UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA DE MEXICO FACULTAD DE ESTUDIOS SUPERIORES IZTACALA MEDICINA

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1 UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA DE MEXICO FACULTAD DE ESTUDIOS SUPERIORES IZTACALA MEDICINA MODULO DE SISTEMA TEGUMENTARIO PROYECTO DE EDUCACION MEDICA EN LINEA (PEMEL) DRA. NORMA MOTTA CASTAÑEDA ESPECIALISTA EN DERMATOLOGÍA PROFESOR ASIGNATURA A MODULO TEGUMENTARIO DEFINITIVO. FES IZTACALA PROYECTO PAPIME: EN FARMACOLOGIA DEL SISTEMA TEGUMENTARIO PENICILINAS (ß-LACTAMINAS) Meyers, F., Fawcetz, Goldfien: Manual de Farmacología Clínica. Editorial El Manual Moderno, 4ª edición. México, 1980; pg 609: Introducción. Las penicilinas comprenden un gran grupo de substancias, siendo algunas de ellas productos naturales de hongos y otros compuestos semisintéticos. Ellas comparten un núcleo químico común, el ácido 6-aminopenicilánico, y un modo común de acción antibacteriana, la inhibición de la síntesis del mucopéptido de la pared celular. Ellas se pueden agrupar según diferentes criterios -por ejemplo, estabilidad en un ph, susceptibilidad a la hidrólisis enzimática, enlace con las proteínas, espectro de actividad, modo de producción-. Bowman, W.C.: Farmacología. Bases Bioquímicas y Patológicas. Aplicaciones clínicas. Editorial Interamericana, 2ª edición. México, D.F., 1984; pg 34.23: Historia. Desde el año 1877, Pasteur y Joubert señalaron que los cultivos bacterianos se arruinaban con frecuencia por el crecimiento excesivo de hongos, y los microbiólogos pronto reconocieron que un microorganismo podía inhibir el crecimiento de otro por secreción de substancias tóxicas. La mayor parte también eran tóxicas para animales de prueba y se les prestó poca atención. En 1928, en el hospital St. Mary de Londres, Fleming observó que uno de los cultivos de estafilococos se había contaminado con un hongo y que las bacterias cercanas a las manchas del hongo se lisaban. Fleming notó, además, que el caldo filtrado en el que había crecido el hongo tenía potente efecto letal sobre varios microorganismos grampositivos. Afectaba pocas especies de gramnegativos. Fleming denominó al constituyente activo del caldo penicilina, porque el hongo que la producía pertenecía al género Penicillium. Demostró que el caldo filtrado no era tóxico para los animales ni para el hombre; sin embargo, posteriormente se observó que su contenido en penicilina era muy bajo. El advenimiento de las sulfamidas desvió más el interés en las observaciones de Fleming y el tema se olvidó prácticamente unos diez años. Florey y colaboradores, en la Universidad de Oxford, estudiaban la actividad de la lisozima, y ello revivió su interés por las observaciones de Fleming. En 1938, Chain y Falk, aislaron en el laboratorio de Florey, una muestra bruta de penicilina del hongo Penicillium notatum. El grupo pronto comprobó su espectro antibacteriano, muchas de sus propiedades químicas y su poca toxicidad en ratones Se necesitaban 100 litros de caldo en que había crecido el hongo para obtener la penicilina necesaria para un día de tratamiento en el hombre. Los primeros pacientes muy graves se trataron con éxito en 1941 En esa época los ingleses estaban preocupados por la Segunda Guerra Mundial y no podían disponer de los recursos necesarios para intentar la producción de

2 penicilina en gran escala. En consecuencia, en Estados Unidos se desarrolló un programa amplio de investigación con este fin, hicieron estudios extensos en hospitales militares y otras partes. Al final de la guerra se habían establecido procedimientos para fermentación en gran escala y métodos para purificar antibióticos. Di Palma, M.D.: Farmacología. Editorial Prensa Médica Mexicana, 4ª edición. México; pg : Historia. Aunque se conocía que en los cultivos se encontraban presentes diversos productos de fermentación, la bencilpenicilina (penicilina G) era la más activo de ellos. Variando los precursores de cadena lateral en los cultivos, podía ejercerse cierto control sobre los productos finales. Utilizando este principio, fue producida una nueva penicilina, la fenoximetilpenicilina (penicilina V), y comprobó ser suficientemente resistente a la degradación ácida como para resultar adecuada para su administración bucal. Para principios del decenio de 1950, el problema a la resistencia a la penicilina entre los estafilococos, especialmente en hospitales, había alcanzado serias proporciones. Las infecciones debidas a bacilos gramnegativos también fueron en aumento. Las posibilidades de producir nuevas penicilinas por la técnica de manipulación de los precursores de cadena lateral en el proceso de fermentación resultaron sumamente limitadas. Por fortuna pronto se descubrió que unos de los productos de fermentación producidos en los caldos de Penicillium chrysogenum era el núcleo mismo de la penicilina, o sea el ácido 6-aminopenicilánico.En pocos años se encontró que este compuesto podía ser producido por eliminación enzimática de la cadena lateral de otras penicilinas, abriéndose así el camino para la construcción de un gran campo de penicilinas "semisintéticas", comprendiendo un núcleo de penicilina producido por el hongo y cadenas laterales fabricadas a solicitud por el químico orgánico. Este enfoque llevó en 1959 a la producción de la meticilina (2,6-dimetoxifenilpenicilina), la primer penicilina resistente a la destrucción por la penicilinasa estafilocóccica; en 1961 a la introducción de la ampicilina (a-aminobencilpenicilina), un antibiótico con un alto grado de actividad contra muchos bacilos gramnegativos. Subsecuentemente, este enfoque ha dado lugar a penicilinas antiestafilocóccicas que son bien absorbidas por vía bucal (oxacilina y sus derivados clorados) y a la a-carboxibencilpenicilina, que muestra actividad contra Ps. Aeruginosa y especies previamente resistentes de microorganismos Proteus. Bowman, W.C.: Farmacología. Bases Bioquímicas y Patológicas. Aplicaciones clínicas. Editorial Interamericana, 2ª edición. México, D.F., 1984; pg 34.23: Origen. Se comprobó que Penicillium chrysogenum era una fuente más rica que P. notatum original de Fleming, y la producción aumentó considerablemente al obtener con rayos X un mutante de P. chrysogenum y desarrolló en el líquido de la maceración del maíz que se obtenía como producto intermedio en la industria del aguardiente de maíz. La estructura precisa de la penicilina producida depende de la cepa de Penicillium usada, y de la composición del medio de crecimiento. Bowman, W.C.: Farmacología. Bases Bioquímicas y Patológicas. Aplicaciones clínicas. Editorial Interamericana, 2ª edición. México, D.F., 1984; pg 34.25: Origen de penicilina semisintéticas. El ácido 6-aminopenicilámico (6-APA) puede considerarse el compuesto original de todas las penicilinas, que solo difiere en cuanto a la naturaleza del grupo R- El 6-APA se sintetizó en 1959, pero la producción fue muy pequeña para fines prácticos. Casi al mismo tiempo, investigadores de los laboratorios Beecham obtuvieron el compuesto en gran cantidad omitiendo los precursores de la cadena lateral del medio donde crecía P. chrysogenum. En esa forma fue posible sintetizar nuevas penicilinas añadiendo diversas cadenas laterales al 6-APA. Se buscaron métodos alternativos para

3 producir 6-APA en gran escala; el más importante fue el empleo de las penicilinas amidasas para eliminar las cadenas laterales de la fenoximetilpenicilina, y ciertas especies de Escherichia y Alcaligenes contienen una amidasa que rompe fácilmente la bencilpenicilina. En la actualidad, el 6-APA se produce comercialmente por hidrólisis enzimática de la bencilpenicilina, permitiendo así la síntesis de miles de penicilinas diferentes, algunas de las cuales tienen utilidad terapéutica. Bowman, W.C.: Farmacología. Bases Bioquímicas y Patológicas. Aplicaciones clínicas. Editorial Interamericana, 2ª edición. México, D.F., 1984; pg 34.23: Química. En la estructura general de las penicilinas, la de la cadena lateral R puede variarse añadiendo diferentes precursores al medio de cultivo. En esta forma se han producido muchas penicilina naturales: se designan con diferentes letras mayúsculas después de la palabra penicilina. La penicilina G original (bencilpenicilina) y la penicilina V (fenoximetilpenicilina), que se introdujo en 1953, son las más útiles de las obtenidas en esta forma. De la bencilpenicilina se han hecho preparados para depósito en forma de suspensiones en agua o aceite: las principales son la penicilina procainica y la penicilina benzatínica. Di Palma, M.D.: Farmacología. Editorial Prensa Médica Mexicana, 4ª edición. México; pg 1669: Propiedades químicas. Todas las penicilinas comparten el núcleo básico que es una estructura de doble anillo fusionado consistente en anillo b-lactámico de cuatro miembros y un anillo tiazolidina de cinco miembros que contiene azufre. Todas pueden ser consideradas como derivados del ácido 6-aminopenicilánico (6-APA), al cual se le agrega una cadena lateral. El 6-APA puede obtenerse de las penicilinas por desdoblamiento hidrolítico de la unión amida catalizada por enzimas de diversas bacterias y hongos. El 6-APA posee importante actividad antibacteriana contra algunos microrganismos gramnegativos. La naturaleza de la cadena lateral tiene un profundo efecto sobre las propiedades de una penicilina. La resistencia a la destrucción por el ácido gástrico, la absorción, la resistencia a las penicilinasas bacterianas, y el espectro de la actividad antibacteriana se encuentran todos determinados en gran parte por la naturaleza de la cadena lateral. Además, pueden formarse sales por substitución en el grupo carboxilo unido al anillo tiazolidina, y tales substituciones pueden influir sobre la solubilidad de una penicilina. Bondi, Jegasothy, Lazarus: Dermatología. Diagnóstico y Tratamiento. Editorial Médica Panamericana, 1a edición. Argentina 1993; pg 384: Mecanismo de acción. La penicilina inhibe la síntesis de la pared celular, bloqueando las reacciones de transpeptidación. La amoxicilina puede utilizarse combinada con el ácido clavulánico que inhibe las enzimas b- lactamasas. Bowman, W.C.: Farmacología. Bases Bioquímicas y Patológicas. Aplicaciones clínicas. Editorial Interamericana, 2ª edición. México, D.F., 1984; pg 34.23: Mecanismo de acción. La penicilina interfiere en la síntesis de la pared celular y en el medio relativamente hipotónico en que viven normalmente los microrganismos, ello causa tumefacción y lisis de las células. Por lo tanto, la penicilina es bactericida. Estudios muy completos han demostrado que la penicilina actúa inhibiendo la formación de uniones transversales peptídicas en la etapa final de la síntesis de la pared, pero las pruebas de la forma en que se lleva a cabo son un poco contradictorias. Puede considerarse que las penicilinas están compuestas de dipéptidos acilados de L-cisteína y V-valina. Se ha sugerido que la unión L-cisteinil-D-valil en el anillo b-lactámico de la penicilina actúa como análogo de la porción L-alanil-c-D-glutamil de la cadena pentapeptídica de la pared celular y que bloquea la parte de la enzima transpeptidasa que se combina normalmente con esta porción del sustrato. Sin

