Tema 1. Experto en Resistencias Microbianas Módulo 3 - Fundamentos de la optimización del uso de antimicrobianos

Transcripción

1 Tema 1 Experto en Resistencias Microbianas Bases conceptuales de la farmacodinamia para la optimización del tratamiento antimicrobiano José Antonio Lepe Jiménez Jefe de Sección Unidad Clínica de Enfermedades Infecciosas, Microbiología y Medicina Preventiva Hospital Universitario Virgen Macarena-Virgen del Rocio

2 JUSTIFICACIÓN E IMPORTANCIA DEL TEMA: La farmacodinamia de los es la disciplina que trata de vincular las medidas de exposición al antibiótico con los efectos microbiológicos o clínicos. Las aproximaciones farmacodinamicas al tratamiento, pueden ayudar a seleccionar la dosis de un antibiótico y su frecuencia de administración. Existen estudios experimentales pero también datos clínicos que apoyan el empleo de diferentes parámetros farmacodinámicos con el fin de maximizar la eficacia de los antibióticos. Por tanto, estos nuevos conceptos ya están teniendo influencia en la forma tradicional de administración de antibióticos y no cabe duda de que los clínicos deben irse familiarizando con ellos y empezar a considerarlos en el diseño de estrategias terapéuticas dirigidas a optimizar la eficacia clínica, reducir las resistencias bacterianas, la toxicidad y los costes económicos. La OMS, desde el año 2000, ya aconseja el uso del antibiótico con mejor perfil farmacodinámico, dentro de una misma clase, para minimizar el desarrollo de la resistencias y mantener la eficacia terapéutica. LA BIOFASE Para que un antibiótico ejerza su actividad, debe primero alcanzar el lugar donde interaccionar con el microorganismo, la biofase. Posteriormente debe alcanzar su diana dentro de la bacteria, en una concentración adecuada, y permanecer allí durante un periodo de tiempo suficientemente largo para inhibir las funciones vitales bacterianas. Las propiedades farmacodinámicas, es decir la correlación de las concentraciones de antibiótico y el efecto clínico o microbiológico, necesitan de la integración de dos áreas relacionadas, la farmacocinética y la actividad microbiológica. Aunque la concentraciones del antibiótico no se pueden medir en el biofase, la farmacodinamia de los es especial, ya que podemos tener una medida directa de la interacción entre el antibiótico y el microorganismo mediante un marcador microbiológico in vitro, la concentración mínima inhibitoria (CMI). Página 2 de 11

3 EL CONCEPTO DE CONCENTRACIÓN MÍNIMA INHIBITORIA La CMI es la menor concentración de antibiótico (diluido de forma seriada) que inhibe el crecimiento bacteriano visible (reducción del 99% del inóculo bacteriano inicial). Es una medida bacteriostática que se realiza de forma estandarizada. Sin embargo, y aunque la CMI es la base sobre la que se construye la farmacodinamia de los antibióticos, es una medida semicuantitativa (emplea diluciones seriadas del antibiótico), con una lectura relativamente arbitraria, la inspección visual. Por ello, distintas aproximaciones se han realizado para lograr una medida mas exacta. Por otro lado, la concentración antibiótica en la biofase no es constante, sino que fluctúa durante el intervalo entre dosis. Lo anterior, nos permite definir dos grandes zonas de interacción entre el antibiótico y el microorganismo: -La región supra-cmi -La región sub-cmi LA REGIÓN supra-cmi Concentración mínima bactericida En esta región es posible medir otra forma de interacción en la biofase, la concentración mínima bactericida (CMB), una medida también estática como la CMI pero que mide la actividad bactericida. Se considera como CMB la menor concentración de antimicrobiano que provoca una reducción del 99,9% en el inóculo original. Actividad bactericida y bacteriostática Clásicamente, la relación CMB/CMI ha servido para clasificar la actividad de un antibiótico como bacteriostática (sólo inhiben transitoriamente el crecimiento bacteriano) o bactericida (ejercen una acción letal para la bacteria). Los límites de ambos conceptos se consideran en la actualidad un tanto difusos. Cada grupo de antibióticos actúa preferentemente de una forma u otra, aunque un mismo antibiótico puede comportarse como bactericida o bacteriostático dependiendo de la concentración que alcance en su sitio de acción. En general, son bactericidas los Página 3 de 11

