Unidad Pautas de diagnóstico y tratamiento de VIH/sida. Abordaje integral. Autor: Fernando Lozano

Transcripción

1 Unidad Pautas de diagnóstico y tratamiento de VIH/sida. Abordaje integral. Autor: Fernando Lozano

2 Historia natural de la infección por el VIH Infección Enfermedades Oportunistas SIDA CVp CD4 + I. Aguda semanas Infección crónica (media años) Fase final Tras la infección inicial se produce una rápida e intensa replicación del VIH junto con un descenso importante del número de linfocitos CD4+ 2

3 Historia natural de la infección por el VIH Depleción progresiva de linfocitos CD4 +

4 Depleción profunda de linfocitos CD4 + : Enfermedades oportunistas C3 CDC

5 Depleción de CD4 + en el tejido linfoide intestinal Translocación bacteriana Normal Infección por VIH Haynes BF, et al. Nat Med 2006; 12: Ya desde la infección aguda y durante toda la fase de infección crónica se produce una enorme depleción de linfocitos CD4+ en el tejido linfoide intestinal (placas de Peyer), lo que facilita que haya una continua translocación de bacterias desde el intestino hacia el torrente sanguíneo, que tiene un papel decisivo en la patogenia de la infección por el VIH y en sus consecuencias clínicas. 5

6 Patogenia de las enfermedades oportunistas y nooportunistas asociadas con la infección por el VIH Translocación bacteriana intestinal Activación inmunitaria crónica e inflamación persistente Neoplasias y otras enfermedades no definitorias de sida Diferenciación de linfocitos T Replicación viral persistente Depleción progresiva de CD4 + Enf. Oportunistas (SIDA) Esta translocación bacteriana desencadena una activación inmunitaria crónica con un estado proinflamatorio persistente, que no solo origina una depleción progresiva de linfocitos CD4+ y, como consecuencia, las enfermedades oportunistas definitorias de sida, sino que también facilita el desarrollo de neoplasias no oportunistas, mucho más frecuentes entre los pacientes VIH+ que en la población general, y causa diversas enfermedades no definitorias de sida a través de la producción de daño en múltiples órganos y sistemas. 6

7 Nuevo concepto: Infección + Inflamación La infección por el VIH ha pasado de ser una enfermedad estrictamente infecciosa a ser considerada también como una enfermedad inflamatoria.

8 Métodos diagnósticos de la infección por el VIH Directos Indirectos Cultivo viral ELISA*, EIA, etc. (cribado) Detección de A. Nucléicos: (PCR*, b-dna, NASBA) Western blot*, etc. (confirmación) Antigenemia p24 Inmunidad celular específica El diagnóstico de la infección por el VIH se basa en métodos directos o indirectos. Estos últimos son los que se utilizan habitualmente para el cribado y la confirmación del diagnóstico. De los directos, con fines diagnósticos, solo se utiliza en determinadas circunstancias la detección de ácidos nucléicos, principalmente mediante técnicas de reacción en cadena de la polimerasa. 8

9 Diagnóstico de la infección por el VIH Demostración de anticuerpos frente a proteínas del VIH con reactividad repetida en pruebas de cribado o en una prueba de cribado y otra de confirmación Generalmente: ELISA y western blot Indica la existencia de infección por el VIH ( portador )

10 Pruebas de cribado: ELISA Método universalmente utilizado: Automatización Sencillez Seguridad Bajo coste Hay comercializadas pruebas rápidas (<20 minutos) en sangre y saliva, que son altamente sensibles y específicas.

11 Métodos de detección de anticuerpos No son útiles en: Etapa inicial de primoinfección (periodo ventana) Niños 18 meses nacidos de madres infectadas (detección de anticuerpos maternos) En ambos casos se usa la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), prueba utilizada en clínica para evaluar la respuesta al TAR (carga viral) En estad dos circunstancias no es útil la detección de anticuerpos y, por tanto, las técnicas de ELISA. En el periodo ventana de la infección aguda porque aun no se han desarrollado anticuerpos; en los recién nacidos porque los anticuerpos que se detectan son los de la madre (falso positivo). En ambas circunstancias hay que recurrir a la detección de ácidos nucléicos (PCR). 11

12 Pruebas de confirmación: Western blot Método confirmatorio más utilizado Al menos dos bandas de las proteínas p24, gp41, gp120 o 160 (CDC), o al menos dos de la envoltura (OMS) Gran especificidad

13 Marcadores pronósticos de la infección por VIH utilizados en la práctica clínica Recuento de linfocitos CD4 + /μl en el plasma Carga viral plasmática (copias de ARN-VIH/mL)