4 embargo, este mecanismo no explicaría que el grupo carboxilo de la molécula de la penicilina sea esencial para la actividad antibacteriana completa. Otra de las explicaciones que han sugerido gira alrededor de un hecho: la D-alanina terminal del pentapéptido de la pared tiene el único grupo carboxilo libre que pudiera semejarse al de la molécula de la penicilina, y los modelos moleculares indican que una de las posibles conformaciones de la acil-d-alanil-d-alanina es muy similar a la de la penicilina. Se ha dicho que la penicilina activa la enzima transpeptidasa uniéndose a ella y acilando el sitio que normalmente se une a la porción D-alanil-D-alanina de la cadena pentapeptídica. Bowman, W.C.: Farmacología. Bases Bioquímicas y Patológicas. Aplicaciones clínicas. Editorial Interamericana, 2ª edición. México, D.F., 1984; pg : Mecanismo de resistencia. Las bacterias pueden tener resistencia natural a la penicilina o adquirirla después de exponerse a ella. Tratándose de la penicilina en la mayor parte de los casos la resistencia in vivo depende de la producción de penicilinasa por los gérmenes resistentes. Las penicilinasas son elaboradas por una variedad de microrganismos que incluyen estafilococos resistentes a la penicilina, algunas cepas de E. Coli, Klebsiella, Proteus, Pseudomonas, Vibrio, Mycobacterium y Brucella. Sin embargo, Streptococcus pneumonie y Streptococcus pyogenes no poseen resistencia natural ni la adquieren. Otras bacterias pueden adquirir resistencia en mayor o menor grado. Cuando se introdujo la penicilina por primera vez, la mayor parte de los estafilococos eran sensibles a ella. Hoy en día, la resistencia a la penicilina de infecciones por estafilococo en hospitales puede observarse hasta en un 90% de los casos. En una infección mixta, los microrganismos productores de la penicilinasa pueden destruir la penicilina antes que afecte a los microrganismos sensibles. Bowman, W.C.: Farmacología. Bases Bioquímicas y Patológicas. Aplicaciones clínicas. Editorial Interamericana, 2ª edición. México, D.F., 1984; pg 34.25: Mecanismo de resistencia. Unas pocas especies bacterianas, en especial de los géneros Escherichia y Alcaligenes inactivan a la penicilina en forma diferente. Producen una enzima, la penicilinamidasa, que cataliza la hidrólisis del grupo ácido de la cadena lateral con producción de ácido 6-amino penicilánico inactivo. La resistencia de estos microrganismos a la penicilina depende de la síntesis de esta enzima. Sin embargo, muy pocos patógenos son capaces de producir penicilinamidasas. Di Palma, M.D.: Farmacología. Editorial Prensa Médica Mexicana, 4ª edición. México; pg 1669: Mecanismo de resistencia La forma más importante por medio de la cual las bacterias pueden destruir la penicilina es por elaboración de b-lactamasa (penicilinasas), que abren hidrolíticamente el anillo b-lactámico; esto da como resultado la formación de un ácido peniciloico que se encuentra virtualmente desprovisto de actividad antibacteriana. Bowman, W.C.: Farmacología. Bases Bioquímicas y Patológicas. Aplicaciones clínicas. Editorial Interamericana, 2ª edición. México, D.F., 1984; pg 34.23: Espectro antimicrobiano. Los principales géneros contra los que se utilizan las penicilinas son Neisseria (incluyendo gonococos), Staphylococcus, Streptoccocus (incluyendo neumococos), Corynebacterium (incluso el bacilo diftérico), Bacillus (es decir, B. Anthracis), Clostridium (incluyendo los microrganismos que causan la gangrena gaseosa y el tétanos), Actynomices, y Treponema (inclusive la espiroqueta de la sífilis). Neisseria son microorganismos gramnegativos; el resto son grampositivos. La fenoximetilpenicilina es menos activa que la bencilpenicilina contra H. Influenzae, N. Gonorrhoeae y por ello no se utilizan en el tratamiento de la bronquitis o la gonorrea.

5 Di Palma, M.D.: Farmacología. Editorial Prensa Médica Mexicana, 4ª edición. México; pg 1670: Espectro antibacteriano. La penicilina ejerce su acción sobre las bacterias bloqueando el paso final en el ensamble de los mucopéptidos de la pared celular. El resultado es un microorganismo que es incapaz de sobrevivir al medio ambiente ordinario: por lo tanto la acción de la penicilina es de naturaleza bactericida. Como la penicilina puede ejercer su acción sólo cuando se está llevando a cabo la síntesis de la pared celular, resulta activa contra las células en crecimiento pero no sobre aquellas que se encuentran en reposo. Las bacterias grampositivas, que tienen una gran proporción de mucopéptidos en sus paredes celulares y también una mayor presión osmótica interna, son mucho más susceptibles como grupo a la acción de la penicilina que los bacilos gramnegativos. Se obtiene una mayor comprensión del grado de utilidad clínica de un antibiótico si se conoce su actividad contra los diversos grupos de microrganismos patógenos Penicilina G: Bacterias susceptibles: Diplococcus pneumonie, Estreptococo b-hemolítico grupo A, Neisseria meningitidis, Staphylococcus aureus no productos de penicilinasa, Neisseria gonorrhoeae, Clostridium tetanii, Clostridium perfringens, Corynebacterium Diphteriae, Erysipelothrix rhusiopathieae, Actinomyces, Treponema pallidum y otras espiroquetas, la mayoría de los estreptococos no pertenecientes al grupo b-hemolítico, la mayoría de los estreptococos viridans, la mayoría de los estreptococos anaerobios. Bacterias moderadamente resistentes: Especies de Haemophilus, especies de Brucella, Listeria monocytogenes, la mayoría de los Bacteroides, Streptococcus fecalis, la mayoría de las especies de Salmonella, incluyendo S. typhi, la mayoría de los Proteus (mirabilis) indol-negativos. Aunque la penicilina G tiene una actividad muy significativa contra estos microrganismos, las dosis ordinarias no resultan suficientes para curar las infecciones debidas a estas bacterias, excepto en casos en que la cepa infectante se sabe que es sumamente susceptible a esta droga. Se ha aconsejado el tratamiento de estas infecciones con dosis intensas de penicilina G (20 a 60 millones unidades/día), pero en casi todos los casos se dispone de drogas que son mucho más eficaces, y la penicilina G no puede considerarse como la droga de elección contra ninguno de estos microorganismos. Bacterias resistentes: Staphylococcus aureus productor de penicilinasa, algunos Bacillus anthracis, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae y aerogenes, Proteus (vulgaris, rettgeri, morgani) indol -positivos, algunos Proteus mirabilis, algunas especies de Shigella, Pseudomonas aeruginosa, algunos otros bacilos gramnegativos. Son microrganismos que producen enzimas capaces de destruir a la penicilina y S. aureus, Enterobacter y Pseudomonas la tasa de producción de enzimas destructoras de la penicilina aumenta en presencia de la droga. Penicilina V (fenoximetil penicilina) El espectro antibacteriano es similar al de la penicilina G. Es rápidamente destruida por la penicilinasa estafilocóccica. Es un poco menos activa que la penicilina G contra bacterias gramnegativas tales como Neisseria gonorrhoeae y Haemophilus influenzae. Su principal utilidad radica en el tratamiento de faringitis debida a estreptococo b- hemolítico y otras infecciones leves o moderadamente graves debidas a cocos grampositivos susceptibles. Penicilinas antiestafilocóccicas (meticilina, nafcilina, oxacilina, cloxacilina y dicloxacilina) Son penicilinas resistentes a la destrucción por penicilinasa estafilocóccica y son los agentes de elección para el tratamiento de infecciones debidas a S. aureus productor de penicilinasa a menos de que el paciente sea alérgico a las penicilinas. La meticilina es más eficaz que la penicilina G contra el estafilococo productor de penicilinasa, pero menos eficaz contra cepas no productoras de