4 que actúan inhibiendo la síntesis de la pared, alterando la membrana citoplásmica o interfiriendo con algunos aspectos del metabolismo del ADN, y bacteriostáticos los que inhiben la síntesis proteica, excepto los aminoglucósidos. Forma de ejercer la actividad bactericida La CBM refleja el efecto acumulativo a una exposición continua al antibiótico durante horas a una concentración umbral. Pero, no informa sobre la forma de ejercer esta actividad antimicrobiana, especialmente cuando la actividad está ligada a concentraciones que aumentan o disminuyen en el intervalo entre dosis. Se podría pensar que la actividad bactericida de un antibiótico aumenta de forma proporcional a su concentración, pero esto no es así para todos ellos, los cuales pueden ser ubicados en dos grupos. a. Antibióticos con actividad concentración dependiente, en los cuales la actividad antibacteriana, expresada como velocidad con la que disminuye el número de bacterias viables, se incrementa en función de la concentración alcanzada en el sitio de acción. Estos antibióticos logran una rápida reducción de la carga bacteriana. b. Antibióticos con actividad tiempo dependiente, en ellos la actividad antibacteriana consigue reducir la población bacteriana viable de forma lenta y relacionada con el tiempo de exposición al antibiótico. Desarrollo de resistencia en la región supra-cmi Desde el punto de vista farmacodinámico, el desarrollo de resistencia durante el tratamiento antibiótico es consecuencia de dos factores: uno inherente a la bacteria, la frecuencia de mutación y otro relacionado con la concentración del antibiótico en la biofase. La frecuencia de mutación espontánea en una población bacteriana durante la replicación del ADN oscila entre 10-7 y 10-9, y puede provocar la aparición de subpoblaciones bacterianas con resistencia de primer escalón a los antibióticos. En general, las infecciones bacterianas contienen menos de microrganismos, por tanto estos fenómenos podrían ser relativamente poco importantes para muchos procesos infecciosos convencionales. Sin embargo, la presencia de mutantes ya Página 4 de 11

5 seleccionados en una población bacteriana (es posible la selección in vivo generalmente por tratamientos previos) o la existencia de infecciones crónicas que afectan a territorios muy compartimentados en los que el inóculo bacteriano puede ser mucho mas elevado, podría provocar la existencia en la biofase de una población bacteriana no homogénea desde el punto de vista de sensibilidad a los antibióticos. Este sería el caso de las infecciones respiratorias con colonización crónica, abscesos, osteomielitis, infecciones del pie diabético e incluso algunos procesos agudos con rápida progresión del número de microorganismos como la neumonía asociada a ventilación mecánica.. Existe una medida bacteriostática in vitro, la concentración preventiva de mutantes (CPM), que mide la concentración de antibiótico en la biofase necesaria para evitar amplificación de subpoblaciones bacterianas con resistencias de primer escalón, que como se ha indicado es un hecho intrínseco al microorganismo, por lo que no es posible impedir su aparición, pero si su amplificación. La CPM es pues, el valor de la CMI de la subpoblación resistente dentro de la población bacteriana de la biofase y su medida implica utilizar inóculos de bacterias/ml en vez del habitual de Sin embargo, el concepto CPM, estrictamente, no puede aplicarse a los que no presentan un sistema de mutación dual, como betalactámicos. Por esto, es mas adecuado emplear el concepto más amplio de concentración preventiva de resistencia (CPR), que se define como la concentración que inhibe el crecimiento de la población de microorganismos menos sensibles presentes en un inóculo bacteriano alto, con independencia del mecanismo de resistencia. En la practica, y aunque conceptualmente no es correcto, la CPM y la CPR se consideran conceptos análogos, utilizándose generalmente el término CPM. La concentración de antibiótico definida por la CPM es muy importante ya que forma parte del concepto farmacodinámico conocido como ventana de selección de mutantes (VSM), concepto donde la CPM se integraría como límite superior de un intervalo de concentraciones donde la CMI sería el límite inferior. La VSM no debe considerarse un rango de concentraciones uniformemente asociado a la probabilidad de selección sino como un intervalo de concentraciones donde determinados factores relacionados con el Página 5 de 11

