LEUCOCITOAFÉRESIS. Jose A. Herrero Calvo Servicio de Nefrología EXPERTO EN AFÉRESIS TERAPEÚTICAS

Transcripción

1 LEUCOCITOAFÉRESIS Jose A. Herrero Calvo Servicio de Nefrología EXPERTO EN AFÉRESIS TERAPEÚTICAS

2 Principales aplicaciones de LA Ø Enfermedad inflamatoria intestinal (EII): - Enfermedad de Crohn (EC) - Colitis ulcerosa (CU) Ø Artritis reumatoide

3 Leucocitoeféresis en la enfermedad inflamatoria intestinal.

4 EII: Mecanismos de lesión tisular Frecuente elevación en sangre periférica de leucocitos y factores proinflamatorios En la EII activa hay infiltración de neutrófilos y monocitos/macrófagos en la mucosa intestinal Leucocitos infiltrados causan daño en la mucosa mediante la liberación de: - Proteasas - Radicales de oxidación - Citoquinas: TNFα, IL-1ß, IL-6, IL-8. Diarrea acuosa por lesión del epitelio absortivo

5 EII: Tratamiento Salazopirina 5-aminosalicilico, balsalazida Esteroides Ciclosporina, tacrolimus, azatioprina, micofenolato. Infliximad (Ac. murino anti-tnfα), otros anti- TNF

6 Entry Post GMA sessions

7 Leucocitoaféresis en la EII: Posibles mecanismos de acción Expert Rev Gastroenterol Hepatol 2015; 9:

8 Tratamiento del brote de Colitis Ulcerosa. GCAP 5 sesiones vs dosis altas de 6-MP (N= 40) Complete clinical response (%) GCAP NS 6-MP Bresci et al. Dig Liver Dis 2007; 39: MAYORES EFECTOS 2º CON 6-MP

9 Experiencia clínica con GCAP en la EII (5 Sesiones) CU Nº pac. EC Nº pac. Nº Sesiones Respuesta positiva Seguimiento Tiempo / % remisión Shimoyama, 2001 (controlado) %, Rem. 21% 44 % Rem. 13% Matsui, Remisión 62 % 12 meses / 62 % No Domènech, 2004 (español) % 70% 12m/43% 12m/ 8 % Naganuma, % Rem. 20% No Kruis, Remisión 37 % No Bresci, % 100 % 12 meses / 13 % 12 meses / 40 % Sacco, % 63 % 12 meses/ 48% 12 meses/ 43%

10 Experiencia clínica con LCAP en la EII (5 sesiones) CU EC NºS Respuesta + Seguimiento Sawada, CU: 84 % EC: 84,2 % No Sawada, ,8 % No Kosaka, % No Sawada, % No (Controlado) % (control)

11 Scand J Gastroenterol 2013; 48: 412-8

12 Okuyama, et al. Scand J Gastroenterol 2013; 48: 412-8

13 Experiencia clínica con GCAP en la EII (más de 5 sesiones) CU Nº pac. EC Nº pac. Nº Sesiones Respuesta Seguimiento Tiempo / % remisión Hanai, Remisión 85 % 12 meses / 65 % Suzuki, Remisión 85 % 8 meses / 60 % Tomomasa, Remisión 62 % 22 meses / 50 % Yamamoto Remisión 52 % No Ljung Variable Variable Remisión 48 % Remisión 41 % Media 18 meses (Rango 5-30) Yamamoto Remisión 56 % Variable (Hasta 50 meses) Tanaka, Remisión: Esteroides naive 73 % Esteroides dependiente 59 % 12 semanas Lindberg Yokoyama, Remisión 65 % (CU+EC) 14 meses / 66% 14 meses / 64 % Remisión 53.5% 12 año: 47.8%