6 penicilinasa. Contra otros cocos grampositivos susceptibles a la penicilina la meticilina presenta solo entre la décima y quinta parte de la actividad de la penicilina G, por lo tanto no resulta una buena elección. Las otras penicilinas antiestafilocóccicas son varias veces más activas que la meticilina contra el estafilococo y además son mucho más activas contra otros cocos grampositivos, pero son inferiores a la penicilina G tanto en términos de eficacia como de economía. Penicilinas contra gérmenes gramnegativas (ampicilina) Es particularmente activa contra Haemophilus influenzae, Salmonella y Shigella y la mayoría de las cepas de Escherichia coli y Proteus mirabilis. La mayoría de las otras especies gramnegativas son resistentes. La ampicilina es también más rápidamente bactericida que la penicilina G frente a muchas cepas de Streptococcus fecalis (enterococos). La ampicilina también es efectiva contra la mayoría de las otras bacterias grampositivas con excepción de Staphylococcus aureus, pero en este caso no tiene ninguna ventaja sobre la penicilina G. Actualmente se considera que es el tratamiento de elección en infecciones debidas a Haemophilus influenzae, infecciones del conducto urinarios por E. Coli o Proteus mirabilis, infecciones sistémicas debidas a Salmonella con excepción de la fiebre tifoidea, y (por mucho) las Shigellosis. La ampicilina es cuatro a diez veces más activa que la penicilina G contra muchas bacterias gramnegativas, debido en parte a una mayor resistencia a la destrucción por las penicilinasas de bacterias gramnegativas y en parte por otros factores, quizá una mejor protección dentro de las células bacterianas. Con excepción de Haemophilus influenzae, se han encontrado casos bien documentados de resistencia a la ampicilina entre todas las especies gramnegativas. Penicilina contra Pseudomona aeruginosa (Carbencilina) La carbencilina es notable debida a que posee importante actividad contra la mayoría de las cepas de Pseudomona aeruginosa. Bowman, W.C.: Farmacología. Bases Bioquímicas y Patológicas. Aplicaciones clínicas. Editorial Interamericana, 2ª edición. México, D.F., 1984; pg 34.24: Absorción. La fenoximetilpenicilina (penicilina V) resiste el ácido gástrico y solo está disponible para vía bucal. En cambio, el jugo gástrico a ph 2.0 destruye rápidamente la bencilpenicilina y en condiciones más favorables solo se absorbe el 30% de una dosis bucal. La mayor parte de la absorción ocurre en las porciones proximales de intestino, alcanzándose concentraciones hemáticas máximas en 30 a 60 minutos. Se absorbe más en recién nacidos porque su acidez gástrica es relativamente baja, y también en pacientes con hipoclorhidria. Sin embargo, su absorción irregular por administración bucal suele impedir que se utilice esta vía. Se absorbe rápidamente por vía subcutánea o intramuscular y las concentraciones sanguíneas máximas se alcanzan en unos 30 minutos. Bowman, W.C.: Farmacología. Bases Bioquímicas y Patológicas. Aplicaciones clínicas. Editorial Interamericana, 2ª edición. México, D.F., 1984; pg 34.24: Distribución. Una vez absorbida la fenoximetilpenicilina (penicilina V) tiene propiedades similares a la bencilpenicilina, pero se une en menor grado a las proteínas del plasma. Un 25 a 50% de la bencilpenicilina se une a proteínas del plasma, y ello restringe su distribución en el organismo. Penetra muy poco en los líquidos cefalorraquídeo, sinovial y oculares, y en las cavidades pleural y pericárdica. Cuando es necesario, pueden administrarse inyecciones intratecales o intrapleurales. Para prolongar la persistencia de la bencilpenicilina en el organismo y en consecuencia reducir el número de dosis, se usa el probenecid que compite con la penicilina por el transportador y se utiliza para prolongar su acción y conservar concentraciones altas en el plasma. Para reducir la frecuencia de las dosis se utilizan preparados de penicilina para depósito en forma de suspensiones en agua o aceite: las

7 principales son la penicilina procainica y la penicilina benzatínica (en estos compuestos se utiliza bencilpenicilina). Una inyección aislada de penicilina procaínica produce una concentración sanguínea máxima de unas dos horas y el valor terapéuticamente eficaz persiste alrededor de 24. La penicilina benzatínica se absorbe más lentamente del sitio de depósito de una inyección; las concentraciones sanguíneas persisten varios días después de una inyección intramuscular. Bowman, W.C.: Farmacología. Bases Bioquímicas y Patológicas. Aplicaciones clínicas. Editorial Interamericana, 2ª edición. México, D.F., 1984; pg 34.24: Excreción. La excreción renal de la bencilpenicilina se lleva a cabo en gran parte por secreción tubular que incluye un transportador para ácidos débiles. Si la función renal es normal, más del 50% de una dosis de penicilina se excreta por orina en una o dos horas. Un porcentaje pequeño se elimina por la bilis. Di Palma, M.D.: Farmacología. Editorial Prensa Médica Mexicana, 4ª edición. México; pg : Absorción. Penicilina V: Esta penicilina es mucho más estable que la penicilina G en un medio ácido y es por lo tanto absorbida en forma más completa (aproximadamente 65%) a partir del conducto gastrointestinal. Después de una dosis equivalente, la penicilina V produce niveles sanguíneos de dos a cinco veces más altos que la penicilina G. Además, la absorción de la penicilina V parece estar sujeta a menos variabilidad y no es tan afectada por las relaciones con las comidas. Sus ventajas estan contrarrestadas porque resulta aproximadamente tres a cuatro veces más caro para el paciente. En su espectro antibacteriano, distribución dentro del organismo y excreción, puede considerarse desde el punto de vista práctico como equivalente a la penicilina G. Di Palma, M.D.: Farmacología. Editorial Prensa Médica Mexicana, 4ª edición. México; pg 1675: Absorción. Penicilina G Oral. Luego de su administración bucal, aproximadamente la tercera parte de una dosis de penicilina G se absorbe del conducto gastrointestinal; por lo tanto, la dosis administrada debe ser de tres a cinco veces mayor que aquella que se administrara por vía parenteral para proporcionar cantidades comparables en la sangre. Es susceptible de ser inactivada por el ácido gástrico, pero este no es el principal factor responsable de la mala absorción. La mayor parte de la absorción se efectúa en el duodeno, y la fracción de la droga que atraviesa sin absorberse en la parte superior del intestino delgado pasa al colon en donde es casi totalmente destruida por las bacterias. A fin de lograr una absorción máxima, la penicilina bucal debe tomarse cuando menos una hora antes o 2 a 3 horas después de un alimento. Di Palma, M.D.: Farmacología. Editorial Prensa Médica Mexicana, 4ª edición. México; pg 1675: Absorción. Penicilina G Cristalina (sódica o potásica). La penicilina G cristalina (sódica o potásica) en solución acuosa se absorbe con extrema rapidez luego de su inyección intramuscular (o subcutánea), y los niveles plasmáticos máximos se alcanzan en un plazo de 15 min. La excreción renal de la penicilina acuosa es tan rápida que los niveles plasmáticos son muy poco detectables después de 5 horas. Estas inyecciones se aplican cada 3 a 4 horas. A fin de prolongar la permanencia de la penicilina dentro del organismo y por lo tanto ampliar el intervalo entre las dosis, se han propuesto dos métodos: el uso de preparaciones de depósito para retardar la absorción a partir del sitio de la inyección y la administración concomitante de probenecid para reducir la tasa de excreción renal. Di Palma, M.D.: Farmacología. Editorial Prensa Médica Mexicana, 4ª edición. México; pg 1675: Absorción. Penicilina G procainica. Una dosis estándar de 300,000 a 600,000 unidades de

8 penicilina G procaínica proporciona niveles máximos sanguíneos de varias unidades por mililitro una a tres horas después de la inyección, y la mayoría de los individuos tendrán niveles detectables al final de las 24 horas. Por lo tanto las inyecciones pueden aplicarse cada 12 a 24 horas. Obviamente, la penicilina procaínica no proporciona niveles séricos elevados como la penicilina acuosa, y no es adecuada para usarse cuando se requieren niveles plasmáticos sumamente altos. Sin embargo proporciona niveles adecuados para el tratamiento de infecciones graves si el agente etiológico es extremadamente susceptible a la droga, por ejemplo, la neumonía neumocóccica. Di Palma, M.D.: Farmacología. Editorial Prensa Médica Mexicana, 4ª edición. México; pg 1676: Absorción. Penicilina G benzatínica. Esta penicilina es aún más insoluble que la penicilina G procaína, y se absorbe muy lentamente después de la inyección intramuscular. Luego de una dosis de 1.2 millones de unidades, el nivel sérico máximo se alcanza varios días después de la inyección. Aunque el nivel sérico máximo puede ser de solo varios centésimos a unos cuantos décimos de unidad por mililitro, es posible encontrar niveles detectables de penicilina durante un promedio de 26 días. Debido al bajo nivel sérico logrado, la utilidad de la penicilina benzatínica queda limitada al tratamiento de infecciones que no ponen en peligro la vida debidas a bacterias altamente susceptibles, por ejemplo, faringitis estreptocóccica, y a la profilaxis contra la fiebre reumática. Di Palma, M.D.: Farmacología. Editorial Prensa Médica Mexicana, 4ª edición. México; pg 1676: Distribución. Penicilina G. Aproximadamente el 60% de la penicilina G en el plasma se encuentra ligada a la albúmina sérica. Aunque la droga ligada es microbiológicamente inactiva, dicha ligadura es reversible, y la droga unida a la proteína se encuentra en equilibrio dinámico con la penicilina libre en el plasma y los tejidos. Resulta difícil precisar la verdadera importancia clínica de la unión de las penicilinas a las proteinas sericas. La penicilina se distribuye ampliamente por el organismo, y se obtendrán niveles terapéuticos adecuados en la mayoría de los tejidos, si el nivel de la penicilina plasmática excede varias veces a la concentración inhibitoria mínima del microorganismo infectante. Sin embargo, en ausencia de inflamación, solo cantidades relativamente pequeñas penetran dentro de las articulaciones, los tejidos oculares, el cerebro y el líquido cefalorraquídeo. Cuando existe inflamación, la concentración alcanzada es considerablemente mayor. A fin de asegurar niveles elevados de penicilina en el líquido cefalorraquídeo durante el tratamiento de la meningitis bacteriana, se ha aconsejado la administración intrarraquídea. Esta no carece de riesgos y lo más común es aumentar la dosis parenteral en unos diez tantos arriba de lo que se sería normalmente utilizada para el tratamiento de infecciones situadas fuera del sistema nervioso central. Di Palma, M.D.: Farmacología. Editorial Prensa Médica Mexicana, 4ª edición. México; pg 1676: Eliminación. Penicilina G. Aproximadamente las dos terceras partes de una dosis inyectada de penicilina G son excretadas como droga activa en la orina. Así, los niveles obtenidos en orina y en el tejido renal son sumamente altos. Gran parte del resto es destruida en el hígado, aunque el mecanismo de esto no está perfectamente aclarado. Aunque la excreción por el riñón es indudablemente la principal vía de eliminación, el hígado puede constituir el principal órgano de eliminación cuando existe insuficiencia renal, ya que la presencia concomitante de insuficiencia hepática y renal ocasiona un aumento en la vida media de la penicilina en el organismo varias veces mayor a la observada exclusivamente con la insuficiencia renal. La penicilina también se excreta en forma activa en la bilis, y las concentraciones exceden en varios tantos a las del plasma.