6 microorganismo o la exposición, influyen en dicha probabilidad. Es decir la dosificación del antibiótico debe conseguir concentraciones por encima de la CPM y mantenerlas el tiempo suficiente para erradicar las subpoblaciones con la menor sensibilidad. LA REGIÓN sub-cmi En la región sub-cmi se pueden presentar dos situaciones de interacción en la biofase: aquella en que la bacteria es expuesta en todo momento a concentraciones subinhibitorias de antibiótico y aquellas en que la exposición a estos niveles viene precedida de una exposición a niveles supra-cmi, caso que ocurre en el intervalo entre dosis donde la concentración de antibiótico va disminuyendo en el tiempo. Efecto de los antibióticos a concentraciones sub-cmi Por definición, las concentraciones sub-cmi de los antibióticos permiten a las bacterias continuar creciendo, aunque a una velocidad mas reducida de la que lo harían en ausencia de antibióticos y sufriendo una cierta pérdida en su viabilidad. Al igual que la CMI y la CMB son indicadoras de actividad antibacteriana para concentraciones altas de antibióticos, El termino concentración antibiótica mínima (MAC en inglés) describe de forma estática los efectos de las concentraciones sub-inhibitorias de los antibióticos. La MAC es definida como la concentración antibiótica mas baja que produce una reducción del inóculo inicial en un 90% o produce alteraciones estructurales en la bacteria visibles por microscopía. Dado que el número de bacterias puede ser importante en el resultado de una infección, una reducción del 90% en la población bacteriana podría tener consecuencias clínicas favorables. El significado clínico de esta alteración en la morfología afecta la virulencia, in vitro se demuestra una menor adherencia a las células epiteliales y una mayor sensibilidad a los mecanismos de defensa del hospedador incluyendo fagocitosis, quimiotaxis e inmunidad mediada por el complemento; así como alteraciones en la producción de toxinas. Página 6 de 11

7 Efecto post-antibiotico (PAE) Este fenómeno in vitro consiste en una supresión temporal del crecimiento bacteriano que persiste luego de que las bacterias han sido expuestas a una concentración de antibiótico por encima de CMI y posteriormente ha sido retirado del medio. El PAE tiene la dimensión de tiempo (horas) y la duración del mismo depende de varios factores; la concentración del antibiótico, el tiempo durante el cual las bacterias son expuestas al mismo, la especie bacteriana (y eventualmente la cepa) y el tipo de antibiótico. Se ha demostrado que el PAE es una propiedad de todos los antibióticos, lo cuales lo inducen en mayor o menor medida. Todos los antibióticos parecen ser capaces de inducir PAE en bacterias Gram positivas, pero los betalactámicos inducen un PAE corto o insignificante sobre bacilos Gram negativos con excepción de los carbapenemas en Pseudomonas aeruginosa. Los PAE de mayor duración son inducidos sobre bacterias Gram negativas por aminoglucósidos, fluoroquinolonas y por antibióticos cuyo mecanismo de acción implica la inhibición de la síntesis proteica. El modo por el cual los antibióticos inducen el PAE, no está claramente explicado, no obstante se presume que son varios los procesos involucrados, principalmente un enlentecimiento del eflujo de los antibióticos desde el citoplasma bacteriano o la inducción de daños no letales en la bacteria al persistir en los sitios específicos de fijación. El PAE, originalmente observado in vitro también ha sido demostrado en diferentes modelos animales y en general, el PAE observado in vivo es siempre mayor que el observado in vitro. Efecto post-antibiótico a concentraciones subinhibidoras (PAE sub-cmi) El PAE sub-cmi, es la acción sinérgica del PAE y del efecto sub-cmi, lo cual en definitiva es un efecto farmacodinámico que se aproxima mucho más a la situación in vivo donde las bacterias se enfrentan a concentraciones suprainhibitorias seguidas de concentraciones subinhibitorias de los antibióticos. Los mecanismos involucrados en el PAE sub-cmi son similares a los propuestos para los efectos PAE y sub-cmi por separado. Página 7 de 11

8 Selección de resistencias pre-establecidas a nivel sub-mic Esta situación, a nivel sub-cmi introduce una término muy interesante; la heterorresistencia, la cual describe un fenómeno en el que aparecen subpoblaciones con una amplia gama de sensibilidades a un antibiótico en una población de bacterias aparentemente isogénicas. La frecuencia de heterorresistencia, aunque difiere entre especies, es de alrededor de un clon en cada bacterias, una frecuencia parecida a la tasa de mutación. En el espacio de concentraciones alrededor de la CMI, la heteroresistencia podría ser una herramienta natural de evolución hacia la resistencia de alto grado, es decir podría ser un estado precursor, que no obligatoriamente conduce a la resistencia. El crecimiento bacteriano a concentraciones sub-cmi podría amplificar estas poblaciones y favorecer de forma artificial su evolución a niveles mas altos de resistencia. Generación de resistencia de novo a nivel sub-mic La exposición a concentraciones de antibióticos por debajo de la CMI puede provocar resistencia antibiótica de novo. Es importante señalar, que esta selección de resistencia a concentraciones sub-cmi difiere de la provocada a niveles supra-cmi. La primera diferencia, es un espacio mutacional mucho mas amplio. Las bacterias expuestas a concentraciones sub-cmi generalmente son sólo inhibidas en su crecimiento, por lo tanto la mayoría de la población sobrevive. Por tanto, pueden aparecer una amplia gama de mutantes, la mayoría con duplicaciones parciales del cromosoma. Estas duplicaciones son responsables del desarrollo de resistencia, ya que aumentan el número de copias de genes que confieren bajo nivel de resistencia, y que al crecer a concentraciones subinhibitorias del antibiótico crean la oportunidad de que éstas experimenten nuevas mutaciones que conduzcan a un alto nivel de resistencia. Estas mutaciones tienden a ser progresivas e implican un bajo coste en términos de fitness. Además, la acumulación de pequeñas mutaciones favorece la aparición de bacterias con fenotipo mutador e incrementan la transferencia horizontal de genes, la recombinación y la mutagénesis. Los mecanismos moleculares implicados en estos procesos, implican la inducción de la respuesta SOS y del regulón RpoS. Página 8 de 11