14 Número de linfocitos CD4 + en el plasma Nº de CD4+/μL Inmunodepresión Moderada Intermedia 200 Avanzada

15 Carga viral plasmática (replicación viral) Riesgo (%) de mortalidad 85,5 Riesgo (%) de progresión a Sida en 3 años ,3 50 < , , ,9 >750 32,6 32,6 16,1 16,1 9,5 > ,9 6,8 3,2 3, , ,7 1,7 0 <1500 Science 1996; 272: Mellors J, et al. Ann Intern Med 1997; 126: La cuantía de la carga viral es inversamente proporcional a la supervivencia (figura de la izquierda) y con el riesgo de progresión a sida (figura de la derecha). En ésta puede observarse como la combinación de la carga viral y la cifra de linfocitos CD4+ constituye un excelente marcador pronóstico de la progresión a sida. 15

16 Clasificación de la infección por el VIH CD4+/μL Categoría clínica A B C 500 A1 B1 C A2 B2 C2 200 A3 B3 C3 Esta es la clasificación de los Centers for Disease Control,de EEUU para la infección por el VIH, la cual aúna criterios inmunológicos (cifra de linfocitos CD4+) y clínicos (A: asintomáticos o infección aguda; B: Con enfermedades definitorias de la categoría B de los CDC; y C: con enfermedades definitorias de la categoría C o sida. Mejor A1, peor C3. 16

17 Eventos definitorios de Categoría clínica A (CDC) Infección aguda (primoinfección) Asintomáticos Linfadenopatía persistente

18 Clínica de la infección aguda por el VIH Ninguna (es paucisintomática y pasa inadvertida) Síndrome mononucleósico Exantema maculopapular Ulceraciones mucosas Meningoencefalitis u otras manifestaciones del sistema nervioso, etc. Distintas presentaciones clínicas de la infección aguda por el VIH 18

19 Eventos definitorios de Categoría clínica B (CDC) Candidiasis orofaríngea E. Pélvica inflamatoria Candidiasis vulvovaginal persistente o refractaria Leucoplasia vellosa oral Herpes zóster recidivante o multimetamérico Displasia cervical o Ca in situ Púrpura trombopénica idiopática Neuropatía periférica Fiebre o diarrea > 1 mes Angiomatosis bacilar Listeriosis Otras complicaciones menores asociadas a la infección VIH-1

20 Eventos definitorios de categoría clínica C (CDC) Candidiasis traqueal, bronquial o pulmonar Candidiasis esofágica Carcinoma de cérvix invasor Coccidioidomicosis diseminada Criptococosis extrapulmonar Criptosporidiosis con diarrea > 1 mes Infección por CMV (no hígado, bazo o GL) Retinitis por CMV Encefalopatía por VIH Infección por VHS (úlcera mucocutánea > 1 mes, bronquial, pulmonar o esofágica) Toxoplasmosis cerebral Histoplasmosis diseminada Isosporidiasis crónica (> 1 mes) Sepsis recurrente por Salmonella notiphy Sarcoma de Kaposi Linfoma de Burkitt o equivalente Linfoma inmunoblástico o equivalente Linfoma cerebral primario Infección diseminada por MAC o M. kansasii Tuberculosis pulmonar Tuberculosis extrapulmonar o diseminada Otras micobacteriosis diseminadas o extrapulmonares Neumonía por Pneumocystis jiroveci Neumonía bacteriana recurrente* Leucoencefalopatía multifocal progresiva Caquexia-SIDA

21 La tuberculosis es, con mucho y a lo largo de toda la evolución de la epidemia, la enfermedad oportunista más frecuente), seguida de la neumonía por Pneumocystis jirovecii y la candidiasis esofágica. 21

22 Manifestaciones clínicas de la infección por el VIH/sida Síndromes S. Respiratorios S. Neurológicos S. Digestivos S. Febril / F.O.D. VIH S. Adenopático Caquexia S. Cutáneos S. Ocular, etc... Dada la gran variedad de enfermedades oportunistas y no oportunistas que se asocian con la infección por el VIH/sida, la presentación clínica de ésta puede ser también muy diversa, por medio de múltiples síndromes clínicos. 22

23 Enfermedades no definitorias de sida Problema de importancia creciente Neoplasias no definitorias de sida Enfermedad hepática avanzada Enfermedad cardiovascular aterosclerótica Enfermedad renal crónica Osteopenia, osteoporosis Éstas son, como se ha comentado en una diapositiva anterior las enfermedades no definitorias de sida que se producen a consecuencia de la activación inmunitaria crónica y la inflamación persistente que caracteriza a la infección por el VIH. 23