9 Di Palma, M.D.: Farmacología. Editorial Prensa Médica Mexicana, 4ª edición. México; pg 1680: Absorción, distribución y eliminación. Penicilina semisintética (Ampicilina): Esta fue la primera de las penicilinas semisintéticas que presentó un grado útil de actividad contra bacterias gramnegativas. La sal sódica es aproximadamente tan bien absorbida después de la administración bucal como la penicilina V (50 a 70%). Después de una dosis bucal de 500 mg en adultos, generalmente se obtiene una concentración máxima en el plasma de cuando menos 5 l./ ml, a veces hasta 10 a 12 lg./ ml). Después de la inyección intramuscular o intravenosa, la distribución dentro del organismo es probablemente similar a la de la penicilina G. La ampicilina se excreta principalmente por el riñón pero no es con tanta rapidez como la penicilina G. La presencia más prolongada de la ampicilina en la sangre parece deberse principalmente a una menor tasa de eliminación y de inactivación por el hígado. A pesar de la excreción renal un tanto retardada, se ha demostrado en orina concentraciones muy altas (hasta de 2000 lg./ml) después de una dosis bucal única de 500 mg. Se concentra en grado importante en la bilis. La penicilina se encuentra menos íntimamente ligada a la proteína plasmática que cualquiera otra penicilina, existiendo sólo aproximadamente 20% en este estado de conjugación. Di Palma, M.D.: Farmacología. Editorial Prensa Médica Mexicana, 4ª edición. México; pg 1676: Absorción, distribución y eliminación. Isoxazolil penicilinas (oxacilina, cloxacilina y dicloxacilina). La oxacilina, cloxacilina y dicloxacilina son isoxazolil penicilina que contienen, respectivamente, grupos fenilo instituido, monocloro sustituido y dicloro sustituido. La actividad de estas tres penicilinas contra estafilococos y otros microorganismos grampositivos es aproximadamente igual y es más o menos equivalente a la de la nafcilina. Todas se unen fuertemente a la albúmina del suero (oxacilina 94%, cloxacilina 95%, dicloxacilina 98%). La diferencia importante entre estas penicilinas radica en la altura y duración de las concentraciones séricas logradas después de una dosis bucal equivalente. La cloxacilina proporciona un nivel sérico máximo aproximadamente del doble del nivel obtenido con una dosis bucal igual de oxacilina, y la dicloxacilina produce un nivel máximo aproximadamente cuatro veces mayor. Estas diferencias son debidas a una combinación de diversos factores. La dicloxacilina se absorbe mejor del conducto intestinal, se elimina más lentamente por el riñón, y es más resistente a la degradación por el hígado que la cloxacilina. La cloxacilina, a su vez, es superior a la oxacilina en estos aspectos. Di Palma, M.D.: Farmacología. Editorial Prensa Médica Mexicana, 4ª edición. México; pg 1680: Absorción, distribución y eliminación. Carbencilina. No se absorbe después de la administración bucal y por lo tanto tiene que administrarse en inyección parenteral. Es casi totalmente atóxica, y las dosis hasta de 30 g./día, administradas por vía intravenosa, han sido bien toleradas. Aproximadamente 50% de la droga presente en el suero se encuentra ligada a la proteína. Cerca del 80% de una dosis inyectada es excretada en la orina como droga activa dentro de las primeras 6 horas; de este modo, se obtienen concentraciones muy elevadas, hasta de varios cientos de microgramos por mililitro, en la orina después de una dosis moderada (1 g intramuscular cada 6 horas). La mayoría de las cepas de Proteus indol-positivos, son inhibidas por 5 lg./ml. Las cepas de Pseudomonas requieren con frecuencia 50 lg./ml o más, y se ha sugerido que esta droga puede ser útil principalmente contra infecciones del conducto urinario. Sin embargo, la administración de dosis muy grandes (hasta de 30 g./día) junto con probenecid, han dado niveles séricos hasta de 400 lg./ml) y queda la posibilidad de que esta droga pruebe ser útil en el tratamiento de infecciones sistémicas por Pseudomonas. Se ha demostrado un modesto efecto sinérgico contra algunas cepas de Pseudomonas utilizando la combinación de carbencilina y gentamicina, pero la utilidad clínica de

10 esta combinación no ha sido precisada. Goodman, L y Gilman, A.: Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica. Interamericana McGraw-Hill, 9ª Edición, México 1997; Vol. II, pg 1148: Absorción, distribución y eliminación. Penicilina V. La única virtud de la penicilina V en comparación con la G es que es más estable en el medio ácido estomacal y, por ello, se absorbe mejor en vías gastrointestinales. Con base en dosis orales equivalentes, la penicilina V genera concentraciones plasmáticas dos a cinco veces mayores que las que produce la penicilina G. La concentración máxima en sangre de un adulto después de la ingestión de una dosis de 500 mg es casi de 3 lg/ml. Una vez absorbida, la penicilina V se distribuye en el organismo y se excreta por los riñones en la misma forma que la penicilina G. Goodman, L y Gilman, A.: Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica. Interamericana McGraw-Hill, 9ª Edición, México 1997; Vol. II, pg 1148: Absorción. Penicilina G oral. En promedio, 33% de una dosis oral de penicilina G se absorbe en vías gastrointestinales en circunstancias favorables. El jugo gástrico a ph de 2 destruye rápidamente al antibiótico. La disminución de la producción de jugo gástrico ácido por el envejecimiento explica la mejor absorción de la penicilina G en el tubo digestivo de personas de edad avanzada. La absorción es rápida, y en 30 a 60 min., se alcanzan las concentraciones máximas en sangre. La cifra máxima es de 0.5 U/ml (0.3 lg/ml) después de una dosis oral de 400,000 U (en promedio 250 mg) en un adulto. La ingestión de comida puede interferir en la absorción intestinal de todas las penicilinas, tal vez por adsorción del antibiótico en partículas de alimento. Por tal razón, conviene proporcionar la penicilina G cuando menos 30 min. antes de un alimento o dos horas después. A pesar de la comodidad de este tipo de administración, la vía oral debe utilizarse solo en infecciones en las que la experiencia clínica ha corroborado su eficacia. Goodman, L y Gilman, A.: Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica. Interamericana McGraw-Hill, 9ª Edición, México 1997; Vol. II, pg 1148: Absorción. Penicilina G parenteral. Después de aplicar una inyección intramuscular, en 15 a 30 min. se alcanzan cifras máximas en plasma; tal cantidad disminuye con rapidez porque la vida media de este medicamento es de unos 30 min. Se han estudiado medios de prolongar la vida del antibiótico en el organismo y con ello aminorar la frecuencia de inyecciones. El probenecid bloquea la secreción tubular de penicilina que ocurre en los riñones y rara vez se utiliza para ese fin. Con mayor frecuencia se usan preparados de penicilina G de liberación prolongada. Los dos compuestos de esa índole más utilizados son la penicilina G procaínica y la penicilina G benzatínica, en los que él antibiótico es liberado lentamente desde la zona que se inyectó y así producen valores persistentes aunque relativamente menores en sangre. Goodman, L y Gilman, A.: Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica. Interamericana McGraw-Hill, 9ª Edición, México 1997; Vol. II, pg 1148: Distribución. Penicilina G. se distribuye extensamente en todo el cuerpo, pero hay grandes diferencias en las concentraciones alcanzadas en diversos líquidos y tejidos. Su volumen aparente de distribución es solo de 0.35 L/kg. de peso. En promedio, 60% de la penicilina G en plasma se liga de manera reversible a la albúmina y aparecen cantidades importantes en hígado, bilis, riñones, semen, líquido sinovial, linfa e intestinos. Goodman, L y Gilman, A.: Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica. Interamericana McGraw-Hill, 9ª Edición, México 1997; Vol. II, pg 1149: Distribución. Penicilina G. Líquido cefalorraquídeo. Cuando las meninges son normales, la penicilina no penetra fácilmente en el líquido cefalorraquídeo. Sin embargo, si hay inflamación aguda de dichas membranas, el antibiótico penetra

