remodelación ósea por la PTH está menos alterada que su capacidad para movilizar calcio, de modo que la masa ósea disminuye, contrariamente a lo que ocurre en el hpt verdadero. Hay hipocalciuria debido al poco calcio filtrado a consecuencia de la hipocalcemia. Sin embargo, la reabsorción de calcio es mayor en el ShPT que en el hpt, porque el túbulo distal responde algo a la PTH. La hipocalcemia generalmente no está presente al nacimiento y se hace progresivamente evidente a lo largo de la infancia, con lo que aparecen los síntomas. El ShPT tipo Ia se asocia a un fenotipo característico denominado osteodistrofia de Albright (estatura baja, cuello corto, facies redondeada, obesidad, retraso mental, hipoplasia dental, osificación subcutánea y anomalías esqueléticas entre las que destaca el acortamiento del IV o V metacarpiano o metatarsiano. No sólo existe resistencia a la PTH sino también a otras hormonas que utilizan el sistema proteína G-AMPc, siendo la resistencia a la TSH la más frecuente. En las familias que padecen esta enfermedad hay miembros en los que no se demuestra resistencia a la PTH, que, sin embargo, presentan la osteodistrofia de Albright. Para ellos se ha acuñado el término de pseudoseudohipoparatiroidismo (SShPT). En estos individuos existen las mismas anomalías en el gen de la subunidad de la proteína Gs. La diferencia estriba en que los pacientes con ShPT completo reciben el gen mutado de la madre, mientras que los pacientes con SShPT lo reciben del padre, lo que indica que el cuadro se expresa de una u otra manera debido a un fenómeno de impronta materna del gen. Pseudohipoparatiroidismo tipo Ib. El locus responsable de este trastorno se encuentra en la misma región que el GNAS, pero no en la región codificante de Gs. La herencia también es autosómica dominante con impronta materna. No se acompaña fenotipo de Albright. En estos enfermos la resistencia a la PTH se expresa preferentemente en el riñón, por lo que los niveles altos de PTH producen en el hueso una osteítis fibrosa quística similar a la del HPTP. Pseudohipoparatiroidismo tipo Ic. Es muy infrecuente. Presentan resistencia a múltiples hormonas, pero sin anomalías en las proteínas G. Puede deberse a un trastorno en la unidad catalítica de la adenilatociclasa. Pseudohipoparatiroidismo tipo II Al infundir la PTH aumenta la excreción urinaria de AMPc, pero no la fosfaturia. Es muy infrecuente. Se debe a resistencia a los efectos de la PTH en un eslabón posterior al AMPc. Suele ser un proceso adquirido. Se ha observado en pacientes con hipovitaminosis D o con distrofia miotónica y en algunos neonatos inmaduros. Tratamiento del pseudohipoparatiroidismo Igual a lo señalado en el hpt. En el ShPT tipo Ia se debe tratar el hipotiroidismo asociado, si existe. Bibliografía Importante Muy importante Metaanálisis Ensayo clínico controlado Epidemiología 1. Artículo de revisión Guía de práctica clínica Silverberg SJ, Bilezikian JP. Primary hyperparathyroidism. En: De Groot LJ, Jameson JH, editors. Endocrinology. 5th ed. Philadelphia PA: Elsevier Saunders; p Sitges-Serra A, Bergenfelz A. Clinical update: sporadic primary hyperparathyroidism. Lancet. 2007;370: Wermers RA, Khosla S, Atkinson EJ, Achenbach SJ, Oberg AL, Grant CS, et al. 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