14 Experiencia clínica con GCAP (5 sesiones) en la EII. H.Clínico San Carlos. Enf. Tº Previo Cirugía previa Mujer, 36 años. EC Pred, Aza Metotrex. Infliximad Mujer, 49 años EC Pred, Aza Metrotex. Infliximad Respuesta + Seguimiento Si Si (5 sesiones) Remisión, recidiva 12 meses Si Parcial (5 sesiones) ---- Mujer, 31 años EC Pred, Aza Si Si (5 sesiones) Remisión, recidiva a los 3 meses Mujer 30 años CU Pred, Aza Metrotex. Infliximad - No (5 sesiones) --- Mujer 24 años CU Pred, Aza - Si (5 sesiones) Remisión, recidiva 6 meses Varón 54 años CU Pred, Aza Metrotex. Infliximad Cuenca F et al. Re Esp Enferm Dig 2004; 96: Si (5 sesiones) Remisión, recidiva 5 meses En los de remisión recidiva en el 100 %

15 CASO CLÍNICO Varón 50 años de edad Colitis ulcerosa de años de evolución Tratamiento con prednisona y azatioprina Hepatopatía crónica por azatioprina GCAP 11 sesiones inicialmente con respuesta a la 7ª, con manteniento de 1 al mes A los 12 meses recidiva leve. Suspensión de GCAP e inicio de Infliximab. Dos meses después ingreso en UCI por meningoencefalitis por listeria. Se practicó colectomía

16 Experiencia clínica con GCAP en la EII Hospital Clínico San Carlos Inicio en 2003, 5 sesiones y evaluación a la semana 6 (Pauta Corta). Desde Noviembre de 2006 instauración de un nuevo protocolo de inducción y mantenimiento (Pauta Larga): Inducción: 11 sesiones, con intervalo semanal entre sesiones Mantenimiento: Si respuesta a la inducción hacer 1 sesión mensual, hasta un mínimo de 12 meses y evaluar.

17 Experiencia clínica con GCAP en la EII Hospital Clínico San Carlos Variables Pauta Corta Pauta Larga Significación (p) Edad (años) 46,5 (± 17,17) 40,13 (± 16,45) ns Sexo 50 % varones 62,5 % varones ns Extensión - 50% Pancolitis Tº desde diagnóstico (años) - 25% Colitis izquierda - 25% Colitis extensa - 62,5% Pancolitis - 25 % Colitis izquierda - 12,5% Colitis extensa ns 10,5 (± 9,29) 6,63 (± 4,24) ns

18 Experiencia clínica con GCAP en la EII Hospital Clínico San Carlos 5,25 (±0,5) p = 0,3 5,5 (±1,1)

19 Experiencia clínica con GCAP en la EII Hospital Clínico San Carlos % Indicación de la técnica 75% 75% 25% 25%

20 Experiencia clínica con GCAP en la EII Hospital Clínico San Carlos % Tratamiento previo con Infliximab (IFX) 75% 50% 50% 25%

21 Resultados Pauta Corta (1 sesión/sem) x 5 sesiones Paciente Varón 55 años Varón 52 años Mujer 21 años Mujer 58 años Tratamiento previo CE AZA CE AZA CE AZA CE INFLIXIMAB PMS inicial PMS final Respuesta/ Remisión A la semana 6 Seguimiento 6 0 Remisión Recidiva a los 6 meses 5 3 No 5 6 No Colectomía 5 2 Respuesta Recidiva a los 3 meses

22 Resultados Pauta Larga (Inducción + Mantenimiento) Paciente Tto pre PMS i PMS f Respuesta/ Remisión Seguimiento Varón 52 años Mujer 20 años Varón 23 años Varón 40 años Varón 23 años Varón 49 años CE AZA CE AZA Infliximab CE, AZA Infliximab CE, AZA, MTX, Infliximab CE, AZA, MTX CE, AZA, CyA, Infliximab 7 0 REMISIÓN 10 meses 14 sesiones Colectomía 5 0 REMISIÓN 62 meses 52 sesiones 5 1 REMISIÓN 16 meses 22 sesiones 5 2 RESPUESTA 9 meses 24 sesiones 6 - NO 1 mes 5 sesiones 7 5 NO 2 meses 8 sesiones Mujer 47 años CE, AZA 5 0 REMISIÓN 55 meses 94 sesiones Mujer 66 años CE, AZA 4 0 REMISIÓN 22 meses 41 sesiones