11 con mayor facilidad en ese líquido. Las concentraciones alcanzadas son variables e impredecibles, pero por lo común se encuentran en límites de 5% de la cifra del plasma y muestran eficacia terapéutica contra microorganismos sensibles. La penicilina y otros ácidos orgánicos se excretan con rapidez desde el líquido cefalorraquídeo a la sangre por un proceso de transporte activo. El probenecid inhibe en forma competitiva al transporte y, por consiguiente, incrementa la concentración del antibiótico en dicho líquido. En la uremia se acumulan otros ácidos orgánicos en LCR y establecen competencia con la penicilina en cuanto a su secreción; el fármaco a veces alcanza concentraciones tóxicas en cerebro y puede ocasionar convulsiones. Goodman, L y Gilman, A.: Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica. Interamericana McGraw-Hill, 9ª Edición, México 1997; Vol. II, pg : Excreción. Penicilina G. En situaciones normales, la penicilina G se elimina rápidamente del organismo más bien por los riñones, pero en una pequeña fracción lo hace por bilis y otras vías. Se ha observado que 60 a 90% de una dosis intramuscular de penicilina G en solución acuosa se excreta por la orina en gran mediada en los primeros 60 min. Después de inyectada. La vida media es de unos 30 min. En adultos normales. En promedio, 10% del fármaco es eliminado por filtración glomerular y 90%, por secreción tubular. La excreción por riñones se acerca al flujo plasmático renal total. La capacidad de secreción tubular máxima de la penicilina en el varón normal es de unos tres millones de unidades por hora (1.8 g). Las cifras de depuración o eliminación son considerablemente menores en neonatos y lactantes por el desarrollo incompleto de la función renal; por consecuencia, después de aplicar dosis proporcionales al área de superficie, la persistencia de penicilina en sangre es varias veces más duradera en prematuros que en lactantes y niños. Después de que es plena la función renal en niños de edad corta, la rapidez de excreción de penicilina G por los riñones es mucho mayor que en adultos. La anuria incrementa la vida media de la penicilina G de un valor normal de 0.5 a unas 10 horas. Los individuos con supresión de la función renal que necesitan dosis muy elevadas de penicilina pueden ser tratados de manera adecuada con tres millones de unidades de penicilina G acuosa seguidas de 1.5 millones de unidades cada 8 a 12 hs. La dosis del fármaco debe reajustarse durante la diálisis y el periodo de recuperación de la función renal. Si coexisten insuficiencia renal y hepática, la vida media del medicamento se prolongará todavía más. Goodman, L y Gilman, A.: Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica. Interamericana McGraw-Hill, 9ª Edición, México 1997; Vol. II, pg 1154: Absorción y excreción. Aminopenicilinas: ampicilina. La ampicilina es estable en medio ácido y se absorbe adecuadamente después de ingerida. Una dosis oral de 0.5 g produce concentraciones plasmáticas máximas de 3 lg/ml a las dos horas. La absorción es incompleta si antes de ingerir el fármaco la persona consume alimentos. La inyección intramuscular de 0.5 a 1 g de ampicilina sódica genera concentraciones máximas en plasma de 7 a 10 lg/ml, respectivamente, a la hora; dicha cifra disminuye en forma exponencial y la vida media es de 80 min en promedio. La disminución grave de la función renal prolonga en grado extraordinario la persistencia de la ampicilina en plasma. La diálisis peritoneal no es eficaz para eliminarla de la sangre, pero la hemodiálisis expulsa en promedio 40% de las reservas corporales de ampicilina en unas siete horas. La ampicilina aparece en la bilis, es sometida a la recirculación enterohepática y se la excreta en cantidades apreciables en las heces. Goodman, L y Gilman, A.: Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica. Interamericana McGraw-Hill, 9ª Edición, México 1997; Vol. II, pg : Absorción y excreción. Isoxazolil penicilina: oxacilina, cloxacilina y dicloxacilina. Los compuestos se absorben en forma rápida aunque

12 incompleta (30 a 80%) de las vías gastrointestinales. La absorción de los fármacos es más eficaz cuando se ingieren con el estómago vació, y de preferencia cuando se consumen una hora antes o dos horas después de las comidas para así asegurar una mayor absorción. En término de una hora, se alcanzan las concentraciones máximas en plasma y van de 5 a 10 lg/ml después de ingerir 1 g de oxacilina. Luego de la administración de 1 g de cloxacilina se alcanzan valores un poco mayores, si bien la misma dosis oral de dicloxacilina genera cifras plasmáticas máximas de 15 lg/ml. La absorción es incompleta y, por ello, después de aplicación intramuscular se logran cifras plasmáticas mayores. Todos éstos congéneres se ligan a la albúmina plasmática en forma importante (90 a 95%); ninguna fracción de los antibióticos es extraída en grado importante por efecto de la hemodiálisis. Las isoxazolil penicilinas se excretan rápidamente por los riñones. En circunstancias normales, por la orina se elimina en promedio la mitad de la cantidad de éstos fármacos en las primeras seis horas después de ingerir una dosis habitual. También hay una eliminación hepática importante de ellos por la bilis. La vida media de todos estos va de 30 a 60 min. En individuos con insuficiencia renal, no es necesario modificar los intervalos entre una y otra dosis de oxacilina, cloxacilina y dicloxacilina. Bowman, W.C.: Farmacología. Bases Bioquímicas y Patológicas. Aplicaciones clínicas. Editorial Interamericana, 2ª edición. México, D.F., 1984; pg 34.25: Clasificación de las penicilinas. A.) Penicilina bucales: De la fenoximetilpenicilina (penicilina V), resistente al ácido y que se absorbe por vía bucal, se han preparado diversos análogos a partir del 6-APA e incluyen la feneticilina, propicilina y fenbenicilina. Otras penicilinas estables en ácido que pueden administrarse por vía bucal son la oxacilina, dicloxacilina, cloxacilina, flucloxacilina y ampicilina. Aunque son estables en ácido se absorben de manera irregular en el tubo gastrointestinal, y se ha dudado de la utilidad de administrar penicilinas por vía bucal, pues los valores sanguíneos que se alcanzan varía mucho de un paciente a otro, y en el mismo paciente en diferentes momentos. Sin embargo se ha establecido su valor para el tratamiento de la faringitis estreptocóccica y para prevenir las recidivas de la fiebre reumática. B.) Penicilinas de amplio espectro. La penicilina N (d-4-amino-4-carboxil-butilpenicilina) es producida por algunas especies de Cephalosporia, no es comercial, pero demostró su actividad contra gramnegativos en relación con su grupo amino libre, originándose así la síntesis de varias penicilinas con substitución amino y actividad importante contra estos microorganismos. La de mayor éxito fue la ampicilina, más activa que la penicilina N contra gramnegativos, y en menor grado que la bencilpenicilina contra grampositivos. La ampicilina se obtiene como sal sódica para inyección, y como ácido libre muy poco soluble para administración bucal.. Se une muy poco (20%) a las proteínas del plasma. Es sensible a la penicilinasa, pero los microorganismos gramnegativos suelen producir pequeñas cantidades de esta enzima. La amoxicilina y la aclacilina son similares a la ampicilina. La hetacilina y la pivampicilina se relacionan químicamente con la ampicilina y son hidrolizadas en el organismo para liberar ampicilina. La Carbenicilina tiene un espectro de actividad más amplio contra gramnegativos que la ampicilina, y es la primera de las penicilinas eficaz contra Ps. aeruginosa, aunque se necesitan concentraciones altas. Es destruida por ácido y no debe de administrarse por vía bucal; también es sensible a la penicilinasa. La carfecilina es el éster fenílico de la carbenicilina, se absorbe bien por el tubo digestivo (a diferencia de la carbenicilina), se hidroliza rápidamente en carbenicilina en la mucosa intestinal y el 46% de la dosis bucal se excreta como carbenicilina por la orina. Se recomienda específicamente para tratar infecciones agudas y crónicas de vías urinarias por microorganismos sensibles (p. ej. Cistitis, pielonefritis y bacteriuria asintomática. C.) Penicilinas resistentes a la penicilinasa: La