24 Pronóstico según el recuento de CD4 + y la carga viral Egger M, et al. Lancet 2002; 360: El pronóstico de la infección por el VIH/sida mejora extraordinariamente con el tratamiento antirretroviral (TAR). Véase cómo disminuye la probabilidad de desarrollar sida cuando se realiza TAR (gráfica derecha) en comparación a la de los pacientes que no realizan TAR (gráfica de la izquierda). 24

25 Beneficios del tratamiento antirretroviral: Supervivencia Walensky RP, et al. J Infect Dis D 2006; 194:11 19 El tratamiento antirretroviral (TAR) es muy eficaz. En términos de supervivencia, su eficacia es muy superior a la de otras muchas terapias que gozan de gran predicamento, como por ejemplo, con las que se compara en esta gráfica. 25

26 Relación entre TAR y supervivencia EUROPA Mocroft A, et al. Lancet 2003; 362:22-29 EE.UU. Palella FJ, et al. JAIDS 2006; 43: La supervivencia de los pacientes infectados por el VIH está estrechamente relacionada con la realización de TAR, como, a modo de ejemplo entre otros muchos, muestran los dos estudios representados en esta diapositiva. 26

27 Supervivencia de pacientes con TAR en comparación con la población general Bhaskaran K, et al. JAMA 2008; 300:51 59 La supervivencia de los pacientes que realizan TAR se aproxima ala de la población general. En el estudio de cohortes cuya gráfica se muestra en la diapositiva, la mortalidad de los pacientes que no recibían TAR era muy superior a la de los que lo realizaban, la cual difería poco de la de las personas no infectadas por el VIH que constituyeron el grupo control. 27

28 Eficacia del TAR de primera línea Barlett J, et al. AIDS 2006; 20: La eficacia del TAR de primera línea o inicial es muy alta en la actualidad, llegando a superar algunos ensayos clínicos con distintos regímenes terapéuticos el 90% los pacientes que logran mantener la carga viral indetectable a las 48 semanas de tratamiento. 28

29 Eficacia del TAR de primera línea Gill VS et al. Clin Infect Dis 2010 Keiser O, et al. PLoS Med 2008; 5:e148. La eficacia del TAR de primera línea o inicial ha ido subiendo a lo largo del tiempo a medida que aumentaba la potencia de los antirretrovirales y la conveniencia (número de comprimidos y de tomas) de los regímenes formados con los mismos, llegando, como se ha dicho anteriormente, a eficacias actuales que rondan el 90% de pacientes con carga viral indetectable. Esta eficacia no depende de la pertenencia a un país desarrollado o con escasos recursos económicos (gráfica de la derecha), sino de que del cumplimiento terapéutico del paciente. 29

30 % de pacientes con CV indetectable a los 6 meses del inicio del TAR de primera línea M. Nelson. XV Simposio VIH, Sitges 2010 Esto es otra muestra de lo referido anteriormente. La proporción de pacientes con CV indetectable (en esta ocasión a los seis meses de iniciado el TAR) es muy similar en Inglaterra y países tan distintos como Etiopía o Uganda. 30

31 Eficacia del TAR de rescate en los pacientes con múltiples fracasos terapéuticos previos Estudio TRIO (RAL + DRV/r + ETR activos) 90% 86% Yazdanpanah Y, et al. CID 2009; 49: Incluso los regímenes de rescate (no el inicial, sino a partir de la 2ª 3ª líneas) en pacientes con diversos fracasos terapéuticos previos, que ya han desarrollado resistencia a múltiples antirretrovirales de diversas familias, tienen actualmente una eficacia muy alta, prácticamente superponible a la del TAR inicial. Un ejemplo de ello es el estudio que se muestra en la presente diapositiva. 31

32 Situación virológica 1 año después de alcanzar una carga viral indetectable % of patients ,5 19,4 6,1 Consistent suppression Transient lowlevel rebound Persistent lowlevel rebound Low level rebound = cps/ml Geretti AM, et al. I Congreso de GESIDA, /1386 (74.5%) persons maintained all VL measurements <50 copies/ml (referred to as consistent undetectability). The median (IQR) number of VL measurements during the one year observation period was 5 (4, 7) in this group. The remaining 354 (25.5%) persons experienced low level rebound with at least one VL between 50 and 400 copies/ml. The median (range) number of VL measurements during the one year observation period was 6 (2, 16) in this second group. Patients with lowlevel rebound could be further subdivided into two subsets. There were 269 (19.4%) patients who experienced one or more episodes of transient low level rebound or blip, with one VL >50 copies/ml followed by a VL <50 copies/ml. The remaining 85 patients (6.1%) experienced persistent low level rebound, with levels >50 copies/ml on two or more consecutive measurements. Persons who experienced both transient and persistent low level rebound were included in the persistent low level rebound group (n=19). 32