23 Resultados Paciente 1 Paciente 2 Remisión à Recidiva leve 10 meses à Suspensión GCAP + IFX à Meningoencefalitis por Listeria. COLECTOMÍA Abandono de la técnica tras 62 meses por voluntad propia. Sin brote. Paciente 3 Paciente 4 Paciente 5 Remisión à Recidiva leve 16 meses à Suspensión GCAP. Fin seguimiento Brotes leves a los 10 y 21 meses à Intensificación de GCAP (semanales, quincenales). CONTINÚA EN TRATAMIENTO 55 meses Sin brote. CONTINÚA EN TRATAMIENTO 22 meses

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25 Mayor tasa de remisión y respuesta más duradera con pauta de 2 sesiones semanales vs 1 sesión semanal en CU. Sakuraba et al. Am J Gastroenterol 2009

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27 Cassan 2014

28 Treating inflammatory bowel disease by adsorptive leucocytapheresis: A desire to treat without drugs Saniabadi et al. World J Gastroenterol 2014; 20: The best responders have been first episode cases (up to 100%) followed by steroid naïve and patients with a short duration of active disease prior to GMA. Patients with deep ulcers together with extensive loss of the mucosal tissue and cases with a long duration of IBD refractory to existing medications are not likely to benefit from GMA. The bottom line is that by introducing GMA at an early stage following the onset of IBD or before patients develop extensive mucosal damage and become refractory to medications, many patients should respond to GMA and avoid pharmacologics. This should fulfill the desire to treat without drugs

29 Saniabadi et al. World J Gastroenterol 2014; 20:

30 Leucocytapheresis as a nonpharmacologic treatment for patients with ulcerative colitis during pregnancy. Schulze et al. Yamamoto et al. (Letters) Aliment Pharmacol Ther 2015; 41: Okada H, Makidono C, Takenaka R, et al. Therapeutic efficacy of leukocytapheresis in a pregnant woman with severe active ulcerative colitis. Digestion 2006; 74: Takahashi H, Sugawara K, Sugimura M, et al. Flare up of ulcerative colitis during pregnancy treated by adsorptive granulocyte and monocyte apheresis: therapeutic outcomes in three pregnant patients. Arch Gynecol Obstet 2013; 288: D Ovidio V, Meo D, Gozer M, Bazuro ME, Vernia P. Ulcerative colitis and granulocyte-monocyte-apheresis: safety and efficacy of maintenance therapy during pregnancy. J Clin Apher 2015; 30:55-7

31 Leucocitoeféresis en la Artritis Reumatoide

32 AR: Mecanismos de lesión tisular Frecuente elevación en sangre periférica de leucocitos y factores proinflamatorios En la AR activa hay infiltración de neutrófilos y monocitos/macrófagos en la mucosa sinovial Leucocitos infiltrados causan la inflamación: - Proteasas - Radicales de oxidación - Citoquinas: TNFα, IL-1, IL-6, IL-8 Sinovitis destructiva y progresiva.

33 EII: Tratamiento FÁRMACOS MODIFICADORES DE LOS SÍNTOMAS: AINES Esteroides FÁRMACOS MODIFICADORES DE LA ENFERMEDAD: Metrotexate Cloroquina Sulfasalazina D-Penicilamina Sales de oro Ciclosporina, tacrolimus, azatioprina, micofenolato. Anti TNFα: Infliximad, otros anti TNFα Etanercept (Receptor soluble del TNFα) Otros Ac. monoclonales

34 GCAP en Artritis Reumatoide Nº de pacientes: 143 con elevado índice de actividad y resistencia a los corticoides GCAP: 8 sesiones en 4 semanas 9ª semana: 49.7 % mejoría de los índices de actividad 12ª semana: 35 % mantenía la mejoría inicial Kashiwagi y cols. Ther Apher 1998; 2:

35 LCAP en Artritis Reumatoide q 32 pacientes con elevado índice de actividad: - 25 pacientes: 3 sesiones de LCAP - 7 pacientes: aféresis simulada q No modificación de la medicación en los 6 meses anteriores al estudio q 4ª semana: - Grupo LCAP: 75 % mejoría en los índices de actividad. - Grupo control: 0 % mejoría. q 8ª semana: 75 % mantenía la mejoría inicial. Hidaka y cols. Arthritis Rheum 1999; 42:

36 LCAP en Artritis Reumatoide q 9 pacientes con elevado índice de actividad y resistencia al metotrexate. q 5 sesiones en 5 semanas q 6ª semana: 7 pacientes (77.8 %) mejoría en los índices de actividad. q 12ª semana: 6 pacientes (66,6 %) mantenía la mejoría inicial. Kempe y cols. Ther Apher Dial 2004; 8:

37 Mod Rheumatolol 2013

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39 Efectos secundarios de GCAP y LCAP Frecuencia: 0 y 9.9 % de los pacientes: - Mareo - Palpitaciones - Hipotensión - Malestar - Cefalea - Nauseas - Fiebre

40 GCAP como coadyuvante al tratamiento con IFN-Ribavirina en pacientes con VHC. Sawada K et al. Immunomodulatory effects of selective leucocytapheresis as a new adjunt to interferon-α2b plus ribavirin combination therapy: a prospective study in patients with high plasma HCV viraemia. J Vir Hepatitis 2005; 12; Diepolder HM, et al. Leucocytapheresis with Adacolum enhances HCV-specific proliferative response in patients infected with hepatitis C virus genotype 1. J Med Virol 2005; 77:

41 N = 24 (17 genotipo 1b, 7 2a ó 2 b), 13 resistentes a IFN Remisión semana 49, 58 % (100 % 2a ó 2b) Sawada et al. J Vir Hepatitis 2005; 12:

42 Sawada et al. J Vir Hepatitis 2005; 12:

43 Sawada et al. J Vir Hepatitis 2005; 12:

44 GCAP como coadyuvante al tratamiento con IFN-Ribavirina en pacientes con VHC. Mujer de 52 años de edad con ERC secundaria a PQ renal en HD desde 11/10/1996. Tx renal de donante cadáver el 11/02/1997 Ac VHC siempre negativos. Carga viral RNA VHC en 2004 positiva. Genotipo 1b Transaminasas normales Vuelta a HD por disfunción crónica del injerto el 8/10/2007. Entonces carga viral copias Inicio de tratamiento con interferón pegilado el 20/06/08, sin respuesta por lo que fue suspendido a los tres meses. 5 sesiones de GCAP el 20/04/2009 y a continuación tratamiento con interferon pegilado+ribavirina suspendidos a los tres meses por no respuesta.

45 Otras posibles aplicaciones de la leucocitoaféresis - Vasculitis ANCA MPO + con síndrome pulmónriñón (Ther Apher 2004; 8:212) - Púrpura Schönlein-Henoch (Clin Rheumatol 2003; 22:248) - Enfermedad de Behcet. (Curr Opin Ophalmol 2006:17:551) - LES, polimiositis y dermatomiositis, espondilitis anquilosante, artritis psoriásica - Psoriasis pustulosa (J Am Acad Dermatol 2003; 49:329)

46 Ther Apher Dial 2012; 16:445-8

47 LA EN ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL ü En la EII, la leucocitoféresis tanto con Adacolumn como con Cellsorba, son eficaces a corto plazo en un elevado número de pacientes. ü Son necesarias pautas de mantenimiento ü No hay estudios comparativos con infliximab, u otros anti-tnf

48 LA EN ARTRITIS REUMATOIDE ü En artritis reumatoide, la leucocitoaféresis es eficaz a corto plazo en un elevado número de pacientes ü No bien definida la pauta de tratamiento (nº y frecuencia) ü Nula información sobre la respuesta a largo plazo ü Nula información sobre posibles pautas de mantenimiento

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