13 afinidad por la enzima de las penicilinas resistentes a la penicilinasa es menor que la afinidad de las penicilinas sensibles a la penicilinasa, pero no son totalmente resistentes. Es decir, son malos substratos para la enzima; por lo tanto, se hidrolizan muy lentamente. Las cadenas laterales de las penicilinas resistentes no pueden girar libremente alrededor de la unión que las liga al grupo carbonilamida y se cree que esta rigidez de sus moléculas impide que se adapten a la forma del sitio activo en la enzima. Es posible que mutaciones mínimas puedan originar penicilinasas alteradas capaces de hidrolizar compuestos que en la actualidad son resistentes. De hecho, ya ha aparecido resistencia a las penicilinas resistentes a la penicilinasa en cepas de Staphilococcus aureus, aunque no se conoce el mecanismo de tal resistencia. La meticilina fue la primera penicilina resistente a la penicilinasa disponible para uso clínico; es 50 veces menos activa que la bencilpenicilina contra estafilococos sensibles a la penicilina, pero igual de eficaz contra cepas productoras de penicilinasa. Se excreta rápidamente y hay que inyectarla con frecuencia. Es destruida por ácido e inactiva cuando se ingiere. La cloxacilina es unas cuatro veces más activa que la meticilina contra todas las cepas de estafilococos, y adecuada para la administración bucal y parenteral. La flucloxacilina y la dicloxacilina son similares a la cloxacilina, pero se absorben un poco mejor por el intestino. La oxacilina se absorbe menos que la cloxacilina. La nafcilina es más activa que la meticilina, pero se une mucho más a las proteínas. Se absorbe mal en el intestino, aunque se clasifica como penicilina bucal. Goodman, L y Gilman, A.: Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica. Interamericana McGraw-Hill, 9ª Edición, México 1997; Vol. II, pg 1145: Clasificación de las penicilinas. 1.) La penicilina G y su congénere cercano, penicilina V, son fuertemente activas contra cepas sensibles de cocos grampositivos, pero sufren hidrólisis fácilmente por la penicilinasa. Por tal razón, éstos compuestos son ineficaces contra casi todas las cepas de Staphylococcus aureus. 2.) Las penicilinas resistentes a penicilinasa (meticilina, nafcilina, oxacilina, cloxacilina y dicloxacilina) generan efectos antimicrobianos menos potentes contra microorganismos sensibles a penicilina G, pero son eficaces contra Staphylococcus aureus productos de penicilinasa. 3.) Ampicilina, amoxicilina, bacampicilina y otras más, comprenden un grupo de penicilinas cuya actividad antimicrobiana se ha extendido para abarcar microorganismos gramnegativos como Haemophilus influenzae, E. Coli y Proteus mirabilis. Los fármacos de esta categoría y otros más que se señalan adelante son hidrolizados fácilmente por b-lactamasa de "amplio espectro" que han surgido con frecuencia cada vez mayor en cepas clínicas de estas bacterias gramnegativas. 4.) La actividad antimicrobiana de carbencilina, su éster indanil (carbencilina indanil) y ticarcilina se han extendido para abarcar Pseudomonas, Enterobacter y especies de Proteus. 5.Otras penicilinas de espectro amplio incluyen mezlocilina y piperacilina que poseen actividad antimicrobiana útil contra Pseudomonas, Klebsiella y algunos otros microorganismos gramnegativos. Bondi, Jegasothy, Lazarus: Dermatología. Diagnóstico y Tratamiento. Editorial Médica Panamericana, 1a edición. Argentina 1993; pg 384: Indicaciones. A. Penicilinas 1. Penicilina V (oral) piodermitis primario y secundario 2. Penicilina G procaínica: piodermitis, enfermedad de transmisión sexual, ántrax, erisipela 3. Penicilina G benzatínica (intramuscular): infecciones estreptocóccicas y sífilis. 4. Penicilina G endovenosa (penicilina G potásica, penicilina G sódica): piodermitis, ántrax, actinomicosis, sífilis, gonorrea, meningococcemia. B. Penicilinas semisintéticas. Amplio espectro. Acción contra bacterias gramnegativas

14 1. Ampicilina: gonorrea aguda. 2. Amoxicilina: infecciones gramnegativas provocadas por Haemophilus influenzae, Escherichia coli, Proteus mirabilis y Neisseria gonorrhoeae infecciones grampositivas provocadas por Streptococcus pyogenes, estafilococos que no producen penicilinasas, Diplococcus pneumoniae, Bacillus anthracis y Listeria monocytogenes. C. Penicilinas Isoxazolil semisintéticas 1. Dicloxacilina: infecciones estafilocóccicas 2. Oxacilina: infecciones estafilocóccicas. D. Penicilinas combinadas con ácido clavulánico: Piodermitis provocadas por cepas de estafilococos (productoras de ß lactamasa) Escherichia coli y Klebsiella. Di Palma, M.D.: Farmacología. Editorial Prensa Médica Mexicana, 4ª edición. México; pg : Indicaciones. Penicilina V: Es útil en el tratamiento de infecciones leves debidas a microorganismos susceptibles, tales como faringitis estreptocóccica, y también tiene un campo de utilidad en llevar a cabo un curso completo de tratamiento con penicilina en infecciones moderadamente graves en las cuales se ha obtenido una respuesta clínica inicial con inyecciones parenterales de penicilina. Se le ha empleado para el tratamiento de endocarditis bacteriana debida a cepas sensibles de Estreptococos viridans, pero la mayoría de los autores prefieren mucho más el uso de penicilina parenteral en el tratamiento de esta grave enfermedad. Otras enfermedades como osteomielitis y la pielonefritis pueden ser susceptibles a un tratamiento ambulatorio con penicilina V. Di Palma, M.D.: Farmacología. Editorial Prensa Médica Mexicana, 4ª edición. México; pg 1676: Indicaciones. Penicilina G para empleo bucal: En realidad, su utilidad se encuentra prácticamente limitada al tratamiento de la faringitis estreptocóccica y a la profilaxis contra la infección estreptocóccica para la prevención o la recurrencia de la fiebre reumática. Di Palma, M.D.: Farmacología. Editorial Prensa Médica Mexicana, 4ª edición. México; pg 1680: Indicaciones. Carbencilina: Tiene un espectro antibacteriano similar al de la ampicilina, con excepción de que muestra un alto grado de actividad contra especies indol-positivas de Proteus (vulgaris, morgani, rettgeri) y moderada actividad contra muchas cepas de Pseudomonas aeruginosa. Bondi, Jegasothy, Lazarus: Dermatología. Diagnóstico y tratamiento. Editorial Médica Panamericana. Primera Edición. Argentina 1993; pg 384: Contraindicaciones y precauciones. 1,) Hipersensibilidad a las penicilinas 2.) Las penicilinas deben usarse con cuidado en las personas con antecedentes de alergia o asma significativos. 3.) Cuando se usan en dosis altas y por periodos prolongados es esencial la evaluación de la función renal y hepática a intervalos semanales. 4.) En terapias prolongadas puede haber sobrecrecimiento de microorganismos no susceptibles. Bowman, W.C.: Farmacología. Bases Bioquímicas y Patológicas. Aplicaciones clínicas. Editorial Interamericana, 2ª edición. México, D.F., 1984; pg 34.26: Contraindicaciones y precauciones. En todos los individuos a quienes se ha administrado penicilina con fines terapéuticos y en muchos que no la han recibido se observan anticuerpos para este antibiótico. Las penicilinas suelen utilizarse para tratar infecciones en el ganado (p. ej. mastitis bovina) y es posible que se ingieran pequeñas

15 cantidades con la leche de vaca; también suelen existir en el aire en los laboratorios de producción y farmacias y que se inhalen. Las penicilinas de estas fuentes no terapéuticas parecen explicar la presencia de anticuerpos en individuos que nunca han sido tratados con el antibiótico. La existencia de anticuerpos, por supuesto no significa que habrá una reacción de hipersensibilidad: ocurren solo en el 5 a 10% de los pacientes con anticuerpos comprobables. En la mayor parte de los casos la penicilina per se no actúa como hapteno. Las penicilinas sufren una rotura no enzimática del anillo tiazolidina, tanto in vitro como in vivo, para formar ácidos penicilénicos que reaccionan con grupos sulfhidrilo o residuos amino en las proteínas tisulares para formar conjugados de hapteno y proteína que constituyen los antígenos. La frecuencia de reacciones es mayor en individuos con antecedentes de alergias como asma, fiebre del heno o dermatitis atópica. Suele haber sensibilidad cruzada entre todas las penicilinas. Sin embargo, la reacción a veces es a una cadena lateral en particular y una penicilina diferente quizá no tenga este efecto. La hipersensibilidad a los preparados comerciales de penicilina se debe en ocasiones a impurezas de peso molecular elevado que se adquieren durante los procesos de fermentación utilizados en la producción: la frecuencia de reacciones a penicilinas en las que se han eliminado las impurezas es algo menor. Si se sospecha que un paciente es sensible a la penicilina, y en especial si ha tenido con anterioridad una reacción, es mejor evitar el fármaco definitivamente y suele poderse utilizar otro tipo de antibiótico. Si se considera que una penicilina es esencial, puede intentarse la desensibilización o administrarla protegiendo con un antihistamínico, complementado con una infusión de adrenalina y un corticoide antiinflamatorio si es necesario. Bowman, W.C.: Farmacología. Bases Bioquímicas y Patológicas. Aplicaciones clínicas. Editorial Interamericana, 2ª edición. México, D.F., 1984; pg 34.26: Contraindicaciones y precauciones. El uso frecuente de dosis parenterales excesivas, en especial si hay insuficiencia renal, puede causar toxicidad en el sistema nervioso central produciendo hiperreflexia, convulsiones y coma. Goodman, L y Gilman, A.: Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica. Interamericana McGraw-Hill, 9ª Edición, México 1997; Vol. II, pg 1142: Escala cuantitativa de penicilina (unidades). La unidad internacional de penicilina es la actividad específica de este antibiótico contenida en 0.6 lg de la sal sódica cristalina de penicilina G. En consecuencia, 1 mg de penicilina g sódica pura tiene 1,667 U.; 1.0 mg de penicilina G potásica pura posee 1,595 U. Las dosis y potencia antibacteriana de las penicilinas semisintéticas se expresan en peso. Meyers, F., Fawcetz, Goldfien: Manual de Farmacología Clínica. Editorial El Manual Moderno, 4ª edición. México, 1980; pg 611: Escala cuantitativa de penicilina (unidades). La actividad de la penicilina G fue originalmente definida en unidades. La penicilina G sódica cristalina contiene aproximadamente 1,600 unidades/mg (1 unidad=0.6 lg; 1 millón de unidades de penicilina = 0.6 g). La mayoría de las penicilinas semisintéticas son prescritas en dosis expresadas en gramos solamente. Las diferentes penicilinas tienen diferentes actividades por microgramo contra los microorganismos sensibles. La penicilina G y la ampicilina son las más activas; la meticilina y las isoxazil penicilinas son 5-50 veces menos activas que la penicilina G. Bondi, Jegasothy, Lazarus: Dermatología. Diagnóstico y tratamiento. Editorial Médica Panamericana. Primera Edición. Argentina 1993; pg 385: Régimen. A. Penicilinas 1.) Penicilina oral V (penicilina fenoximetílica)

16 Adultos: mg (400,000 a 800,000 U) cada 6 a 8 hs. Niños: 15 a 50 mg/kg./día dividida en 3 a 4 dosis. 2.) Penicilina G procainica intramuscular Adultos: 600,000 a 1,000,000 U o más por día. Niños: 25,000 a 50,000 U/kg./día, dividida en 2 aplicaciones (cada 12 hs) 3.) Penicilina G benzatínica intramuscular Adultos: 1.2 millones de unidades. Niños con 27 kg. o más de peso: 900,000 U. Niños que pesan menos de 27 Kg.: 300,000 a 600,000 U. 4.) Penicilina G endovenosa (penicilina G potásica, penicilina G sódica) Adultos: 5 millones de unidades o más en forma contínua Niños: 50, ,000 U/kg./día. B. Penicilinas semisintéticas 1. Ampicilina adultos: 250 a 500 mg. cada 6 hs. En gonorrea aguda: 3.5 g. con probenecid 1 g. como dosis única. Niños que pesan menos de 20 Kg.: 50 mg./kg./día dividida en 4 dosis iguales. 2. Amoxicilina Adultos: 500 mg. cada 8 hs. Gonorrea aguda: 3 g. como dosis única. Niños cuyo peso sea inferior a 20 kg.: 50 mg/kg./día, dividido en 3 tomas iguales. Niños mayores de 2 años: 50 mg/kg./día con probenecid 25 mg/kg./día como dosis única. C. Isoxazolilpenicilinas semisintéticas 1. Dicloxacilina oral Adultos: 250 a 500 mg. cada 6 hs. Niños cuyo peso sea menor a 40 kg.: 50 a 100 mg./kg./día dividida en 4 dosis iguales. 2. Oxacilina oral: Adultos: 500 mg a 1 g cada 4 a 6 hs. Niños cuyo peso sea inferior a 40 kg.: 50 a 100 mg./kg./día dividido en 4 dosis (cada 6 hs) D. Penicilina combinada con ácido clavulánico. Adultos: mg. cada 8 hs. Niños: 20 mg/kg./día dividida en dosis iguales cada 8 hs. Di Palma, M.D.: Farmacología. Editorial Prensa Médica Mexicana, 4ª edición. México; pg : Régimen. Penicilina V: Se suministra en forma de tabletas que contienen 125 mg (200,000 U) o 250 mg, y también en la forma de gránulos o de suspensión bucal para uso pediátrico. Es útil en el tratamiento de infecciones leves debidas a microorganismos susceptibles, tales como faringitis estreptocóccica. En dosis de 4 a 6 millones de unidades al día se le ha empleado para el tratamiento de endocarditis bacteriana debida a cepas sensibles de Estreptococos viridans, pero la mayoría de los autores prefieren mucho más el uso de penicilina parenteral en el tratamiento de esta grave enfermedad. Di Palma, M.D.: Farmacología. Editorial Prensa Médica Mexicana, 4ª edición. México; pg 1676: Régimen. Penicilina G para empleo bucal: Se dispone tanto de una sal sódica como de una sal potásica en esta forma, en tabletas que contienen de 50,000 a 500, 000 unidades. También se dispone de preparaciones líquidas para empleo en pediatría. El uso de penicilina G por vía bucal tiene las ventajas de evitar las inyecciones parenterales repetidas, al presentar una baja tasa de

17 reacciones de hipersensibilidad, y un costo mucho menor que la terapéutica equivalente con otras penicilinas bucales como la penicilina V. Sin embargo, debido a la limitada absorción de la penicilina G, la dosis bucal debe ser de tres a cinco veces mayor que la dosis parenteral indicada en una situación semejante. La absorción de la penicilina G es marcadamente afectada por la relación con las comidas, y las dosis deben tomarse siempre cuando menos una hora antes o 2 a 3 horas después de las comidas. No se debe utilizar nunca la vía bucal para el tratamiento de infecciones graves. En realidad, su utilidad se encuentra prácticamente limitada al tratamiento de la faringitis estreptocóccica y a la profilaxis contra la infección estreptocóccica para la prevención o la recurrencia de la fiebre reumática. Di Palma, M.D.: Farmacología. Editorial Prensa Médica Mexicana, 4ª edición. México; pg 1676: Régimen. Penicilina G cristalina. Se dispone tanto de sales sódica como potásica de penicilina G en solución acuosa para inyección intramuscular o intravenosa. La droga también puede administrarse por vía subcutánea e intrarraquídea, pero éstas rara vez se utilizan. Estas dos sales pueden utilizarse indistintamente, pero la sal potásica es más barata y se utiliza más. Una dosis de un millón de unidades de penicilina G potásica contiene aproximadamente 1.5 meq de potasio, y algunos autores prefieren utilizar la sal sódica cuando tienen que usarse dosis intensas en presencia de insuficiencia renal. A fin de mantener una concentración sanguínea detectable de penicilina mediante la inyección intramuscular de esta substancia, es necesario aplicar inyecciones cuando menos cada 4 a 6 hs. Tales inyecciones repetidas de penicilina acuosa son bastante dolorosas y se requieren concentraciones elevadas de penicilina en plasma, la vía de administración intravenosa puede ser menos molesta para el paciente. Si solo son necesarias concentraciones bajas, en plasma, puede utilizarse una de las preparaciones de depósito ya descritas. Dosis de hasta 100 millones de unidades al día o más han sido administradas por vía intravenosa y casi siempre han sido bien toleradas. Sin embargo, con dosis tan elevadas uno debe de estar alerta por el posible desarrollo de reacciones neurotóxicas. Antes de intentar un tratamiento con dosis tan intensas, se debe tener muy presente la posibilidad de poder disponer de una droga mejor que la penicilina G, por ejemplo, penicilina resistente a la penicilinasa en infecciones de estafilococos resistentes, ampicilina en infecciones debidas a eneterococos gramnegativos. No se ha resuelto en forma definitiva la cuestión de si la penicilina debe administrarse por vía intravenosa mediante goteo continuo o en inyección intermitente dentro del tubo del líquido para administración intravenosa, aunque los niveles plasmáticos son periódicamente mucho mas altos si se utiliza la vía intermitente. Si se desea mantener una concentración elevada en los tejidos o en el líquido cefalorraquídeo, hay pruebas de que el método de infusión contínua es cuando menos tan bueno o quizá el mejor. Si se requiere tratar una infección debido a un microorganismo relativamente resistente, puede hacerse una pronunciación a favor del método intermitente que proporcionaría niveles séricos muy elevados cuando menos durante parte del tiempo. Di Palma, M.D.: Farmacología. Editorial Prensa Médica Mexicana, 4ª edición. México; pg 1676: Régimen. Penicilina G procaínica. Es una preparación acuosa de la sal procaínica que es muy escasamente soluble. Puede utilizarse únicamente por vía intramuscular. Debido a su baja absorción la mayoría de los individuos continuarán presentando concentraciones demostrables de penicilina en el suero durante cuando menos 24 hs después de la inyección. Esta prolongación de la eficacia es, por supuesto, lograda a expensas de un nivel máximo en el suero mucho menor al que se observa después de la inyección intramuscular de penicilina acuosa. Los niveles séricos adecuados para el tratamiento de la mayoría de las infecciones debidas a bacterias altamente susceptibles (excepto

18 endocarditis, meningitis e infecciones de cavidades cerradas) se obtienen fácilmente mediante inyecciones administradas cada 12 horas. Si se desea un comienzo rápido del efecto, se pueden combinar unidades de penicilina G acuosa con la primera dosis de penicilina procaína. Debido al efecto anestésico de la procaína, las inyecciones intramusculares de penicilina procaína producen relativamente poca molestia. Di Palma, M.D.: Farmacología. Editorial Prensa Médica Mexicana, 4ª edición. México; pg 1676: Régimen. Penicilina G benzatínica. Esta es la N,N -dibencetilenodiamina dipenicilina G, una sal consistente de dos moléculas de penicilina G unidas a una base amoniada. Es sumamente insoluble y se absorbe con menos rapidez que cualquiera de las preparaciones disponibles de penicilina. Su ventaja radica en el hecho de que cuando solo se requieren concentraciones séricas bajas de penicilina, una sola inyección intramuscular de 1.2 millones puede proporcionar efecto terapéutico hasta por un mes, sin la incertidumbre de la absorción variable y la posibilidad del olvido por parte del paciente asociado con el empleo de preparaciones bucales de penicilina. No se requieren inyecciones repetidas y el costo es bajo. Las desventajas son la baja concentración sérica (solo 0.2 unidades/ml después de una dosis de 1.2 millones de unidades), considerable dolor local y a veces fiebre que acompaña a las inyecciones, y el riego de reacciones alérgicas graves y prolongadas en individuos susceptibles a la penicilina. Di Palma, M.D.: Farmacología. Editorial Prensa Médica Mexicana, 4ª edición. México; pg 1676: Régimen. Isoxazolil penicilinas (oxacilina, cloxacilina y dicloxacilina). Aunque las preparaciones bucales de las tres drogas se encuentran actualmente disponibles, parece ser que en la actualidad la dicloxacilina tiende a substituir a las otras dos drogas como el agente de elección en el tratamiento de infecciones debidas a Staphylococcus aureus productor de penicilinasa. La cloxacilina y la dicloxacilina se encuentran disponibles únicamente para uso bucal. La oxacilina está disponible tanto para empleo bucal como para inyección parenteral. Se absorbe muy bien después de una inyección intramuscular y cuando se emplea por vía parenteral puede considerarse equivalente a la nafcilina en potencia y espectro de actividad antibacteriana. Di Palma, M.D.: Farmacología. Editorial Prensa Médica Mexicana, 4ª edición. México; pg 1676: Régimen. Ampicilina. Aunque la penicilina es ácido estable, se destruye rápidamente por la penicilinasa estafilocóccica, y la droga no debe utilizarse para el tratamiento de infecciones debidas a estafilococos productores de penicilinasa. En las infecciones de tejidos blandos debidas a cocos grampositivos o en infecciones del conducto gastrointestinal o urinario debidas a bacilos gramnegativos sensibles, la dosis bucal de 2 a 4 g/día proporciona generalmente concentraciones adecuadas en el sitio de la infección. En el tratamiento de la meningitis bacteriana o de endocarditis bacteriana debida a eneterococos, deberá administrarse por vía intravenosa una dosis diaria de cuando menos 8 a 10 gramos. Di Palma, M.D.: Farmacología. Editorial Prensa Médica Mexicana, 4ª edición. México; pg 1676: Régimen. Carbencilina. Es casi totalmente atóxica, y las dosis hasta de 30 g./día, administradas por vía intravenosa, han sido bien toleradas. La mayoría de las cepas de Proteus indol-positivos, son inhibidas por 5 lg./ml. Las cepas de Pseudomonas requieren con frecuencia 50 lg./ml o más, y se ha sugerido que esta droga puede ser útil principalmente contra infecciones del conducto urinario. Sin embargo, la administración de dosis muy grandes (hasta de 30 g./día) junto con probenecid, ha

19 dado niveles séricos hasta de 400 lg./ml) y queda la posibilidad de que esta droga pruebe ser útil en el tratamiento de infecciones sistémicas por Pseudomonas. Se ha demostrado un modesto efecto sinérgico contra algunas cepas de Pseudomonas utilizando la combinación de carbenicilina y gentamicina, pero la utilidad clínica de esta combinación no ha sido precisada. Goodman, L y Gilman, A.: Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica. Interamericana McGraw-Hill, 9ª Edición, México 1997; Vol. II, pg 1153: Régimen. Isoxazolil penicilinas. Oxacilina: La dosis diaria de oxacilina oral en adultos es de 2 a 4 g, en cuatro porciones; en niños, se administran en forma similar 50 a 100 mg/kg./día. Se cuenta también con una presentación inyectable del fármaco. En adultos, puede aplicarse, por vía intravenosa o intramuscular, un total de 2 a 12 g al día en inyecciones cada cuatro a seis horas, y, en niños, 100 a 300 mg/kg./día. Cloxacilina: La dosis de cloxacilina sódica en adultos es de 250 mg ingeridos cada seis horas en infecciones leves a moderadas; en casos graves, se proporcionan 500 mg o más, cada seis horas. La dosis para niños es de 50 a 100 mg/kg./día en cantidades iguales y administradas cada 6 horas; se recomienda la dosis de adulto, para niños que pesen más de 20 kg. Dicloxacilina: La dosis de dicloxacilina sódica en adultos y niños que pesan más de 40 kg es de 250 mg o más, cada seis horas; en el caso de sujetos que pesen menos de 40 kg, la dosis diaria recomendada es de 25 mg/kg de peso en cuatro partes iguales, a intervalos de seis horas. La dicloxacilina debe ingerirse una o dos horas antes de los alimentos y es mejor no administrarla a los neonatos. Goodman, L y Gilman, A.: Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica. Interamericana McGraw-Hill, 9ª Edición, México 1997; Vol. II, pg : Régimen. Aminopenicilinas: Ampicilina. La dosis de ampicilina varía con el tipo y la gravedad de la infección que se busca tratar, así como la función renal y la edad. Los neonatos (incluso de una semana de vida) deben recibir 25 a 50 mg/kg. de peso corporal cada 12 hs. Los niños de 1 a 4 años de edad deben recibir 100 a 200 mg/kg./día en tres fracciones y los de mayor edad, la misma dosis diaria en cuatro porciones. En enfermedades leves a moderadas, la dosis para el adulto es de 1 a 4 g ingeridos diariamente en fracciones y cada seis horas. En infecciones graves es mejor administra el fármaco por vía parenteral a dosis que van de 6 a 12 g al día. El tratamiento de la meningitis exige utilizar dosis mayores, incluso 400 mg/kg. de peso al día por vía parenteral (en partes iguales cada 4 horas) para niños, y 12 g al día para adultos. Meyers, F., Fawcetz, Goldfien: Manual de Farmacología Clínica. Editorial El Manual Moderno, 4ª edición. México, 1980; pg 613: Indicaciones y régimen. Penicilina V. La administración bucal de penicilina V está indicada únicamente en las infecciones menores -por ejemplo, del sistema respiratorio o de sus estructuras asociadas, especialmente en niños (faringitis, otitis, sinusitis)- a una dosis diaria de 1-4 g. La administración bucal está sujeta a tasas variables que no se debe confiar en ella cuando los pacientes estan gravemente enfermos. Meyers, F., Fawcetz, Goldfien: Manual de Farmacología Clínica. Editorial El Manual Moderno, 4ª edición. México, 1980; pg 613: Indicaciones y régimen. Penicilina G oral y procaínica. Es el medicamento de elección para las infecciones causadas por neumococos, estreptococos, meningococos estafilococos que no producen b-lactamasa y gonococos, Treponema pallidum y muchas espiroquetas, Bacillus anthracis y otros bacilos grampositivos, clostridia, listeria y bacteroides (excepto B. Fragilis). La mayor parte de éstas infecciones responden a dosis diarias de penicilina G de millones de unidades (0.36-3g). La inyección intramuscular intermitente es el método usual de

20 administración. Cantidades mucho mayores (6-120 g diarios) se pueden dar por inyección durante un periodo de 20 min cada 4-6 horas a una infusión intravenosa. Tal procedimiento es útil en infecciones graves o complicadas debidas a estos microorganismos. Muchos gonococos no productores de b-lactamasa han desarrollado resistencia parcial a la penicilina, requiriendo de 1-3 unidades/ml para inhibirse. El tratamiento de la gonorrea requiere ahora de penicilina procaína a la dosis de 4.8 millones de unidades una sola vez, con probenecid, 1 g por vía bucal. En la prostatitis, artritis, salpingitis u otras lesiones gonocóccicas cerradas, 10 millones de unidades se deben dar diariamente durante 4-14 días, combinadas con desagüe cuando sea necesario. Cuando lo gonococos productores de b-lactamasa se hallan presentes, deben usarse medicamentos alternos por ejemplo, espectinomicina o tetraciclina. La penicilina G es inhibitoria para los eneterococos (Streptococcus faecalis), pero la administración simultánea de un aminoglucósido es necesaria, a menudo, para efectos bactericidas, por ejemplo, en la endocarditis enterocóccica. En la actinomicosis, la penicilina G se combina a veces con las sulfonamidas. En las infecciones de las vías urinarias, grandes dosis de penicilina G (por ejemplo, 1-10 millones de unidades IM) pueden dar niveles suficientemente altos en la orina para inhibir bacterias coliformes gramnegativas relativamente resistentes y, en particular, Proteus mirabilis. Sin embargo, es verosímil que esta forma de tratamiento fracase en presencia de grandes números de bacterias que estén produciendo grandes cantidades de b-lactamasa. Meyers, F., Fawcetz, Goldfien: Manual de Farmacología Clínica. Editorial El Manual Moderno, 4ª edición. México, 1980; pg 613: Indicaciones y régimen. Penicilina G benzatínica. Es una sal de muy baja solubilidad en el agua para inyección intramuscular que produce niveles bajos, pero prolongados, del medicamento. Una sola inyección IM de 1.2 millones de unidades es satisfactoria para el tratamiento de la faringitis por Estreptococo b-hemolítico. Una inyección semejante aplicada por vía intramuscular una vez cada 3-4 semanas provee profilaxis satisfactoria contra la reinfección por Estreptococo b-hemolítico. La penicilina G benzatínica (2.4 millones de unidades IM una vez a la semana, por 3-4 semanas) también es útil para el tratamiento de la sífilis. Este medicamento nunca se debe de dar por vía bucal. Meyers, F., Fawcetz, Goldfien: Manual de Farmacología Clínica. Editorial El Manual Moderno, 4ª edición. México, 1980; pg 613-4: Indicaciones y régimen. Ampicilina: Se puede dar bucalmente, en dosis repartidas, 3-6 g diarios, para tratar las infecciones de las vías urinarias por organismos coliformes gramnegativos o infecciones bacterianas secundarias del sistema respiratorio. Una dosis bucal o intravenosa de ampicilina, de 6-12 g/día, puede ser efectiva para el tratamiento de las infecciones generales provocadas por algunos microorganismos entéricos gramnegativos. La ampicilina es probablemente solo el medicamento de segunda elección (después del cloranfenicol) en la salmonelosis sintomática. La salmonelosis fue controlada con ampicilina en niños mal nutridos, a la dosis de 100 mg/kg./día, IM. Sin embargo, estan surgiendo cepas de Salmonella y Shigella resistentes a la ampicilina y cloranfenicol. Para la meningitis bacteriana en los niños pequeños, 300 mg/kg./día de ampicilina es el recurso de elección actual, especialmente para Haemophilus influenzae. Se encuentran algunas cepas de Haemophilus resistentes a la ampicilina, productores de b-lactamasa. La ampicilina es también más activa contra los enterococos que la penicilina G. En la endocarditis enterocóccica, la ampicilina se debe de combinar con un aminoglucósido. La amoxicilina es similar a la ampicilina, pero es mejor absorbida por vía bucal. Meyers, F., Fawcetz, Goldfien: Manual de Farmacología Clínica. Editorial El Manual Moderno, 4ª