33 Problemas del TAR No erradica la infección por el VIH (no cura): Administración de por vida Desarrollo de resistencia farmacológica: Cumplimiento elevado y prolongado Toxicidad (efectos adversos)

34 Reducción del nº de comprimidos/tomas y CDF tomas / pastillas 1-2 tomas / 5-7 past 1 toma / 3-4 past Ribera E, et al. Enferm Infecc Microbiol Clin 2008; 20 (Supl. 2):48 57 La reducción progresiva del número de comprimidos y de tomas de los mismos junto al desarrollo de coformulaciones a dosis fijas de algunos antirretrovirales, a semejanza de los fármacos antituberculosos, ha mejorado ostensiblemente el cumplimiento terapéutico del TAR, lo que ha contribuido a disminuir la aparición de resistencia farmacológica y a mejorar la eficacia del mismo. Hoy día es posible tomar todo el TAR en una sola pastilla. 34

35 Efectos adversos del TAR Gastrointestinales Cutáneos R. Hipersensibilidad Neuropsiquiátricos Hepatitis tóxica Toxicidad mitocondrial Dislipemia R. Insulina/diabetes Lipodistrofia Cardiovasculares Renales Osteopenia, osteoporosis Hematológicos Ginecomastia Disfunción sexual Etc. Los efectos adversos del TAR son muy frecuentes, múltiples y de espectro muy variado y por sí solos abarcan un tratado. Algunos de ellos son potencialmente graves o irreversibles. Por fortuna, en la actualidad son menos frecuentes que en la pasada década. 35

36 Frecuencia de los efectos adversos: Motivos para el cambio de régimen Italian Cohort Naive Antiretroviral (ICONA) Study Swiss HIV Cohort Study Toxicidad 58.3% 8% Otras Fracaso 14.1% Adherencia 19.6% Toxicidad 90 Decisión Médica 65 Elección Paciente 24 Fracaso Otras 28 Monforte AD, et al. AIDS 2000;14: Elzi L, et al. EACS 2009 En conjunto, los efectos adversos del TAR han constituido siempre la causa más frecuente de cambio de régimen y son también un motivo común de suspensión o abandono del TAR. 36

37 Desarrollo clínico de fármacos antirretrovirales Nada Nevirapina Efavirenz Tenofovir Etravirina AZT ddc 3TC Abacavir Emtricitabina Maraviroc ddi d4t Nelfinavir Atazanavir Ritonavir Lopinavir Tipranavir Indinavir Darunavir Saquinavir Amprenavir T20 Raltegravir NRTI I. Proteasa I. CCR5 NNRTI Inh. Fusión I. Integrasa En esta diapositiva se representa la aparición de todos los antirretrovirales de distintas familias que están comercializados en la actualidad. Próximamente aparecerán otros dos nuevos fármacos: rilpivirina (un inhibidor de la transcriptasa inversa no análogo de los nucleósidos) y elvitegravir (un inhibidor de la integrasa) junto con cobicistat, un nuevo potenciador de otros antirretrovirales). Tras de éstos viene dolutegravir, otro inhibidor de la integrasa de barrera genética frente a la resistencia más elevada. 37

38 Abril de 2012: 22 ARV disponibles ITIAN ITINN IP I-INT IF Antag. R5 ZDV NVP SQV/r RAL ENF MVC ddi EFV IDV 3TC ETR RTV FTC NFV d4t LPV/r ABC FPV/r TDF ATV/r TPV/r DRV/r En este momento están disponibles 22 antirretrovirales pertenecientes a seis familias distintas, aunque algunos de ellos ya no se utilizan por ser menos potentes, más tóxicos y peor tolerados que otros más recientes. 38