9 EFICACIA ANTIBIÓTICA EN LA BIOFASE EN BASE A CRITERIOS FARMACODINAMICOS Esta estrategia implica asociar los distintos aspectos farmacodinámicos ya comentados a objetivos terapéuticos y sobre todo definir que entendemos por eficacia: clínica o microbiológica (en términos de erradicación de la población bacteriana o de supresión de resistencias). Nos centraremos en los microbiológicos que son los que mejor describen la eficacia en la biofase. Clásicamente el objetivo del tratamiento antibiótico se ha centrado en lograr la cura clínica y a veces microbiológica y ha no han tenido en cuenta la prevención de la resistencia a los antibióticos. En general, y aunque la mayoría de los estudios preclínicos indican la magnitud de los índices farmacodinámicos para suprimir la aparición de resistencia (mas altos que los requeridos para la curación clínica), estas consideraciones no han sido tenidas en cuenta y muchos de los esquemas de dosificación empleados, podrían seleccionar mutantes con sensibilidad disminuida a los antibióticos. Por tanto, las aproximaciones farmacodinámicas a la dosificación, no sólo maximizar el resultado clínico sino también el microbiológico, sobre todo respecto a la selección de resistencias durante el tratamiento. En general, los índices farmacodinámicos relacionados con la erradicación bacteriana, tienen en cuenta el intervalo completo entre dosis y son los mismos que los empleados para valorar la eficacia clínica, pero con valores distintos. Estos valores derivan de estudios in vitro o en modelos animales, y pueden ser extrapolados con seguridad a la práctica clínica. Sin embargo, los índices farmacodinámicos relacionados con la erradicación bacteriana y la prevención de resistencia antibiótica pueden ser distintos para muchos grupos de antibióticos y tienen en cuenta en la mayoría de los casos nuevos conceptos como la ventana de selección de mutantes. Dado que el valor de los índices empleados farmacodinámicos empleados para lograr la erradicación bacteriana y para controlar el desarrollo de la resistencia, tienen valores mas altos que los recomendados para la curación clínica. Es probable que sea necesario emplear nuevas estrategias de dosificación que faciliten administrar "la dosis Página 9 de 11

10 de antibiótico más alta tolerada" a través de estrategias de dosificación alternativas y considerar el uso combinado de varios antibióticos (racionalmente optimizados), particularmente al inicio del curso de la infección en pacientes gravemente enfermos. PREGUNTAS ABIERTAS 1. Puede el tratamiento antibiótico, a las dosis convencionales, seleccionar resistencia antibiótica? 2. La eficacia antibiótica en términos farmacodinámicos implica usar dosis máximas? BIBLIOGRAFÍA DOCUMENTACIÓN CLAVE 1. Abdul-Aziz MH, Lipman J, Mouton JW, Hope WW, Roberts JA. Applying pharmacokinetic / pharmacodynamic principles in critically ill patients: optimizing efficacy and reducing resistance development. Semin Respir Crit Care Med. 2015;36(1): doi: /s Ambrose PG, Owens RC, Grasela D. Antimicrobial pharmacodynamics. Med Clin North Am. 2000;84(6): doi: /s (05) Barger A, Fuhst C, Wiedemann B. Pharmacological indices in antibiotic therapy. J Antimicrob Chemother. 2003;52(6): doi: /jac/dkg Cars O, Odenholt-Tornqvist I. The post-antibiotic sub-mic effect in vitro and in vivo. J Antimicrob Chemother. 1993;31 Suppl D: doi: /jac/31.suppl_d Falagas ME, Makris GC, Dimopoulos G, Matthaiou DK. Heteroresistance: A concern of increasing clinical significance? Clin Microbiol Infect. 2008;14(2): doi: /j x. Página 10 de 11

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