39 Cuándo iniciar el TAR en la infección crónica (Actualización: Enero de 2012) En esta tabla del Documento de consenso de GESIDA/Plan Nacional sobre el sida sobre el TAR en adultos se muestran las recomendaciones actuales para iniciar el TAR. Actualmente se recomienda hacerlo sin excepción en todos los pacientes que presenten cualquier enfermedad oportunista de categoría B o C de la clasificación de los CDC o tengan menos de 350 linfocitos CD4+/µL. También se recomienda iniciar el TAR en los pacientes que tengan entre 350 y 500 linfocitos CD4+/µL, salvo en determinadas situaciones (ver tabla). Por encima de 500 linfocitos CD4+/µL no se recomienda iniciarlo, excepto en presencia de determinadas circunstancias. 39

40 Circunstancias especiales para iniciar el TAR con más de 500 linfocitos CD4/µL Coinfección por el VHB y/o el VHC Carga viral plasmática superior a copias/ml de ARN- VIH Porcentaje de linfocitos CD4+ inferior al 14% Nefropatía por VIH Riesgo cardiovascular elevado (más del 20% a 10 años) Edad igual o superior a años Cirrosis hepática Trastornos neurocognitivos Neoplasias no-asociadas al sida Enfermedades autoinmunes Pareja serodiscordante con elevado riesgo de transmisión sexual En este listado se recogen las circunstancias en que las principales guías de TAR, incluida la española anteriormente mencionada, recomiendan iniciar el TAR en personas con más de 500 linfocitos CD4+/µL. 40

41 TAR de inicio: necesidad de triple terapia El régimen inicial de TAR, y generalmente los subsiguientes a él, deben estar compuestos por 3 antirretrovirales. Como se ve en esta diapositiva cuando, antes de la era del TAR de alta eficacia o TARGA, se utilizaba solo 1 o 2 fármacos, el descenso de la carga viral era menor y la durabilidad de su efecto beneficioso era muy breve, pues rápidamente se desarrollaba resistencia farmacológica frente a los mismos, que los hacía inoperantes. 41

42 Con qué fármacos? 3 fármacos ARV ARV 6 familias 6 combos AN 11 + AN 22 (3TC o FTC) + NN o IP/r o INT Se recomienda que los regímenes triples del TAR inicial estén formados por dos inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de los nucleósidos/nucleótidos (AN1 y AN2) junto con una no análogo de los nucleósidos (NN) o un inhibidor de la proteasa potenciado con dosis bajas de ritonavir (IP/r) o un inhibidor de la integrasa (INT). Respecto a la pareja de AN sólo se recomiendan dos: la formada por tenofovir con emtricitabina (TDF/FTC) o la constituida por abacavir/lamivudina (ABC/3TC). 42

43 Elección del tercer fármaco Actualización: Enero de Respecto al tercer fármaco acompañante de la pareja de AN, los fármacos recomendados por la guía de GESIDA/PNS se muestran en la tabla de la diapositiva. 43

44 Con esta diapositiva quiere indicarse que a cada paciente, según sus características, hay que hacerle un régimen a medida. Un mismo régimen, por extraordinariamente eficaz que sea, no es adecuado para todos los pacientes. 44

45 Elección del TAR inicial: Factores Paciente VIH TAR Hay tres grupos de factores que influyen en la elección del TAR inicial: relativos al paciente, al VIH y al TAR. 45

46 Factores relacionados con el paciente Enfermedades concomitantes: Coinfección por VHB y/o VHC, cirrosis hepática Tuberculosis Dislipemia, diabetes mellitus, HTA y/o E. Cardiovasculares Nefropatías y/o FG Enfermedades psiquiátricas, etc. Embarazo o deseo de maternidad Edad avanzada Disposición del paciente Personales, socio familiares, laborales, culturales, etc. Grado de inmunodepresión, etc. 46

47 Factores relacionados con el VIH Resistencia primaria frente a los antirretrovirales Tipo/subtipo de VIH Alta replicación viral (carga viral muy elevada)

48 Factores relacionados con el TAR Interacciones medicamentosas: Rifampicina Psicofármacos y antiepilépticos Estatinas Metadona Anovulatorios orales Omeprazol, etc. Potenciales efectos adversos Barrera genética a la resistencia Potencia antiviral, etc.

49 Estudio previo al inicio del TAR Anamnesis general y dirigida Exploración física y medidas antropométricas Pruebas complementarias: Bioquímica general plasmática y hemograma Estimación del FG (MDRD o CKD) y orina Estimación del riesgo cardiovascular Serologías (VHA, VHB, VHC, Lúes, Toxoplasma) Prueba genotípica de resistencia HLA-B*5701 Tuberculina o Quantiferon Radiografía de tórax, etc. (elastometría hepática, ecografía...)

50 Precio del TAR : Análisis de coste eficacia Blasco FJ, et al. EIMC 2010; 29: