PROTOCOLO DEL ENSAYO CLÍNICO

Transcripción

1 PROTOCOLO DEL ENSAYO CLÍNICO Fármacos Código del protocolo Carfilzomib, Lenalidomida, Dexametasona, Melfalán. GEM-CESAR (CurE StrAtegy for high Risk smoldering) Título del estudio Estudio fase II multicéntrico de carfilzomib, Fase de desarrollo lenalidomida y dexametasona (KRd) como inducción, seguido de melfalán a altas dosis y trasplante autólogo de células progenitoras de sangre periférica, consolidación con KRd y mantenimiento con lenalidomida y dexametasona en pacientes de edad inferior a 65 años con Mieloma Múltiple asintomático de alto riesgo de progresión a Mieloma sintomático. Versión y fecha Versión 4, 30 de julio de 2015 II Promotor Fundación PETHEMA (Programa Español de Tratamientos en Hematología) Número EudraCT Coordinadores del estudio Dr. J.F. San Miguel Clinica Universidad de Navarra, Pamplona, Navarra. Dr. Mª Victoria Mateos Hospital Universitario de Salamanca, Salamanca. INFORMACIÓN CONFIDENCIAL La información y los datos incluidos en este documento son confidenciales y propiedad del promotor del estudio. No lo revele ni use a menos que tenga la autorización por escrito del promotor. Estas restricciones también aplican a la información considerada como reservada o confidencial facilitada en el futuro en relación a este protocolo. Este material puede ser divulgado y utilizado por los investigadores y equipo colaborador según las necesidades del ensayo clínico. Versión 4, 30 de julio de 2015 CONFIDENCIAL 1/107

2 Promotor: Fundación Pethema HOJA DE FIRMAS DEL PROTOCOLO Promotor Fundación PETHEMA (Programa Español de Tratamientos en Hematología) Título del estudio Estudio fase II multicéntrico de carfilzomib, lenalidomida y dexametasona (KRd) como inducción, seguido de melfalán a altas dosis y trasplante autólogo de células progenitoras de sangre periférica, consolidación con KRd y mantenimiento con lenalidomida y dexametasona en pacientes de edad inferior a 65 años con Mieloma Múltiple asintomático de alto riesgo de progresión a Mieloma sintomático. Versión y fecha Versión 4, 30 de julio de 2015 Código del protocolo GEM-CESAR (CurE StrAtegy for high Risk smoldering) Número EudraCT He leído este protocolo y acepto dirigir y realizar este ensayo clínico de acuerdo con todas las estipulaciones del protocolo así como de conformidad con las Directrices de la Conferencia Internacional de Armonización (ICH) sobre Buenas Prácticas Clínicas y con la Declaración de Helsinki. Dr. / Dra (Investigador coordinador) Firma Fecha Versión 4, 30 de julio de 2015 CONFIDENCIAL 2/107

3 Promotor: Fundación Pethema HOJA DE FIRMAS DEL PROTOCOLO Promotor Fundación PETHEMA (Programa Español de Tratamientos en Hematología) Título del estudio Estudio fase II multicéntrico de carfilzomib, lenalidomida y dexametasona (KRd) como inducción, seguido de melfalán a altas dosis y trasplante autólogo de células progenitoras de sangre periférica, consolidación con KRd y mantenimiento con lenalidomida y dexametasona en pacientes de edad inferior a 65 años con Mieloma Múltiple asintomático de alto riesgo de progresión a Mieloma sintomático. Versión y fecha Versión 4, 30 de julio de 2015 Código del protocolo GEM-CESAR (CurE StrAtegy for high Risk smoldering) Número EudraCT He leído este protocolo y acepto dirigir y realizar este ensayo clínico de acuerdo con todas las estipulaciones del protocolo así como de conformidad con las Directrices de la Conferencia Internacional de Armonización (ICH) sobre Buenas Prácticas Clínicas y con la Declaración de Helsinki. Dr. J Díaz Mediavilla (Representante Fundación PETHEMA) Firma Fecha Versión 4, 30 de julio de 2015 CONFIDENCIAL 3/107

4 Promotor: Fundación Pethema LISTA DE ABREVIATURAS AA... Acontecimiento adverso AAG... Acontecimiento adverso grave AEMPS... Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios ASC... Área de superficie corporal ASH... Sociedad Americana de Hematología BPC... Buena práctica clínica CEIC... Comité Ético de Investigación Clínica CFM... citometría de flujo multiparamétrica CP... Células plasmáticas CPa/CP... Razón de células plasmáticas anómalas / células plasmáticas totales CPMO... Células plasmáticas en la médula ósea CPSP... Células progenitoras de sangre periférica CRD... Cuaderno de recogida de datos CTCAECriterios Terminológicos Comunes para los Acontecimientos Adversos del National Cancer Institute EDTA... Ácido etilendiaminotetraacético EE... Enfermedad estable EMR... Enfermedad mínima residual FEVI...Fracción de eyección del ventrículo izquierdo FIM... Fármaco inmunomodulador G-CSF... Factor estimulante de colonias de granulocitos GEM... Grupo español de mieloma GOT... Transaminasa glutámico oxaloacetica GPT...Transaminasa glutámico pirúvica HDT-ASCT Tratamiento a altas dosis seguido de trasplante autólogo de progenitores de sangre periférica ICH... Conferencia Internacional de Armonización ITT... Intención de tratar MBRP... Muy buena respuesta parcial MGUS... Gammapatía monoclonal de significado incierto MO... Médula ósea MP... Melfalán y prednisona MTD... Dosis máxima tolerada o Maximum tolerated dose ORR... Tasa global de respuesta PNT... Procedimiento normalizado de trabajo QD... Una vez al día RAN... Recuento absoluto de neutrófilos RC... Respuesta competa Versión 4, 30 de julio de 2015 CONFIDENCIAL 4/107

5 Promotor: Fundación Pethema RCe... Respuesta competa estricta RMN... Resonancia magnética nuclear RP... Respuesta parcial SG... Supervivencia global, Supervivencia global SLP... Supervivencia libre de progresión SMM... Mieloma múltiple asintomático o Smoldering multiple myeloma SNMP... Segunda neoplasia maligna primaria sflc... Cadena ligera libre en suero TC... Tomografía computarizada TSH... Hormona estimulante del tiroides TTP... Tiempo transcurrido hasta la progresión Versión 4, 30 de julio de 2015 CONFIDENCIAL 5/107

6 Promotor: Fundación Pethema 1. RESUMEN DEL ESTUDIO 1.1. Tipo de solicitud Se solicita la aprobación de este ensayo clínico posterior al primer ensayo autorizado con un fármaco en fase de investigación, con código GEM-CESAR y nº EudraCT a los Comités Éticos de Investigación clínica (CEIC) de los centros participantes, a través del CEIC de referencia, así como a la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) Título del ensayo clínico Estudio fase II multicéntrico de carfilzomib, lenalidomida y dexametasona (KRd) como inducción, seguido de melfalán a altas dosis y trasplante autólogo de células progenitoras de sangre periférica, consolidación con KRd y mantenimiento con lenalidomida y dexametasona en pacientes de edad inferior a 65 años con Mieloma Múltiple asintomático de alto riesgo de progresión a Mieloma sintomático Código del protocolo Código del protocolo: GEM-CESAR Nº EudraCT: Versión y fecha Versión: Versión 4 Fecha: 30 de julio de Datos relativos al promotor Fundación PETHEMA CIF: G Representante: Dr. Joaquín Díaz Mediavilla Servicio de Hematología. Hospital Clínico San Carlos C/ Profesor Martín Lagos s/n, Madrid Telf.: Fax: Correo electrónico: pethema@pethema.es Versión 4, 30 de julio de 2015 CONFIDENCIAL 6/107

7 Promotor: Fundación Pethema 1.6. Identificación de los investigadores coordinadores Investigadores coordinadores: Dr. J.F. San Miguel Izquierdo Servicio de Hematología. Clínica Universidad de Navarra Av. Pío XII, 36, Pamplona (Navarra), España. Dra. Mª Victoria Mateos Servicio de Hematología. Hospital Universitario de Salamanca Pº de San Vicente , Salamanca, España Telf Identificación de los investigadores y centros participantes El estudio se prevé realizar en 15 centros españoles del grupo PETHEMA. El listado de los investigadores y centros convocados a este ensayo se adjunta en documento aparte Comités Éticos de Investigación Clínica El estudio será evaluado por el Comité Ético de Referencia del Hospital Germans Trials i Pujol de Badalona (Barcelona) Identificación del monitor del ensayo Dynamic S.L. C/ Azcona Madrid Telf.: Fax: Fármaco experimental y fármacos utilizados como control: dosis, forma farmacéutica, vía de administración y grupo terapéutico Fármaco experimental: Forma farmacéutica: Vía de administración: Grupo terapéutico: Lenalidomida. Cápsulas. Oral. Inmunomodulador. Fármaco: Forma farmacéutica: Vía de administración: Grupo terapéutico: Carfilzomib. Producto parenteral liofilizado para reconstitución. Intravenosa. Inhibidor del proteasoma. Antineoplásico. Versión 4, 30 de julio de 2015 CONFIDENCIAL 7/107

8 Promotor: Fundación Pethema Fármaco: Forma farmacéutica: Vía de administración: Grupo terapéutico: Dexametasona. Comprimidos. Oral. Corticosteroides. El promotor no suministrará dexametasona, dado que forma parte del tratamiento convencional que reciben los pacientes con mieloma. Fármaco: Forma farmacéutica: Vía de administración: Grupo terapéutico: Melfalán. Producto parenteral liofilizado para reconstitución. Intravenosa. Agente alquilante. Antineoplásico. El promotor no proporcionará melfalán dado que es un fármaco que se utiliza habitualmente en el tratamiento de los pacientes con mieloma Fase del ensayo clínico Fase II Objetivos del ensayo clínico El objetivo principal es: Evaluar la tasa de pacientes en respuesta inmunofenotípica (es decir, respuesta completa (RC), sin enfermedad mínima residual (EMR), utilizando citometría de flujo multiparamétrica (CFM) el día +100 tras recibir quimioterapia a altas dosis seguido de trasplante autólogo de progenitores de sangre periférica (HDT-ASCT o High-dose therapy / autologous stem cell transplantation). Los objetivos secundarios son: Evaluar la tasa de pacientes en respuesta inmunofenotípica (es decir, RC sin EMR, utilizando citometría de flujo multiparamétrica) tras la consolidación y a los 3 y 5 años tras el trasplante. Evaluar la eficacia, en términos de respuesta: respuesta completa estricta (RCe), RC, muy buena respuesta parcial (MBRP) y respuesta parcial (RP) tras las distintas partes del tratamiento: inducción, trasplante, consolidación y mantenimiento. Evaluar el tiempo transcurrido hasta la progresión a enfermedad sintomática (TTP). Evaluar la supervivencia libre de progresión (SLP). Evaluar la supervivencia global (SG). Evaluar el perfil de seguridad a lo largo de las diferentes fases del ensayo: inducción, altas dosis de melfalán seguido de trasplante autólogo, consolidación y mantenimiento Diseño del estudio Este ensayo clínico es un estudio multicéntrico de fase II, diseñado para evaluar la eficacia y toxicidad de un enfoque terapéutico intensivo, en 90 pacientes con mieloma múltiple asintomático (SMM, por sus siglas en inglés) de alto riesgo. Versión 4, 30 de julio de 2015 CONFIDENCIAL 8/107

9 Promotor: Fundación Pethema 1. Los pacientes recibirán un tratamiento de inducción que comprenderá 6 ciclos de carfilzomib, lenalidomida y dexametasona a dosis bajas (KRd): los pacientes recibirán carfilzomib a dosis de mg/m 2 vía intravenosa, los días 1, 2, 8, 9, 15,16; así como una dosis de lenalidomida por vía oral a dosis de 25 mg diarios, los días 1-21, tras lo cual habrá un período de una semana de descanso (del día 22 al día 28). Por otra parte, se administrará una dosis de 40 mg de dexametasona por vía oral, semanalmente (días 1, 8, 15 y 22). 2. Tras el tratamiento de inducción, los pacientes recibirán un tratamiento HDT-ASCT, basado en melfalán a altas dosis (200 mg/m 2 ) administrado por vía intravenosa, seguido de un trasplante autólogo de progenitores de sangre periférica. 3. El tratamiento de consolidación comprenderá 2 ciclos de KRd, a las mismas dosis y de acuerdo con la misma pauta posológica del tratamiento de inducción. 4. Tratamiento de mantenimiento: todos los pacientes, en ausencia de progresión a mieloma múltiple sintomático o toxicidad que requiera discontinuación del estudio, recibirán tratamiento de mantenimiento durante 24 ciclos. Dicho tratamiento de mantenimiento comprende la administración de una dosis de 10 mg de lenalidomida los días 1-21, seguida de un período de descanso de 1 semana, junto con la administración semanal de 20 mg de dexametasona. Tras el tratamiento de mantenimiento, los pacientes dejarán de recibir tratamiento, aunque continuarán participando en el ensayo. En caso de que se observe progresión biológica tras la interrupción del tratamiento, el paciente recibirá de nuevo lenalidomida y dexametasona, con el objetivo de controlar de nuevo la enfermedad. Se administrará una dosis de 10 mg de lenalidomida los días 1-21, y una dosis de 20 mg de dexametasona los días 1, 8, 15 y 22. Se realizará seguimiento de todos los pacientes para determinar la presencia de progresión a enfermedad sintomática y recoger información relativa a la supervivencia global (SG). La progresión biológica durante el periodo de seguimiento del estudio se define (siempre en ausencia de evento que defina Mieloma) como: - Para pacientes en RC inmunofenotípica, positivización de la EMR de negativa a positiva. Para considerarlo progresión biológica, esta positivización debe ser confirmada en otra médula ósea realizada a los 2 meses de la primera positivización, a menos que vaya asociada a reaparición de la proteína monoclonal, en cuyo caso no se requerirá repetición de la médula sino confirmación de la paraproteína en una segunda determinación. Versión 4, 30 de julio de 2015 CONFIDENCIAL 9/107

10 Promotor: Fundación Pethema - Desde una RC estricta: Reaparición de la paraproteína monoclonal en suero mediante la inmunofijación, vaya o no acompañada de alteración de la ratio de cadenas ligeras libres en suero (sflc, por sus siglas en inglés de serum Free-light chain). Para considerarlo progresión biológica se requiere confirmación en dos determinaciones separadas. - Desde una RC: Reaparición de paraproteína monoclonal en suero, en la prueba de inmunofijación rutinaria. Este criterio deberá ser confirmado en dos determinaciones separadas. - Para pacientes en MBRP, RP o EE sin presentar ninguna sintomatología relacionada con el mieloma (SIEMPRE EN AUSENCIA DE EVENTO QUE DEFINA MIELOMA, no nuevas lesiones óseas líticas o plasmocitomas en tejido blando) alguna de las situaciones siguientes (confirmado en dos determinaciones separadas): Incremento 25 % en la concentración sérica de paraproteína monoclonal (cumpliendo con un incremento absoluto de al menos 5 g/l). Incremento 25 % en la concentración de cadenas ligeras excretadas en una muestra de orina de 24 horas (debe darse también un incremento absoluto de, al menos, 200 mg / 24 horas) Enfermedad en estudio Mieloma múltiple asintomático de alto riesgo de progresar a mieloma múltiple sintomático Criterios principales de valoración El criterio principal de valoración de la eficacia es: Tasa de respuestas completas inmunofenotípicas (RC por citometría de flujo) el día +100 después del tratamiento de inducción y HDT-ASCT (administración de quimioterapia a altas dosis, seguido de trasplante autólogo de progenitores de sangre periférica). Los criterios secundarios de valoración de la eficacia son: Tasa de respuesta inmunofenotípica completa (RC - citometría de flujo), tras el tratamiento de consolidación, mantenimiento y a los 3 y 5 años tras el HDT-ASCT. Tasas de respuesta (RCe, RC, MBRP y tasa global de respuesta [ORR, por sus siglas en inglés] ) tras las diferentes partes del tratamiento (inducción, HDT-ASCT, consolidación y mantenimiento). Tiempo transcurrido hasta progresión (TTP) a enfermedad sintomática, supervivencia libre de progresión (SLP) y supervivencia global (SG). Perfil de seguridad tras el tratamiento de inducción, trasplante, consolidación y el tratamiento de mantenimiento Población del estudio Población del estudio: Pacientes con mieloma múltiple asintomático de alto riesgo de progresar a mieloma múltiple sintomático. Número total de pacientes: El número estimado de pacientes que se incluirá en el estudio será de 90 pacientes. Versión 4, 30 de julio de 2015 CONFIDENCIAL 10/107

11 Promotor: Fundación Pethema Duración del tratamiento Los pacientes incluidos en el ensayo recibirán un tratamiento de inducción durante 6 meses, tras el cual se someterán a un HDT-ASCT. Aproximadamente 3 meses después del trasplante autólogo de progenitores de sangre periférica los pacientes recibirán un tratamiento de consolidación durante 2 meses. Posteriormente, comenzarán un tratamiento de mantenimiento que se administrará durante 24 meses. Por tanto, la duración total del tratamiento será de aproximadamente 36 meses Calendario Se prevé el siguiente calendario de realización del estudio: Presentación del estudio a los CEICs: Noviembre Aprobación del estudio (CEIC de referencia y AEMPS): Enero 2015 / Marzo Periodo de inclusión: Mayo Mayo Periodo de tratamiento/seguimiento: Junio Cierre de la base de datos: Julio Análisis estadístico: Septiembre Informe final del estudio: Análisis estadístico El cálculo del tamaño de la muestra está basado en el objetivo principal del ensayo, esto es, evaluar la tasa de pacientes que alcancen y mantengan una remisión inmunofenotípica completa tras el tratamiento de inducción y el HDT-ASCT. No se cuenta con ningún dato previo relativo en esta población de pacientes con un esquema terapéutico similar. Dado que administraremos tratamiento a pacientes con SMM de alto riesgo siguiendo un esquema terapéutico similar al esquema de referencia en pacientes con MM sintomático, nos hemos basado en nuestra experiencia con 360 pacientes con MM sintomático, un 34% de los cuales alcanzaron una remisión completa inmunofenotípica tras recibir un tratamiento de inducción con un inhibidor del proteasoma, un fármaco inmunomodulador (IMiD) y un esteroide, seguido de HDT-ASCT. Debe señalarse que ambas poblaciones son diferentes y que la sensibilidad de la CFM que se utilizará en este ensayo será mayor que en el ensayo de referencia. Considerando estos resultados, nuestra hipótesis es que se incrementará el porcentaje de pacientes que presenten una remisión completa sin EMR (del 34% al 50%). Los parámetros seleccionados son: α=0,05 y β=0,20. El tamaño de la muestra se calculó utilizando el paquete informático Sample Power v2, y dado que el número requerido de pacientes es 82, si se asume una tasa de abandono del 10%, deberán incluirse 90 pacientes. Está previsto realizar sub-análisis para evaluar el porcentaje de pacientes en RC inmunofenotípica, tras el tratamiento de consolidación y a los 3 y 5 años post trasplante. Versión 4, 30 de julio de 2015 CONFIDENCIAL 11/107

12 2. ÍNDICE HOJA DE FIRMAS DEL PROTOCOLO... 2 HOJA DE FIRMAS DEL PROTOCOLO... 3 LISTA DE ABREVIATURAS RESUMEN DEL ESTUDIO Tipo de solicitud Título del ensayo clínico Código del protocolo Versión y fecha Datos relativos al promotor Identificación de los investigadores coordinadores Identificación de los investigadores y centros participantes Comités Éticos de Investigación Clínica Identificación del monitor del ensayo Fármaco experimental y fármacos utilizados como control: dosis, forma farmacéutica, vía de administración y grupo terapéutico Fase del ensayo clínico Objetivos del ensayo clínico Diseño del estudio Enfermedad en estudio Criterios principales de valoración Población del estudio Duración del tratamiento Calendario Análisis estadístico ÍNDICE INFORMACIÓN GENERAL Identificación del estudio Título del estudio Código del protocolo Tipo de ensayo clínico Descripción de los compuestos que se utilizarán en el ensayo Promotor Monitor Versión 4, 30 de julio de 2015 CONFIDENCIAL 12/107

13 3.6. Investigadores del ensayo Centros del estudio Duración estimada del ensayo Número de pacientes INTRODUCCIÓN Y JUSTIFICACIÓN DEL ESTUDIO Antecedentes científicos Revisión del mieloma múltiple asintomático Tratamiento actual para el mieloma múltiple asintomático Carfilzomib y lenalidomida en el tratamiento del mieloma múltiple asintomático Justificación del estudio y selección de la dosis Objetivos del estudio TIPO DE ENSAYO CLÍNICO Y DISEÑO Diseño global del estudio Plan de estudio Procedimientos del estudio POBLACIÓN DEL ESTUDIO Criterios de inclusión Criterios de exclusión Número estimado de participantes Retirada de los pacientes del tratamiento o del estudio Duración de la participación de cada paciente DESCRIPCIÓN DEL TRATAMIENTO DEL ESTUDIO Materiales del ensayo clínico Tratamientos Esquema de tratamiento y administración Ajustes y retrasos de la dosis Enmascaramiento/desenmascaramiento Tratamientos concomitantes Tratamientos concomitantes requeridos Tratamientos concomitantes permitidos Tratamientos concomitantes excluidos Cumplimiento terapéutico Destrucción y devolución del fármaco del estudio DESARROLLO DEL ESTUDIO Y CRITERIOS DE RESPUESTA Versión 4, 30 de julio de 2015 CONFIDENCIAL 13/107

14 8.1. Criterio principal y criterios secundarios de valoración Evaluaciones ACONTECIMIENTOS ADVERSOS Definición de acontecimientos adversos Acontecimientos adversos graves Clasificación de un acontecimiento adverso Procedimientos para la notificación de acontecimientos adversos graves Embarazo Actualización de la información relativa de acontecimientos adversos / Informes de seguridad IND ASPECTOS ÉTICOS Buena práctica clínica Aspectos éticos Hoja de información al paciente y documento de consentimiento informado Confidencialidad del paciente Cumplimiento del protocolo Finalización prematura del estudio Responsabilidad y seguro CONSIDERACIONES PRÁCTICAS Responsabilidades de todos los participantes en el estudio Auditorías Contabilidad del fármaco Conservación de registros Publicaciones de los resultados del ensayo y uso de la información Directrices básicas del ensayo Condiciones de publicación del grupo PETHEMA ANÁLISIS ESTADÍSTICO Cálculo del tamaño de la muestra Población de análisis Procedimientos para el procesamiento de datos no obtenidos, sin utilizar y espurios Métodos estadísticos Procedimientos para la notificación de desviaciones respecto al plan estadístico original Comité Independiente de Monitorización de los Datos ANEXO 1 CALENDARIO DE VISITAS Versión 4, 30 de julio de 2015 CONFIDENCIAL 14/107

15 ANEXO 2 ESCALA DE CATEGORÍA FUNCIONAL ECOG ANEXO 3 CRITERIOS DIAGNÓSTICOS PARA EL MIELOMA MÚLTIPLE ASINTOMÁTICO ANEXO 4 91 A) CRITERIOS DE RESPUESTA DE LA ENFERMEDAD EN MIELOMA ASINTOMÁTICO (GEM-CESAR) B) CRITERIOS DE RESPUESTA DE LA ENFERMEDAD EN MIELOMA SINTOMÁTICO (tras tratamiento en periodo de seguimiento fuera de estudio GEM- CESAR por progresión a mieloma sintomático) ANEXO 5 CENTRALIZACIÓN DE LAS MUESTRAS DE SANGRE PERIFÉRICA Y MÉDULA ÓSEA ANEXO 6 COMITÉ INDEPENDIENTE DE MONITORIZACIÓN DE DATOS (CIMD) REFERENCIAS Versión 4, 30 de julio de 2015 CONFIDENCIAL 15/107

16 3. INFORMACIÓN GENERAL 3.1. Identificación del estudio Título del estudio Estudio fase II, multicéntrico en el que se evalúa inducción con carfilzomib, lenalidomida y dexametasona (KRd), seguido de melfalán a altas dosis y trasplante autólogo de progenitores de sangre periférica, consolidación con KRd y mantenimiento con lenalidomida y dexametasona en pacientes de edad inferior a 65 años con Mieloma Múltiple asintomático de alto riesgo de progresar a Mieloma sintomático. GEM-CESAR Código del protocolo 3.2. Tipo de ensayo clínico Se trata de un ensayo clínico de fase II, multicéntrico, abierto, y de ámbito nacional, con la finalidad de evaluar el tratamiento de inducción con carfilzomib, lenalidomida y dexametasona (KRd), seguido de melfalán a altas dosis y trasplante autólogo de progenitores de sangre periférica, consolidación con KRd y mantenimiento con lenalidomida y dexametasona en pacientes de edad inferior a 65 años con mieloma múltiple asintomático de alto riesgo de progresar a mieloma múltiple sintomático Descripción de los compuestos que se utilizarán en el ensayo Fármaco experimental: Forma farmacéutica: Vía de administración: Grupo terapéutico: Lenalidomida. Cápsulas. Oral. Inmunomodulador. Fármaco: Forma farmacéutica: Vía de administración: Grupo terapéutico: Carfilzomib. Producto parenteral liofilizado para reconstitución. Intravenosa. Inhibidor del proteasoma. Antineoplásico. Fármaco: Forma farmacéutica: Vía de administración: Grupo terapéutico: Dexametasona. Comprimidos. Oral. Corticosteroides. El promotor no suministrará dexametasona, dado que forma parte del tratamiento convencional que reciben los pacientes con mieloma. Versión 4, 30 de julio de 2015 CONFIDENCIAL 16/107

17 Fármaco: Melfalán. Forma farmacéutica: Producto parenteral liofilizado para reconstitución. Vía de administración: Intravenosa. Grupo terapéutico: Agente alquilante. Antineoplásico. El promotor no proporcionará melfalán dado que es un fármaco que se utiliza habitualmente en el tratamiento de los pacientes con mieloma Promotor Fundación PETHEMA CIF: G Representante: Dr. Joaquín Díaz Mediavilla Servicio de Hematología. Hospital Clínico San Carlos C/ Profesor Martín Lagos s/n, Madrid Telf.: Fax: Correo electrónico: 3.5. Monitor Dynamic S.L. C/ Azcona 31, Madrid Telf.: Fax: Investigadores del ensayo El estudio se prevé realizar con la participación de 15 investigadores españoles del grupo PETHEMA. El listado de los investigadores y centros convocados a este ensayo se adjunta en documento aparte Centros del estudio El estudio se prevé realizar en 15 centros españoles del grupo PETHEMA. El listado de los investigadores y centros convocados a este ensayo se adjunta en documento aparte. Versión 4, 30 de julio de 2015 CONFIDENCIAL 17/107

18 3.8. Duración estimada del ensayo Los pacientes incluidos en el ensayo recibirán un tratamiento de inducción durante 6 meses, tras el cual se someterán a un HDT-ASCT. Aproximadamente 3 meses después del trasplante autólogo de celulas progenitoras de sangre periferica los pacientes recibirán un tratamiento de consolidación durante 2 meses, y posteriormente comenzarán un tratamiento de mantenimiento, que se administrará durante 24 meses. La duración total del tratamiento será de aproximadamente 36 meses Número de pacientes El número estimado de pacientes que se incluirá en el estudio será de 90. Versión 4, 30 de julio de 2015 CONFIDENCIAL 18/107

19 4. INTRODUCCIÓN Y JUSTIFICACIÓN DEL ESTUDIO 4.1. Antecedentes científicos Revisión del mieloma múltiple asintomático El SMM es un trastorno asintomático de las células plasmáticas (CP) definido por una concentración sérica de proteína M 3g/dl y/o 10% de células plasmáticas en la médula ósea (CPMO), sin evidencia de daño orgánico (hipercalcemia, insuficiencia renal, anemia o lesiones óseas [síntomas CRAB]). 1 En el momento del diagnóstico la mediana de edad de los pacientes oscila entre 65 y 70 años, y la incidencia varía en las distintas series, aunque habitualmente se sitúa entre el 10% y el 15% de los pacientes con MM. El riesgo anual de progresión a enfermedad sintomática es del 50% durante los dos primeros años siguientes al diagnóstico, y posteriormente disminuye significativamente (es del 5% anual durante los siguientes 5 años y únicamente del 1% anual a partir del décimo año. 2 El SMM no es un entidad uniforme, e incluye desde formas asintomáticas de bajo riesgo, similares a la gammapatía monoclonal de significado incierto (MGUS), a "early mielomas con alto riesgo de convertirse en MM sintomático, y la diferente evolución de los pacientes con SMM viene determinado por la identificación de factores de riesgo que predicen la progresión a MM sintomático. La identificación de estos factores de riesgo permitirá un seguimiento más individualizado de los pacientes con SM, en función del riesgo. El primer y más amplio estudio que se centró en los factores pronósticos del SMM se basó en datos retrospectivos de 276 pacientes de la Clínica Mayo. En dicho estudio, considerando la infiltración de CPMO y el tamaño del componente monoclonal (CM), se definieron 3 subgrupos diferentes de SMM: grupo 1, con 3g/dl de CM y 10% de CPMO, en el que la mediana del tiempo hasta la progresión (TTP) a MM sintomático fue de 2 años; grupo 2, con < 3 g/dl de CM y 10% de CPMO, con una mediana del TTP de 8 años; y el grupo 3, con 3 g/dl de CM, pero con una infiltración de CPMO < 10%, lo que se tradujo en una mediana del TTP de 19 años. 3 El grupo Mayo también evaluó el resultado del ensayo de cadenas ligeras libres (sflc, por sus siglas en inglés) y observó que cuando la relación de sflc kappa/lambda presentaba una desviación de 0,125 a 8, ello se asociaba con un incremento del riesgo de progresión. 4 Por otra parte, en pacientes con una relación de sflc implicadas / no implicadas 100, la mediana del TTP fue de 15 meses. 5 El grupo de la Clínica Mayo también ha demostrado que la presencia de CP circulantes (> /L y/o >5% de CP por cada 100 células mononucleares que expresen inmunoglobulinas (Ig) citoplasmáticas) se asocia con una menor mediana del TTP (71% al cabo de 2 años). 6 Por otra parte, en un intento por identificar pacientes con SMM con un riesgo ultra alto de progresión a MM sintomático, observaron que 21 (3,2%) de 655 pacientes con SMM tenían más de un 60% de CPMO, y que el 95% de los mismos progresaron en el transcurso de los 2 años posteriores al diagnóstico. 7 Versión 4, 30 de julio de 2015 CONFIDENCIAL 19/107

20 También se ha evaluado la CFM para identificar el perfil inmunofenotípico de las CP en el SMM, y nuestro grupo observó que la presencia de un fenotipo anormal en la amplia mayoría de las CPMO ( 95% de CP con un fenotipo anormal) era el factor predictor más importante para determinar la progresión temprana de SMM a MM activo. La presencia de inmunoparesia (esto es, disminución de uno o 2 tipos de inmunoglobulinas no implicadas), también constituye un parámetro pronóstico significativo, y basándose en estos 2 parámetros (porcentaje de CPMO anormales e inmunoparesia), se ha propuesto un sistema de puntuación para pacientes con SMM, que dio lugar a una estratificación pronóstica del SMM en 3 grupos, con una mediana del TTP de 23 meses cuando los 2 factores de riesgo estaban presentes, mientras que cuando solo uno de los factores de riesgo estaba presente dicho TTP era de 73 meses, y no se alcanzó cuando ninguno de los factores de riesgo estaba presente. 8 Recientemente hemos desarrollado un algoritmo de clasificación basado en un inmunofenotipado mediante CFM, capaz de identificar pacientes con MM sintomático de diagnóstico reciente, con un perfil basal similar a la MGUS, y según el cual se determinó que la supervivencia a largo plazo era independiente del hecho de que se alcanzar la RC. Este algoritmo de clasificación computarizado es capaz de identificar a aquellos pacientes con SMM y un 70% de riesgo de que se desarrolle enfermedad activa al cabo de 2 años (riesgo ultra alto) (datos no publicados). El patrón de evolución del componente monoclonal durante el curso de la enfermedad permitió identificar 2 tipos de SMM: los que "evolucionan" y los que "no evolucionan". En los pacientes que presentan SMM que evoluciona, el TTP es menor (1,3 años). 9 También se han utilizado novedosas técnicas de imagen para identificar pacientes con SMM con alto riesgo de progresión a MM activo. En estudios iniciales, en los que se realizaron resonancias magnéticas nucleares (RMN) de la columna vertebral, se observó que los pacientes con un patrón focal presentaban un menor TTP, en comparación con aquellos que presentaban un patrón difuso o abigarrado (mediana de 6, 16 y 22 meses). 10 En un estudio llevado a cabo más recientemente en 157 pacientes con SMM a los que se realizaron RMN de cuerpo entero se observó que el patrón difuso-moderado asociado con un alto porcentaje de CPMO constituía un factor pronóstico independiente a la hora de predecir la progresión a MM sintomático, y que la presencia de más de una lesión focal se asocia con una mediana del TTP a enfermedad sintomática de 13 meses. 11 Recientemente se han incorporado parámetros biológicos (como las alteraciones citogenéticas) a la lista de marcadores pronósticos en el SMM. Neben et al. también identificaron en una serie de 249 pacientes con SMM la presencia de t(4;14), ganancia de 1q21 o hipodiploidía como factores pronósticos independientes de un menor TTP. 12 El grupo de la Clínica Mayo también ha analizado recientemente las alteraciones citogenéticas en una serie de 351 pacientes con SMM, y ha identificado un subgrupo de pacientes con alto riesgo [con t(4;14) y/o del(17p)], que presentaban una mediana del TTP significativamente más corta (24 meses), que la de los subgrupos de pacientes con riesgo intermedio, estándar o bajo. 13 Versión 4, 30 de julio de 2015 CONFIDENCIAL 20/107

21 En resumen, el diagnóstico de SMM es muy heterogéneo, en términos de riesgo de progresión, y la presencia de los distintos factores pronósticos anteriormente mencionados puede permitir identificar a un subgrupo de pacientes con SMM con alto riesgo de progresión a MM sintomático Tratamiento actual para el mieloma múltiple asintomático En relación con el tratamiento de los pacientes con SMM, el estándar de tratamiento consiste en la observación de los pacientes hasta el desarrollo del MM sintomático. En diferentes ensayos se ha evaluado el papel que desempeña el tratamiento temprano en este grupo de pacientes, tanto con fármacos convencionales como con nuevos fármacos. En tres pequeños estudios se evaluó el tratamiento temprano con melfalán y prednisona (MP), comparado con la observación. En el estudio de Hjorth, la tasa de respuesta al tratamiento en pacientes a los que se trató en el momento del diagnóstico fue similar a la observada en aquellos que recibieron tratamiento en el momento de progresión (52% vs 55%). Por otra parte, en los otros 2 ensayos no se observaron diferencias significativas, en términos de SG entre la administración temprana de tratamiento y la observación (54 meses y 58 meses en el primer ensayo; 64 meses y 71 meses en el segundo ensayo, respectivamente) En dos pequeños ensayos de fase II, uno de la Clínica Mayo y otro en el M.D. Anderson Cancer Center se evaluó el papel de talidomida en monoterapia en pacientes con SMM. 17,18 La tasa de RP o mejor respuesta fue del 34% y 36%, respectivamente, y la mayoría de pacientes abandonaron debido a la presencia de neuropatía periférica. Barlogie et al. llevaron a cabo otro ensayo aleatorizado de fase II en el que se evaluó la administración de talidomida y pamidronato en 76 pacientes con SMM, y en el que se observó una tasa de respuestas parciales o mejor respuesta del 42%, con una mediana del TTP a la enfermedad sintomática de 6 años. 19 El desarrollo de neuropatía periférica constituyó el mayor problema asociado con la administración de tratamiento a largo plazo con talidomida. Se ha realizado un único ensayo aleatorizado en el que se compare la administración de talidomida y ácido zolendrónico con la administración únicamente de ácido zolendrónico en pacientes con SMM. La tasa de RP o mejor respuesta fue del 37% en el grupo de talidomida, mientras que en el otro grupo fue del 0%. No obstante, no se observaron diferencias significativas ni en términos del TTP hasta el MM sintomático (4,3 y 3,3 años) ni de la SG (74% y 73% al cabo de 5 años). 20 El papel de los bifosfonatos, cuando se administran en monoterapia, también se ha evaluado en 3 ensayos diferentes: en uno de ellos se evaluó la administración de pamidronato en monoterapia; en otro, se comparó la administración de pamidronato con la abstención, y en el último se comparó la administración de ácido zolendrónico con la observación de los pacientes. En todos ellos se observó que los bifosfonatos no presentaban un efecto antineoplásico. No obstante, se observó un incremento en la densidad ósea y una disminución de los marcadores de resorción ósea, al igual que en los ensayos aleatorizados en los que se comparó la administración de bifosfonatos con la abstención, en los que se observó una disminución de la Versión 4, 30 de julio de 2015 CONFIDENCIAL 21/107

22 incidencia de acontecimientos de tipo esquelético en los grupos en los que se administró bifosfonato (39% y 73%, y 55% y 78%, respectivamente). Si bien estos ensayos no respaldan la administración de un tratamiento temprano a pacientes con SMM, en ninguno de dichos ensayos previos se realizó ninguna estratificación en función del riesgo de progresión a MM sintomático y, si bien los pacientes con bajo riesgo de progresión probablemente no obtengan ningún beneficio significativo de la administración temprana de tratamiento, los pacientes con un alto riesgo deberían ser la población en la que se evaluara el papel de la intervención temprana. El grupo español de mieloma (GEM) /Pethema), por su parte, decidió realizar un ensayo aleatorizado de fase III en pacientes con SMM con alto riesgo de progresión a la enfermedad activa, en el que se evaluó el tratamiento de inducción con lenalidomida y dexametasona seguido de la administración de lenalidomida en monoterapia como tratamiento de mantenimiento, comparado con la observación en una serie de 119 pacientes. 24 El criterio principal de valoración fue el TTP a enfermedad sintomática y, tras un período de seguimiento (mediana) de 40 meses, la mediana del TTP fue significativamente mayor en los pacientes del grupo de tratamiento que en los pacientes del grupo de observación (ausencia de progresión y TTP de 21 meses; cociente de riesgos instantáneos 5,59; p< 0,001).Los criterios secundarios de valoración incluyeron la respuesta, la SG y la seguridad. En relación con la tasa de respuestas, la tasa de RP o mejor respuesta tras el tratamiento de inducción fue del 82% (incluido un 14% de RCe y RC) y, tras el tratamiento de mantenimiento, la tasa de RCe /RC se incrementó hasta el 26%. El perfil de seguridad fue aceptable, y el análisis de la SG mostró que la tasa de supervivencia al cabo de 3 años fue mayor en el grupo de pacientes que recibieron un tratamiento temprano basado en lenalidomida (94% y 80%; cociente de riesgos instantáneos, 3,24; p= 0,03). En los últimos tiempos, el tratamiento de los pacientes con MM se ha centrado únicamente en los pacientes sintomáticos. Esta situación es claramente diferente al caso de otras neoplasias malignas, como los cánceres de mama, colon o próstata, en los que una intervención temprana no solo es apropiada, sino obligatoria para el éxito del tratamiento y la curación del paciente. Cuando se diseñó el ensayo español previo, el primer paso fue definir bien la población destinataria (pacientes con SMM de alto riesgo), y el segundo fue seleccionar los fármacos óptimos. El tratamiento farmacológico ideal debe ser aquél que resulte más idóneo para el paciente, administrados preferiblemente por vía oral, y eficaz, puesto que de lo contrario, estos pacientes no deberían recibir tratamiento. El estudio llevado a cabo por el grupo GEM/PETHEMA 25 mostró por primera vez la posibilidad de modificar el paradigma terapéutico para los pacientes con mieloma asintomático de alto riesgo, basándose en la eficacia de la administración temprana de tratamiento, en términos del TTP a la enfermedad activa y la SG. En la última reunión de la Sociedad Americana de Hematología (ASH, por sus siglas en inglés) se presentaron 2 ensayos en los que se evaluó el papel del tratamiento temprano en pacientes con SMM de alto riesgo. Versión 4, 30 de julio de 2015 CONFIDENCIAL 22/107

23 El primero de ellos, realizado por el Eastern Cooperative Oncology Group (grupo ECOG), mostró que la administración de lenalidomida en monoterapia (dosis de 25 mg los días 1-21, a 44 pacientes con SMM de alto riesgo) era segura y eficaz. Tras un período de seguimiento (mediana) de 17 meses, 2 pacientes habían progresado durante el tratamiento. Doce pacientes alcanzaron una RP o mejor respuesta (33%), mientras que 25 pacientes presentaron enfermedad estable (EE). En relación con el perfil de seguridad, 11 pacientes experimentaron toxicidad hematológica y no hematológica de grado 3 (máxima severidad) y relacionada con el tratamiento (neutropenia y fatiga fueron los acontecimientos adversos más frecuentes). Los resultados de este ensayo de fase II fueron lo suficientemente esperanzadores como para continuar con el ensayo clínico de fase III, en el que lenalidomida se comparará con la abstención terapéutica en una amplia población de pacientes con SMM de alto riesgo. El segundo ensayo presentado en la reunión de la ASH fue el ensayo de fase II, en el que se evaluó la eficacia y seguridad de carfilzomib, lenalidomida y una dosis baja de dexametasona en un grupo de 12 pacientes con SMM de alto riesgo. Nueve pacientes han completado 4 ciclos del tratamiento KRd, y todos ellos (9/9, 100%) han alcanzado al menos una MBRP o una mejor respuesta. Siete pacientes alcanzaron una remisión completa o una remisión completa estricta, y 6 de ellos no presentaron EMR, de acuerdo con los resultados de una citometría de flujo de 8 colores y alta calidad mediante la que se evaluaron aspirados de médula ósea (MO). El perfil de toxicidad fue aceptable y este ensayo piloto ha constituido la justificación del tratamiento de inducción seleccionado en el presente ensayo Carfilzomib y lenalidomida en el tratamiento del mieloma múltiple asintomático CARFILZOMIB Carfilzomib es un tetrapéptido basado en epoxicetona que inhibe la actividad tipo quimiotripsina del proteasoma 20S. Carfilzomib, que presenta una estructura y un mecanismo diferente a bortezomib, un ácido dipeptidil borónico que es inhibidor del proteasoma, mostró menor actividad inespecífica cuando se evaluó frente a un amplio número de proteasas, incluidas metalo, aspartil y serín proteasas, en comparación con bortezomib; este último mostró actividad inhibitoria inespecífica en el orden nanomolar, frente a varias serín proteasas. Por otra parte, carfilzomib es más selectivo que bortezomib en relación con la actividad proteasa del proteasoma similar a la de la quimiotripsina. Dicha selectividad puede ser responsable de la menor mielodepresión y neuropatía observadas en los estudios preclínicos en los que se comparó carfilzomib con bortezomib. Basándose en los estudios in vitro e in vivo, se espera que con carfilzomib se obtenga una inhibición del proteasoma más intensa y sostenida, en comparación con bortezomib, lo que conllevará una mayor actividad antineoplásica. La exposición continua durante 72 horas a carfilzomib se asoció con una potente actividad citotóxica y proapoptótica en cultivo, en un amplio número de líneas de células tumorales. La incubación de las líneas celulares de tumores hematológicos con carfilzomib durante tan solo 1 hora se asoció con la rápida inhibición de la actividad del proteasoma, y posteriormente se observó la acumulación de Versión 4, 30 de julio de 2015 CONFIDENCIAL 23/107

24 proteínas poliubiquitinadas e inducción de la apoptosis celular. Carfilzomib también mostró actividad citotóxica en líneas de células tumorales resistentes a bortezomib. Se han llevado a cabo estudios preclínicos en ratas y monos a los que se administró carfilzomib por vía intravenosa durante 5 días consecutivos, a los que seguían 9 días en descanso, durante 2 ciclos. Se alcanzó una inhibición del proteasoma superior al 80%, lo que sugiere que es posible alcanzar un alto grado de inhibición del proteasoma con la clase de las epoxicetonas, lo que posibilitará contar con nuevas oportunidades para incrementar la dosis y optimizar los efectos antineoplásicos. Este hallazgo no fue coherente con lo observado en las pruebas preclínicas con la clase de inhibidores del boronato, según lo cual no se permitía la administración diaria ininterrumpida debido a la presencia de morbilidad y mortalidad considerables. Carfilzomib también se ha administrado a ratas y monos durante 6 y 9 meses, respectivamente, con la pauta posológica que se seguirá en este protocolo (una vez al día [QD], 2 veces/semana durante 3 semanas, en un ciclo de 28 días). Carfilzomib se toleró bien, y no se observaron indicios conductuales o histológicos de neuropatía periférica, así como ningún caso de neutropenia. Por el contrario, las ratas y los monos a los que se trató con bortezomib en estudios de toxicidad crónica presentaron menor actividad motora, convulsiones, temblores y parálisis de las extremidades posteriores, acompañados de degeneración histológica en los nervios periféricos, así como neutropenia significativa. En los estudios iniciales de fase I se administró carfilzomib en monoterapia, dos veces por semana o durante 5 días consecutivos, en ciclos de 28 días; ambas pautas posológicas se asociaron con una inhibición sostenida del proteasoma y un perfil de seguridad favorable. En los estudios posteriores de fase 1 y 2 en los que se ha evaluado la administración de carfilzomib en monoterapia se ha seguido una pauta posológica de dos veces por semana durante 3 semanas (en ciclos de 28 días), y en ellos la dosis tolerada fue mayor y se observó una actividad antineoplásica prometedora. Los AA que se produjeron con mayor frecuencia fueron de tipo no hematológico, incluidos náusea (38% de los pacientes), fatiga (30%), fiebre (24%), vómitos (24%), diarrea (19%). No se notificó ningún caso de neuropatía periférica de grado 3 o 4. Las toxicidades hematológicas notificadas incluyeron anemia (46%) y trombocitopenia (32%). Seis pacientes (16%) experimentaron neutropenia de grado 3 durante el tratamiento; sin embargo, todos estos pacientes presentaban neutropenia cuando fueron incluidos en el estudio (bien de grado 1 o de grado 2); no se notificó ningún caso de neutropenia de grado 4. Los casos de trombocitopenia notificados cuando se administró carfilzomib fueron similares a los notificados con bortezomib. La causa y la cinética de los casos de trombocitopenia que se produjeron con posterioridad al tratamiento son diferentes a las observadas con los fármacos antineoplásicos que se utilizan con mayor frecuencia. Si bien durante el tratamiento puede darse una disminución del número (promedio) de plaquetas, los valores plaquetarios se recuperan rápidamente durante el período de descanso de 12 días entre tratamientos (dentro de un ciclo). Dicha naturaleza transitoria sugiere que esta disminución es completa y rápidamente reversible. Los estudios realizados en roedores demostraron que el mecanismo por el que se produce la trombocitopenia inducida por Versión 4, 30 de julio de 2015 CONFIDENCIAL 24/107

25 bortezomib es un efecto reversible sobre la liberación de plaquetas por fragmentación citoplásmica de los megacariocitos, antes que un efecto citotóxico directo sobre los megacariocitos o sus progenitores. Cabe señalar que en los pacientes a los que se administró 27 mg/m 2 el número (promedio) de plaquetas antes de la dosis el día 1 aparentemente se incrementó de forma progresiva en ciclos sucesivos de tratamiento (en aquellos pacientes que respondieron al tratamiento), lo que concordó con la experiencia acumulada con bortezomib. A fin de maximizar el posible beneficio de carfilzomib, los pacientes que experimenten trombocitopenia deberán recibir trasfusiones de plaquetas como tratamiento complementario, de acuerdo con las directrices de la institución correspondiente, antes que reducir la dosis del tratamiento debido a la presencia de dicha trombocitopenia. En el Manual del Investigador se proporciona información adicional al respecto. Se realizó un estudio de fase Ib/II (PX ) en pacientes con MM recidivante, en el que se hizo un incremento escalonado de las dosis de carfilzomib y lenalidomida administrados junto con una dosis baja de dexametasona (KRd), en cohortes secuenciales: carfilzomib mg/m 2 por vía intravenosa (los días 1, 2, 8, 9, 15,16), lenalidomida mg por vía oral (los días 1-21) y una dosis baja de dexametasona 40 mg vía oral (los días 1, 8, 15 y 22), en ciclos de 28 días. Se reclutaron 40 pacientes en 6 cohortes. Entre los tratamientos previos se incluía bortezomib (75%) y lenalidomida (70%); el 20% y el 36% de los pacientes presentaron resistencia al tratamiento, en términos globales. No se identificó la dosis máxima tolerada (MTD, por sus siglas en inglés), y la máxima dosis evaluada de la combinación se recomendó para su posterior evaluación en el estudio de fase II: carfilzomib 27 mg/m 2, lenalidomida 25 mg y dexametasona 40 mg. Las toxicidades de cualquier grado que se produjeron con mayor frecuencia fueron fatiga (62,5%), neutropenia (55,5%) y diarrea (52,5%) Las toxicidades de grado 3/4 incluyeron neutropenia (42,5%), trombocitopenia (32,5%), y linfocitopenia (27,5%), y no se notificó ningún caso de neuropatía de grado 3/4. La inhibición del proteasoma 1 hora después de la dosis fue superior al 80% en los ciclos 1 y 2. La tasa de respuesta global en todos los pacientes fue del 62,5%, la tasa de respuesta (beneficio clínico) fue del 75,0% y la mediana de la duración de la respuesta y de la SLP fueron 11,8 y 10,2 meses, respectivamente. 26 En el estudio de fase II de expansión de dosis de este ensayo se incluyeron 52 pacientes, quienes recibieron KRd a la MTD. La mediana del seguimiento fue de 24,4 meses. La tasa de respuesta global (TRG) fue del 76,9%, y la mediana del tiempo hasta la respuesta fue de 0,95 meses (rango de 0,5-4,6 meses) y la duración de la respuesta (DdR) fue de 22,1 meses. La mediana de la SLP fue de 15,4 meses. En 9,5 ciclos (mediana) de carfilzomib (rango, 1-45) se requirió una reducción de la dosis de carfilzomib en el 7,7% de los pacientes, mientras que el 19,2% interrumpieron el tratamiento con KRd debido a la presencia de AAs. Los AA de grado 3/4 incluyeron linfocitopenia (48,1%), neutropenia (32,7%), trombocitopenia (19,2%) y anemia (19,2%). El tratamiento KRd a la MDT se toleró bien, y se observaron respuestas robustas, rápidas y duraderas. 27 Versión 4, 30 de julio de 2015 CONFIDENCIAL 25/107

26 En los estudios de fase I la administración de una dosis inicial de 27 mg/m 2 se asoció con un efecto de primera dosis en algunos pacientes, tras el primer día de infusión, que incluyó una constelación de síntomas que pueden ser indicativos de una rápida lisis tumoral y/o liberación de citocinas, como fiebre y escalofríos moderados e/o intensos. Con frecuencia dicho efecto se asoció con un incremento transitorio de los valores de creatinina el día 2. En dos estudios el tratamiento monoterápico con carfilzomib se ha administrado incrementando la dosis de forma escalonada, en un intento de evitar o aminorar los síntomas asociados con el efecto de la primera dosis: el estudio PX en neoplasias hematológicas malignas y el estudio PX , 29 en pacientes con MM recidivante y resistente al tratamiento. En ambos estudios los pacientes iniciaron el tratamiento con carfilzomib en el ciclo 1 a una dosis de 20 mg/m 2 ; tras completar bien la primera semana o el primer ciclo de tratamiento la dosis de carfilzomib se incrementó a 27 mg/m 2. Hasta la fecha, más de 250 pacientes han seguido este paradigma de administración con incremento escalonado de dosis, junto con hidratación por vía oral y vía intravenosa, y la administración concomitante de dexametasona (4 mg antes de la dosis), y aparentemente dicho paradigma ha reducido la incidencia de este efecto de primera dosis. Los resultados preliminares de los pacientes que siguieron este esquema de incremento escalonado de dosis indican que esta estrategia de administración es viable y se tolera bien, sin que se observara una incidencia significativa de toxicidad cardiaca, síndrome de lisis tumoral, disfunción renal o elevación de la concentración de creatinina. Por otra parte, se ha demostrado la tolerabilidad a largo plazo por el hecho de que aproximadamente el 10% de los pacientes han recibido la dosis completa de carfilzomib durante más de 12 ciclos. En pacientes con mieloma de diagnóstico reciente, se ha realizado también un estudio de fase I/II (N = 53) en el que se han evaluado diferentes dosis de carfilzomib (20, 27 o 36 mg/m 2, los días 1, 2, 8, 9, 15, 16, y los días 1, 2, 15, 16 después del ciclo 8), lenalidomida (25 mg/d, los días 1-21) y una dosis semanal de dexametasona (40/20 mg, los ciclos 1-4/5+), en ciclos de 28 días. Tras el ciclo 4, a los pacientes considerados idóneos para recibir un trasplante se les recogieron células progenitoras y continuaron recibiendo tratamiento KRd, con la opción de recibir un trasplante. En la fase II (n = 36) se amplió el nivel máximo de dosis previsto (carfilzomib 36 mg/m 2 ). Se recogieron células progenitoras a treinta y cinco pacientes, mientras que 7 recibieron un trasplante y el resto continuó el tratamiento KRd. Las toxicidades de grado 3/4 incluyeron hipofosfatemia (25%), hiperglucemia (23%), anemia (21%), trombocitopenia (17%) y neutropenia (17%); los casos de neutropenia periférica fueron de grado 1/2 (23%). La mayoría de pacientes no requirieron que se ajustara la dosis. Tras una mediana de 12 ciclos (rango 1-25), el 62% (N = 53) de los pacientes alcanzó al menos una respuesta casi completa, y el 42% alcanzó una RCe. Las respuestas fueron rápidas y mejoraron durante el tratamiento. De 36 pacientes que completaron 8 ciclos, el 78% alcanzó al menos una respuesta casi completa, mientras que el 61% alcanzó una RC estricta. Con un período de seguimiento (mediana) de 13 meses (rango, 4-25 meses), la SLP estimada al cabo de 24 meses fue del 92%. El tratamiento KRd fue bien tolerado, con unas tasas de respuesta excepcionales Versión 4, 30 de julio de 2015 CONFIDENCIAL 26/107

27 LENALIDOMIDA Mieloma múltiple recidivante o resistente Se han realizado dos estudios de fase I en los que se ha evaluado la administración de lenalidomida en monoterapia una vez al día (QD) por vía oral, en pacientes con mieloma múltiple recidivante o resistente al tratamiento (Zangari, 2001). 30 Se observó que la mielodepresión constituyó la toxicidad limitante de dosis de lenalidomida, y en ambos estudios se determinó que la MTD fue de 25 mg/día. No se notificó ningún caso de neuropatía de grado 3 o grado 4, y tampoco se observó ninguna respuesta en aquellos pacientes que previamente no habían respondido al tratamiento con talidomida. Los resultados de un ensayo multicéntrico de fase II que se realizó posteriormente confirmaron la actividad del tratamiento monoterápico con lenalidomida en el mieloma múltiple recidivante o resistente al tratamiento, y los datos de dicho estudio indicaron que la combinación de dexametasona con lenalidomida conlleva una actividad aditiva frente al mieloma (Richardson, 2006). 31 Las aprobaciones para la comercialización del tratamiento politerápico consistente en lenalidomida administrado por vía oral y una dosis estándar (dosis alta) de dexametasona (RD)1 en Europa (2007) y EE.UU. (2006) se basaron en 2 estudios de fase III, aleatorizados, multicéntricos, doble ciego, en los que se reclutaron más de 700 pacientes con MM que habían recibido al menos un tratamiento previo, son los estudios MM y MM El estudio MM-009 se llevó a cabo en Norteamérica, mientras que el estudio MM-010 se realizó en Europa, Israel y Australia. En cada estudio los pacientes fueron aleatorizados bien al tratamiento con lenalidomida y la dosis estándar de dexametasona o al tratamiento con placebo y la dosis estándar de dexametasona, hasta la progresión de la enfermedad. Lenalidomida 25 mg o placebo QD se administraron del día 1 al día 21 de cada ciclo de 28 días. En ambos ensayos se observaron mayores tasas de respuesta (61% y 19,9% en el estudio MM-009 [p < 0,001] y 60,2% y 24% en el estudio MM-010 [p < 0,001]) y un período de tiempo (mediana) más prolongado hasta la progresión (11,1 y 4,7 meses en el estudio MM-009 [p < 0,001] y 11,4 y 4,7 meses en el estudio MM-010 [p < 0,001]) en el grupo de pacientes que recibió tratamiento con la combinación RD, en comparación con los pacientes que recibieron placebo y dexametasona. Los resultados de ambos estudios revelaron que el tratamiento con RD era más eficaz que la administración de placebo y dexametasona en pacientes < 65 años, de entre 65 y 75 años y > 75 años (Lonial, 2007). 34,35 Por otra parte, los pacientes del grupo en el que se administró RD presentaron un beneficio significativo, en términos de supervivencia, en comparación con el grupo en el que se administró placebo y dexametasona (p < 0,001 y p = 0,03 en el estudio MM-009 y en el estudio MM-010, respectivamente). Mieloma múltiple de nuevo diagnóstico El Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) realizó un estudio de fase III (E4A03) para determinar si la administración de una dosis baja de dexametasona con menor frecuencia (semanalmente), en combinación con lenalidomida (Rd) reducía significativamente la toxicidad Versión 4, 30 de julio de 2015 CONFIDENCIAL 27/107

28 sin afectar negativamente la tasa de respuestas. 36, pacientes con mieloma múltiple de diagnóstico reciente fueron aleatorizados bien al tratamiento con lenalidomida 25 mg QD los días 1-21, junto con la dosis estándar de dexametasona 40 mg QD los días 1-4, 9-12 y de cada ciclo de 28 días (RD), o al tratamiento con lenalidomida y una dosis baja de dexametasona 40 mg QD los días 1, 8, 15 y 22 de cada ciclo de 28 días (Rd). En el informe final de este ensayo liderado por Rajkumar SV, 36 la frecuencia de los AA de grado 3 o 4 fue del 34,3% en el grupo Rd y del 52,1% en el grupo RD. Por otra parte, la incidencia de acontecimientos adversos graves (AAG) de infecciones/neumonía, hiperglucemia y acontecimientos cardiacos fue inferior en el grupo Rd que en el grupo RD. La incidencia de trombosis venosa profunda (TVP) / embolia pulmonar como AAG fue también inferior en el grupo Rd (9,1%) que en el grupo RD (23,8%). Por otra parte, la proporción de pacientes que fallecieron en el transcurso de los 4 meses posteriores al inicio del estudio fue inferior en el grupo Rd (1,4%) que en el grupo RD (4,5%). Por último, la tasa de supervivencia al cabo de 1 año fue significativamente más alta en el grupo Rd (96%) que en el grupo RD (87%), lo que sugiere que la actividad frente al mieloma no se vio afectada negativamente al reducir la intensidad de la dosis de dexametasona en el tratamiento Rd. En 2010, se comunicaron los resultados finales del estudio E4A En el segundo análisis provisional al cabo de 1 año, la SG fue del 96% (IC 95% = 94-99) en el grupo Rd, en comparación con el 87% (IC 95% = 82-92) en el grupo RD (p = 0,0002). Por ello, el ensayo se interrumpió y los pacientes del grupo RD pasaron a recibir el tratamiento Rd. La tasa de respuestas globales (TRG; RC y PR) tras 4 ciclos fue mayor en el grupo RD (79%) que en el grupo Rd (68%) (p = 0,008). En los primeros 4 meses posteriores al inicio del tratamiento del estudio, el 52% de los pacientes del grupo RD experimentó efectos tóxicos de grado 3, en comparación con el 35% de los pacientes del grupo Rd (p = 0,0001); 12 de los 222 pacientes del grupo RD y 1 de los 220 pacientes del grupo Rd fallecieron en los 4 primeros meses (p = 0,003). Las 3 toxicidades de grado 3 que se dieron con mayor frecuencia fueron TVP (26% y 12%; p = 0,0003), infecciones incluida neumonía (16% y 9%; p = 0,04) y fatiga (15% y 9%; p = 0,08), respectivamente. Estos datos demuestran que el tratamiento Rd se asoció con una toxicidad significativamente menor que el tratamiento Rd y conservó una eficacia sustancial en pacientes con MM de diagnóstico reciente, y justifican el hecho de que el tratamiento Rd se continuara evaluando como tratamiento de primera línea en el mieloma múltiple Justificación del estudio y selección de la dosis El estudio llevado a cabo por el grupo GEM/PETHEMA 25 mostró por primera vez la posibilidad de modificar el paradigma terapéutico para los pacientes con mieloma múltiple asintomático de alto riesgo, basándose en la eficacia de la administración temprana de tratamiento, en términos del tiempo transcurrido hasta la progresión a la enfermedad activa y la supervivencia global. Por lo tanto, nuestro siguiente paso es investigar si la administración precoz de un tratamiento intensivo en pacientes con mieloma múltiple asintomático de alto riesgo que sean candidatos a recibir un trasplante, utilizando un enfoque terapéutico similar o incluso optimizado al utilizado en pacientes sintomáticos, puede conllevar una tasa elevada de respuestas inmunofenotípicas Versión 4, 30 de julio de 2015 CONFIDENCIAL 28/107

29 mantenidas (RC y ausencia de EMR, de acuerdo con los resultados de la citometría de flujo multiparamétrica) [50% al cabo de 5 años], y que una proporción de los mismos se curen gracias a este enfoque basado en una intervención intensiva y temprana. Para ello proponemos este ensayo de fase II, que se centrará en pacientes con mieloma múltiple asintomático de alto riesgo, menores de 65 años, en el que se administrará un tratamiento de inducción, seguido de altas dosis de melfalán y trasplante autólogo de progenitores de sangre periférica (HDT-ASCT), tratamiento de consolidación y mantenimiento, optimizando el tratamiento actual de referencia para pacientes jóvenes con mieloma múltiple sintomático de nuevo diagnóstico. En relación con el tratamiento de inducción previo al HDT-ASCT, el tratamiento con tres fármacos (en la que se incluye un inhibidor del proteasoma y un fármaco inmunomodulador) se considera uno de los tratamientos de referencia, también aceptado por el grupo español de mieloma, y tenemos previsto administrar un tratamiento de inducción con 6 ciclos de carfilzomib, lenalidomida y dexametasona (KRd). Contamos con los resultados preliminares de eficacia y seguridad de Landgren et al. 38, que mostraron que el 100% de pacientes con SMM de alto riesgo respondieron a esta combinación. Tras el tratamiento de inducción los pacientes recibirán HDT-ASCT y, 3 meses después, los pacientes recibirán un tratamiento de consolidación, que comprenderá 2 ciclos de KRd. Tras el tratamiento de consolidación, todos los pacientes recibirán tratamiento de mantenimiento con lenalidomida (dosis de 10 mg), los días 1-21, seguido de un período de descanso de una semana (del día 22 al día 27) y la administración por vía oral de 20 mg de dexametasona, los días 1, 8, 15 y 22 durante 2 años Objetivos del estudio El objetivo principal es: Evaluar la tasa de pacientes en respuesta inmunofenotípica (es decir, respuesta completa, sin enfermedad mínima residual (EMR), utilizando citometría de flujo multiparamétrica) el día +100, tras recibir HDT-ASCT. Los objetivos secundarios son: Evaluar la tasa de pacientes en respuesta inmunofenotípica (es decir RC sin EMR, utilizando citometría de flujo multiparamétrica) a los 3 y 5 años tras el trasplante. Evaluar la eficacia, en términos de respuesta: RCe, RC, MBRP y RP. Evaluar el tiempo transcurrido hasta la progresión (TTP) a enfermedad sintomática. Evaluar la supervivencia libre de progresión (SLP). Evaluar la supervivencia global (SG). Evaluar el perfil de seguridad a lo largo de las diferentes fases del ensayo: inducción, altas dosis de melfalán seguido de trasplante autólogo, consolidación y mantenimiento. Versión 4, 30 de julio de 2015 CONFIDENCIAL 29/107

30 5. TIPO DE ENSAYO CLÍNICO Y DISEÑO 5.1. Diseño global del estudio Este es un ensayo clínico de fase II, multicéntrico, no aleatorizado, abierto, diseñado para evaluar la eficacia y toxicidad de un esquema de tratamiento intensivo en 90 pacientes con mieloma múltiple asintomático de alto riesgo. Los pacientes podrán haber sido diagnosticados anteriormente, en cuyo caso el tiempo transcurrido desde el diagnóstico hasta la inclusión debe ser como máximo 5 años, y este tiempo hace referencia al diagnóstico de smoldering de alto riesgo, no a gammapatía o smodering de bajo riesgo o riesgo intermedio Plan de estudio Los pacientes serán evaluados en las visitas, durante 3 períodos: pretratamiento, tratamiento y seguimiento. El período de pretratamiento incluye la visita de selección: El periodo de pretratamiento se inicia cuando el paciente firma el documento de consentimiento informado para participar en el estudio, e incluye las evaluaciones mediante las que se determinará la idoneidad de los pacientes para ser incluidos en el ensayo. Los pacientes considerados idóneos iniciarán el período de tratamiento. Los pacientes considerados no idóneos se considerarán fallos de screening y podrán ser reemplazados. Durante el período de tratamiento los pacientes recibirán un tratamiento de inducción que comprenderá 6 ciclos de carfilzomib, lenalidomida y dexametasona a bajas dosis (KRd). Se administrará carfilzomib via intravenosa a dosis de mg/m 2, los días 1, 2, 8, 9, 15,16; así como una dosis de 25 mg de lenalidomida por vía oral, los días 1-21, tras lo cual habrá un período de una semana de descanso (del día 22 al día 28). Además, los pacientes recibirán dexametasona, a dosis de 40 mg vía oral, semanalmente (días 1, 8, 15 y 22). Tras el tercer ciclo de tratamiento con KRd todos los pacientes serán movilizados únicamente con factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), a fin de recoger progenitores de sangre periférica para realizar el trasplante autólogo de progenitores de sangre periférica. Tras el tratamiento de inducción, los pacientes recibirán un tratamiento con altas dosis de melfalán (200 mg/m 2 ) por vía intravenosa, y posteriormente recibirán un trasplante autólogo de progenitores de sangre periférica (HDT-ASCT). Tras el HDT-ASCT (aproximadamente 3 meses después), se administrará el tratamiento de consolidación, que consistirá en 2 ciclos de KRd a las mismas dosis y siguiendo la misma pauta posológica que en el tratamiento de inducción. Tras el tratamiento de consolidación se administrará el tratamiento de mantenimiento que durará 24 meses y, que consistirá en la administración de 10 mg de lenalidomida los días 1- Versión 4, 30 de julio de 2015 CONFIDENCIAL 30/107

31 21 (seguida de una semana de descanso), junto con la administración de una dosis semanal de 20 mg de dexametasona, durante 24 meses. Tras 2 años de tratamiento de mantenimiento los pacientes interrumpirán el tratamiento pero continuarán en el ensayo. Se les realizará seguimiento durante el período de seguimiento. En caso de que con posterioridad a la interrupción del tratamiento los pacientes presenten progresión biológica, estos recibirán lenalidomida y dexametasona de nuevo, con el objetivo de controlar la enfermedad de nuevo. Lenalidomida se administrará a una dosis de 10 mg, los días 1-21, mientras que dexametasona se administrará a una dosis de 20 mg, los días 1, 8, 15 y 22. Se realizará seguimiento de todos los pacientes para determinar la progresión a la enfermedad sintomática y evaluar la supervivencia global. Por lo tanto, todos los pacientes deberían acudir al centro cada 3 meses. La progresión biológica (siempre en ausencia de evento que defina Mieloma) se define según se muestra a continuación: -Para pacientes en RC inmunofenotípica, positivización de la EMR de negativa a positiva. Para considerarlo progresión biológica, esta positivización debe ser confirmada en otra médula ósea realizada a los 2 meses de la primera positivización, a menos que vaya asociada a reaparición de la proteína monoclonal, en cuyo caso no se requerirá repetición de la médula sino confirmación de la paraproteína en una segunda determinación. - Desde una RC estricta: Reaparición de la paraproteína monoclonal en suero mediante la inmunofijación, vaya o no acompañada alteración de la ratio de cadenas ligeras libres en suero (sflc, por sus siglas en inglés de serum Free-light chain). Para considerarlo progresión biológica se requiere confirmación en dos determinaciones separadas. - Desde una RC: Reaparición de paraproteína monoclonal en suero, en la prueba de inmunofijación rutinaria. Este criterio deberá ser confirmado en dos determinaciones separadas. - Para pacientes en MBRP, RP o EE sin presentar ninguna sintomatología relacionada con el mieloma (SIEMPRE EN AUSENCIA DE EVENTO QUE DEFINA MIELOMA, no nuevas lesiones óseas líticas o plasmocitomas en tejido blando) alguna de las situaciones siguientes (confirmado en dos determinaciones separadas): Versión 4, 30 de julio de 2015 CONFIDENCIAL 31/107

32 Incremento 25 % en la concentración sérica de paraproteína monoclonal (cumpliendo con un incremento absoluto de al menos 5 g/l). Incremento 25 % en la concentración de cadenas ligeras excretadas en una muestra de orina de 24 horas (debe darse también un incremento absoluto de, al menos, 200 mg / 24 horas). La seguridad se evaluará monitorizando todos los acontecimientos adversos (AAs) y realizando exploraciones físicas, hemogramas completos y pruebas bioquímicas a lo largo de las diferentes fases del ensayo. La respuesta al tratamiento se evaluará basándose en los criterios del Grupo Internacional de Trabajo sobre Mieloma 39, y se evaluará el día 1 de cada ciclo de inducción, tres meses posttrasplante, el día 1 de cada ciclo de consolidación y el día 1 de cada ciclo de mantenimiento. Los pacientes que durante el período de tratamiento progresen a mieloma múltiple sintomático confirmado serán retirados del ensayo clínico. Para que se considere que se ha producido la progresión a mieloma múltiple sintomático, el paciente debe experimentar síntomas asociados con el mieloma (anemia, insuficiencia renal, hipercalcemia o lesiones óseas). En el apartado 5.3 Procedimientos del estudio se incluye información detallada de cada visita y los procedimientos que se realizarán en las mismas, así como en el ANEXO Procedimientos del estudio A continuación se resumirán las evaluaciones que se realizarán a lo largo del estudio, haciendo referencia al período del estudio, al día y al ciclo. En el ANEXO 1 se incluye el calendario con las evaluaciones del estudio. Procedimientos de selección El paciente deberá firmar y fechar el documento de consentimiento informado previamente a que se lleve a cabo ningún procedimiento del estudio. Sin embargo, todos los procedimientos que formen parte de la práctica clínica relacionada con el diagnóstico del mieloma múltiple asintomático y que se lleven a cabo antes de que el paciente firme el consentimiento informado son válidos, siempre que se realicen en el transcurso de los 30 días previos a la firma del documento. Durante la visita de selección se realizarán los siguientes procedimientos: El paciente deberá firmar el documento de consentimiento informado para participar en el estudio, antes de que se lleve a cabo ninguna prueba analítica ni ninguna otra evaluación. Todas las evaluaciones de selección se realizarán antes de que el paciente reciba la medicación del estudio. Obtención del consentimiento informado por escrito. Registro de los datos demográficos. Obtención de la historia clínica, incluidas las enfermedades y medicaciones concomitantes, los tratamientos complementarios y las enfermedades basales. Realización de una exploración física completa. Versión 4, 30 de julio de 2015 CONFIDENCIAL 32/107

33 Electrocardiograma. Realización de una ecocardiografía para confirmar que la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) es 40%. También es válido la realización de MUGA. Realización de una prueba de embarazo a las mujeres en edad fértil, así como recogida de la información acerca de la utilización de métodos anticonceptivos fiables. Serie ósea convencional o tomografía computarizada (TC) de baja dosis, para descartar la presencia de lesiones óseas. Evaluaciones adicionales mediante pruebas de imagen: es obligatorio realizar al menos una RMN de la columna vertebral dorsal y lumbar, así como de la pelvis. Si es posible, deberá realizarse una RMN de cuerpo entero. PET-TC. Categoría funcional ECOG. Obtención de muestras sanguíneas para realizar pruebas analíticas: hemograma completo y pruebas de bioquímica. Obtención de muestras sanguíneas para evaluar el componente monoclonal y cuantificar las inmunoglobulinas. Obtención de una muestra de orina de 24 horas para determinar la presencia de proteinuria y evaluar el componente monoclonal. Cadenas ligeras libres en suero (sflc) y Hevylite. Obtención de muestras sanguíneas para determinar la proteína C reactiva y la microglobulina B2. Aspirado de médula ósea (MO). Las pruebas de la MO incluirán análisis morfológicos, pruebas citogenéticas y de biología molecular, así como citometrías de flujo (ANEXO 5). Todas las evaluaciones se llevarán a cabo de forma centralizada en laboratorios de referencia, excepto los análisis morfológicos. Procedimientos generales para el período de tratamiento de inducción Durante el período de tratamiento de inducción se tomarán las siguientes muestras analíticas y se realizarán las siguientes evaluaciones cada mes, el día 1 de cada nuevo ciclo, y antes de la administración del nuevo ciclo de tratamiento: Exploración física. Categoría funcional ECOG. Obtención de muestras sanguíneas para realizar pruebas analíticas: hemograma completo y pruebas de bioquímica. Obtención de muestras sanguíneas para evaluar el componente monoclonal, cuantificar las inmunoglobulinas y realizar pruebas de inmunofijación, si el componente monoclonal ha desaparecido en la electroforesis. Si se confirma que el paciente ha alcanzado una RC con inmunofijación negativa, deberá realizarse un aspirado de MO para confirmar la presencia de menos del 5% de células plasmáticas. Por otra parte, también deberán evaluarse las cadenas ligeras libres en suero (sflc) para confirmar cualquier RCe. Versión 4, 30 de julio de 2015 CONFIDENCIAL 33/107

34 También se realizará una citometría de flujo y pruebas de biología molecular para confirmar la RC inmunofenotípica y/o molecular. Obtención de una muestra de orina de 24 horas para determinar la presencia de proteinuria, evaluar el componente monoclonal y realizar pruebas de inmunofijación. Si el mieloma múltiple asintomático es de Bence Jones, se realizarán evaluaciones adicionales (según se ha indicado en el punto anterior en relación con las muestras sanguíneas), para analizar el componente monoclonal. Registro de las medicaciones concomitantes y tratamientos complementarios Registro de los AAs, según los Criterios de Terminología Común de Acontecimientos Adversos del National Cancer Institute (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) del National Cancer Institute, versión 4.0. Todas estas evaluaciones son obligatorias el día 1 de cada ciclo. Algunas pruebas podrán repetirse con mayor frecuencia, si ello está clínicamente indicado. Se permite un margen temporal de +/- 4 días para la realización de las evaluaciones requeridas. No es necesario repetir todas las evaluaciones correspondientes al día 1 del ciclo 1 si estas se hubieran realizado durante el período de selección (en el transcurso de las últimas 2 semanas previas al inicio del tratamiento). Procedimientos especiales para el período de tratamiento de inducción Durante la administración de los ciclos de inducción con KRd, los procedimientos generales mencionados anteriormente se realizarán el día 1 de cada nuevo ciclo, incluida la prueba de la hormona estimulante del tiroides (TSH, por sus siglas en inglés) que se realizará cada 3 meses, y también se realizará una prueba de embarazo cada 28 días (cada 14 días, en el caso de las mujeres con ciclos menstruales irregulares), mientras los pacientes estén recibiendo tratamiento de inducción. La obtención de muestras sanguíneas para la realización de hemogramas completos y pruebas de bioquímica también se realizará los días 8 y 15 de todos los ciclos previos a la administración de carfilzomib, para determinar la presencia de toxicidad hematológica y no hematológica, y también al final de los 6 ciclos de inducción. Tras los primeros 3 ciclos de inducción, debería realizarse la movilización con G-CSF para recoger progenitores de sangre periférica, de acuerdo con las políticas locales de cada centro. Al final de los 6 ciclos de inducción también se llevará a cabo un aspirado de MO para realizar análisis morfológico, citometría de flujo y evaluaciones moleculares. Si el paciente hubiera alcanzado previamente una remisión completa y en dicho momento se hubiera realizado un aspirado de MO, no es necesaria realizarlo de nuevo tras 6 ciclos de inducción. También deberá realizarse el análisis Hevylite. Versión 4, 30 de julio de 2015 CONFIDENCIAL 34/107

35 Procedimientos generales para el trasplante autólogo de progenitores (HDT-ASCT) Antes de la administración del tratamiento a altas dosis y del trasplante autólogo de progenitores deberá realizarse una evaluación completa de la enfermedad, incluido un aspirado de MO (véase lo comentado anteriormente). Además de los procedimientos detallados en el punto anterior, se deberán obtener muestras sanguíneas para realizar pruebas analíticas: hemograma completo y pruebas de bioquímica. Adicionalmente, se extraerán muestras sanguíneas y de orina de 24 horas para evaluar el componente monoclonal, y también se evaluarán las cadenas ligeras libres en suero (sflc). Los otros procedimientos previos al HDT-SCT se realizarán de acuerdo con las políticas locales de cada centro. Durante la administración del tratamiento de acondicionamiento y con posterioridad al trasplante autólogo de progenitores de sangre periférica, las evaluaciones se realizarán de acuerdo con la práctica clínica diaria en cada centro. Durante el trasplante autólogo de progenitores será necesario recoger los AAs de tipo hematológico y no hematológico más relevantes que estén relacionados con el procedimiento. Tres meses después del HDT-ASCT deberá realizarse una reevaluación completa para determinar la respuesta de la enfermedad al procedimiento, antes de comenzar el tratamiento de consolidación. En dicha evaluación se incluye: Exploración física. Categoría funcional ECOG. Obtención de muestras sanguíneas para realizar pruebas analíticas: hemograma completo y pruebas de bioquímica. Obtención de muestras sanguíneas para evaluar el componente monoclonal, cuantificar las inmunoglobulinas y realizar pruebas de inmunofijación, si el componente monoclonal ha desaparecido durante la electroforesis. Obtención de una muestra de orina de 24 horas para determinar la presencia de proteinuria, evaluar el componente monoclonal y realizar pruebas de inmunofijación. Aspirado de MO, independientemente de la respuesta que el paciente hubiera alcanzado antes del ASCT, para realizar análisis morfológico, citometría de flujo y evaluaciones moleculares. Determinación de las cadenas ligeras libres en suero (sflc) y el ensayo Hevylite. Procedimientos generales durante el tratamiento de consolidación Durante el tratamiento de consolidación, que consistirá en 2 ciclos de KRd, se tomarán las siguientes muestras analíticas y se realizarán las siguientes evaluaciones el día 1 de cada nuevo ciclo: Exploración física. Categoría funcional ECOG. Versión 4, 30 de julio de 2015 CONFIDENCIAL 35/107

36 Obtención de muestras sanguíneas para realizar pruebas analíticas: hemograma completo y pruebas de bioquímica. Obtención de muestras sanguíneas para evaluar el componente monoclonal, cuantificar las inmunoglobulinas y realizar pruebas de inmunofijación, si el componente monoclonal ha desaparecido durante la electroforesis. Si se confirma que el paciente ha alcanzado una RC con ausencia de inmunofijación, deberá realizarse un aspirado de MO para confirmar la presencia de menos del 5% de células plasmáticas. Por otra parte, también deberán evaluarse las cadenas ligeras libres en suero (sflc) para confirmar cualquier RCe. También se realizará una citometría de flujo y pruebas de biología molecular para confirmar la RC inmunofenotípica y/o molecular. Durante el período de consolidación el aspirado de MO deberá realizarse sólo si es la primera ocasión en la que el paciente ha alcanzado una RC. En caso de que la RC se hubiera alcanzado anteriormente, no sería necesario repetir el aspirado de MO. Obtención de una muestra de orina de 24 horas para determinar la presencia de proteinuria, evaluar el componente monoclonal y realizar pruebas de inmunofijación. Si el mieloma múltiple asintomático es de Bence Jones, se realizarán evaluaciones adicionales (según se ha indicado en el punto anterior en relación con las muestras sanguíneas), para analizar el componente monoclonal. Registro de las medicaciones concomitantes, los tratamientos complementarios y los AAs, de acuerdo con los criterios CTCAE (versión 4.0). Todas estas evaluaciones son obligatorias el día 1 de cada ciclo. Algunas pruebas podrán repetirse con mayor frecuencia, si ello está clínicamente indicado. Se permite un margen temporal de +/- 4 días para la realización de las evaluaciones requeridas. Tras el período de consolidación se deberá realizar una evaluación de la respuesta de la enfermedad. Tras el período de consolidación deberá realizarse un aspirado de MO para realizar análisis morfológico, citometría de flujo y evaluaciones moleculares. Deberá contarse con los resultados antes de iniciar el tratamiento de mantenimiento. No es necesario repetir todas las evaluaciones el día 1 del ciclo 1 de consolidación si la enfermedad se evaluó después del HDT-ASCT, en el transcurso de los 15 días previos al inicio del período de consolidación. Algunas pruebas podrán repetirse con mayor frecuencia, si ello está clínicamente indicado. Versión 4, 30 de julio de 2015 CONFIDENCIAL 36/107

37 Procedimientos especiales durante el tratamiento de consolidación Los días 8 y 15 de cada ciclo de consolidación deberá recogerse una muestra de sangre, antes de la administración de carfilzomib, para realizar pruebas hematológicas y bioquímicas, a fin de determinar la presencia de toxicidad hematológica y no hematológica. Durante la administración del tratamiento de consolidación, la prueba de la TSH se realizará cada 3 meses, y cada 28 días se realizará una prueba de embarazo (cada 14 días, en el caso de las mujeres que presenten ciclos menstruales irregulares), mientras los pacientes estén recibiendo el tratamiento de consolidación. Antes de comenzar el tratamiento de mantenimiento, 4 semanas después del último ciclo de consolidación, será obligatorio realizar una evaluación de la enfermedad, que incluirá: Exploración física. Categoría funcional ECOG. Obtención de muestras sanguíneas para realizar pruebas analíticas: hemograma completo y pruebas de bioquímica. Obtención de muestras sanguíneas para evaluar el componente monoclonal, cuantificar las inmunoglobulinas y realizar pruebas de inmunofijación, si el componente monoclonal ha desaparecido durante la electroforesis. Obtención de una muestra de orina de 24 horas para determinar la presencia de proteinuria, evaluar el componente monoclonal y realizar pruebas de inmunofijación. Si el mieloma múltiple asintomático es de Bence Jones, se realizarán evaluaciones adicionales (según se ha indicado en el punto anterior en relación con las muestras sanguíneas), para analizar el componente monoclonal. Aspirado de MO para realizar análisis morfológico, citometría de flujo y pruebas de biología molecular. Determinación de las cadenas ligeras libres en suero (sflc) y el ensayo Hevylite. Pruebas de imagen: RMN de columna vertebral y pelvis o RMN de cuerpo entero, si los resultados de la RMN fueron positivos durante durante el período de selección. PET-TC, si los resultados de dicha prueba fueron anormales durante la selección. Registro de las medicaciones concomitantes, los tratamientos complementarios y los AAs, de acuerdo con los criterios del CTCAE (versión 4.0). Procedimientos generales para el período de tratamiento de mantenimiento Durante el tratamiento de mantenimiento, que consistirá en 24 ciclos de Rd, se tomarán las siguientes muestras analíticas y se realizarán las siguientes evaluaciones el día 1 de cada nuevo ciclo: Exploración física. Categoría funcional ECOG. Obtención de muestras sanguíneas para realizar pruebas analíticas: hemograma completo y pruebas de bioquímica. Versión 4, 30 de julio de 2015 CONFIDENCIAL 37/107

38 Obtención de muestras sanguíneas para evaluar el componente monoclonal, cuantificar las inmunoglobulinas y realizar pruebas de inmunofijación, si el componente monoclonal ha desaparecido durante la electroforesis. Si se confirma que el paciente ha alcanzado una RC con ausencia de inmunofijación, deberá realizarse un aspirado de MO para confirmar la presencia de menos del 5% de células plasmáticas Por otra parte, también deberán evaluarse las cadenas ligeras libres en suero (sflc) para confirmar cualquier RCe. También se realizará una citometría de flujo y pruebas de biología molecular para confirmar la RC inmunofenotípica y/o molecular. Durante el período de mantenimiento el aspirado de MO deberá realizarse solo si es la primera ocasión en la que el paciente ha alcanzado una RC. Obtención de una muestra de orina de 24 horas para determinar la presencia de proteinuria, evaluar el componente monoclonal y realizar pruebas de inmunofijación. Si el SMM es de Bence Jones, se realizarán evaluaciones adicionales (según se ha indicado en el punto anterior en relación con las muestras sanguíneas), para analizar el componente monoclonal. Registro de las medicaciones concomitantes, los tratamientos complementarios y los AAs, de acuerdo con los criterios CTCAE v4.0. Todas estas evaluaciones son obligatorias el día 1 de cada ciclo. Algunas pruebas podrán repetirse con mayor frecuencia, si ello está clínicamente indicado. Se permite un margen temporal de +/- 4 días para la realización de las evaluaciones requeridas. Durante la administración del tratamiento de mantenimiento, la prueba de la TSH se realizará cada 3 meses, y cada 28 días se realizará una prueba de embarazo (cada 14 días, en el caso de las mujeres que presenten ciclos menstruales irregulares), mientras los pacientes estén recibiendo el tratamiento de mantenimiento. Durante el tratamiento de mantenimiento ser realizará un aspirado de MO a todos los pacientes con una periodicidad anual, para realizar análisis morfológico, citometría de fujo y pruebas de biología molecular. Asimismo, durante el tratamiento de mantenimiento deberá realizarse el ensayo Hevylite cada 3 meses durante el primer año, y cada 6 meses durante el segundo año. Procedimientos generales correspondientes a la visita de final de tratamiento / visita de interrupción Cuatro semanas después del final del tratamiento de mantenimiento con Rd, es obligatorio realizar una evaluación de la enfermedad, que incluirá: Exploración física. Categoría funcional ECOG. Obtención de muestras sanguíneas para realizar pruebas analíticas: hemograma completo y pruebas bioquímicas. Versión 4, 30 de julio de 2015 CONFIDENCIAL 38/107

39 Obtención de muestras sanguíneas para evaluar el componente monoclonal, cuantificar las inmunoglobulinas y realizar pruebas de inmunofijación, si el componente monoclonal ha desaparecido durante la electroforesis. Obtención de una muestra de orina de 24 horas para determinar la presencia de proteinuria, evaluar el componente monoclonal y realizar pruebas de inmunofijación. Si el mieloma múltiple asintomático es de Bence Jones, se realizarán evaluaciones adicionales (según se ha indicado en el punto anterior en relación con las muestras sanguíneas), para analizar el componente monoclonal. Aspirado de MO para realizar análisis morfológico, citometría de flujo y pruebas de biología molecular. Determinación de la concentración sérica de cadenas ligeras libres [sflc]. Al final del tratamiento deberán repetirse las pruebas de imagen adicionales que se hubieran realizado durante el período de selección. RMN de columna vertebral y pelvis o RMN de cuerpo entero, o TC a dosis baja si los resultados de dichas pruebas fueron positivos durante la selección. Al final del tratamiento deberán repetirse la PET-TC si el resultado de la misma hubiera sido anormal en el momento de la selección. Registro de las medicaciones concomitantes, los tratamientos complementarios y los AAs, de acuerdo con los criterios CTCAE v4.0. Procedimientos durante el período de seguimiento dentro del estudio Tras la visita correspondiente al final del tratamiento, los pacientes interrumpirán el tratamiento pero no abandonaran el ensayo, y se realizará seguimiento de los mismos cada 3 meses, para: Categoría funcional ECOG. Obtener muestras sanguíneas para realizar pruebas analíticas: hemograma completo y pruebas de bioquímica. Obtener muestras sanguíneas para evaluar el componente monoclonal y cuantificar las inmunoglobulinas. Pruebas de inmunofijación, si el componente monoclonal ha desaparecido durante la electroforesis. Obtener una muestra de orina de 24 horas para determinar la presencia de proteinuria, evaluar el componente monoclonal y realizar pruebas de inmunofijación. Si el mieloma múltiple asintomático es de Bence Jones, se realizarán evaluaciones adicionales (según se ha indicado en el punto anterior en relación con las muestras sanguíneas), para analizar el componente monoclonal. Durante el seguimiento se realizarán aspirados de MO para realizar análisis morfológico, citometría de flujo y pruebas de biología molecular anualmente. Determinación de la concentración sérica de cadenas ligeras libres (sflc). Registrar información relativa a la supervivencia del paciente. Versión 4, 30 de julio de 2015 CONFIDENCIAL 39/107

40 Se permite un margen temporal de +/- 4 días para la realización de las evaluaciones requeridas. En caso de que con posterioridad a la interrupción del tratamiento los pacientes presenten progresión biológica, estos recibirán lenalidomida y dexametasona de nuevo durante el seguimiento, con el objetivo de controlar la enfermedad de nuevo. Lenalidomida se administrará a una dosis de 10 mg, los días 1-21, mientras que dexametasona se administrará a una dosis de 20 mg, los días 1, 8, 15 y 22. En el anexo 4 aparecen los criterios para la definición de progresión biológica. La prueba de embarazo que se requiere realizar en diferentes etapas del estudio no será necesaria si se confirma que la paciente ha entrado en la menopausia: edad superior a 50 años y ausencia de menstruaciones durante más de 1 año, menopausia quirúrgica, insuficiencia ovárica prematura, genotipo XXY, síndrome de Turner o agenesia uterina. En caso de que se detecten segundas neoplasias malignas primarias hematológicas o no hematológicas durante el desarrollo de todo el estudio, ello deberá notificarse a Celgene, y dicha información se recogerá en los formularios de notificación de acontecimientos adversos graves (AAG). Se requerirá que se recojan de forma exhaustiva todos los datos del paciente que puedan ser de interés a fin de evaluar la situación de forma detallada. Procedimientos durante el período de seguimiento fuera del estudio Tras la visita correspondiente al abandono prematuro o interrupción anticipada del tratamiento, se realizará seguimiento de los mismos cada 3 meses, para registrar la información relativa a la supervivencia del paciente. Asimismo, en caso que estos pacientes reciban algún tratamiento de rescate posteriormente, esta información también se registrará. Versión 4, 30 de julio de 2015 CONFIDENCIAL 40/107

41 6. POBLACIÓN DEL ESTUDIO 6.1. Criterios de inclusión Todos los pacientes deben cumplir los siguientes criterios de inclusión: El paciente debe ser capaz de cumplir todos los requisitos del ensayo clínico, de acuerdo con el criterio del investigador. El paciente debe firmar voluntariamente el documento de consentimiento informado antes de que se lleve a cabo cualquiera de los procedimientos del estudio que no formen parte de la norma asistencial para estos pacientes, haciéndole saber que puede retirarse del estudio en cualquier momento, sin perjuicio del tratamiento que pueda recibir en el futuro. El paciente deberá tener más de 18 años y menos de 65 años, y ser candidato a recibir tratamiento a altas dosis y un trasplante autólogo de progenitores de sangre periférica. Se considerarán válidos aquellos pacientes que cumplan los 65 años en el año de su inclusión en el estudio. El paciente debe haber sido diagnosticado con SMM de alto riesgo de progresar a mieloma sintomático, o de riesgo ultra alto de progresar a enfermedad sintomática en el transcurso de los 5 años previos a la inclusión en el ensayo, destacando que este tiempo hace referencia al diagnóstico de mieloma asintomático de alto riesgo, pero no gammapatía monoclonal o mieloma smoldering de riesgo bajo o intermedio. Esto es: o Mieloma múltiple asintomático de alto riesgo de progresar a enfermedad sintomática: 1. Infiltrado de médula ósea con células plasmáticas 10% y presencia de un componente monoclonal, IgG >3 g/dl o IgA >2 g/dl o proteinuria de Bence Jones >1 g/24h y ausencia de lesiones líticas, hipercalcemia, insuficiencia renal (creatinina < 2 mg/dl) y anemia (hemoglobina > 10 g/dl o que no esté 2 g/dl por debajo del límite inferior de la normalidad). 2. Infiltrado de médula ósea con células plasmáticas 10% O IgG >3 g/dl o IgA >2 g/dl o proteinuria de Bence Jones > 1 g/24 h (pero no ambos a la vez), y siempre en ausencia de lesiones líticas, hipercalcemia, insuficiencia renal y anemia. Estos pacientes podrán incluirse en el estudio si cumplen los siguientes criterios adicionales: - Presencia de un porcentaje de células plasmáticas fenotípicamente anormales en el compartimento de células plasmáticas de la médula ósea (CPa/CP) 95% e inmunoparesia, definida como una reducción de la concentración de 1 ó 2 inmunoglobulinas (Igs) de más del 25%, en comparación con los valores normales de la Ig correspondiente. Versión 4, 30 de julio de 2015 CONFIDENCIAL 41/107

42 o Mieloma múltiple asintomático de riesgo ultra alto de progresar a enfermedad sintomática: 1. Presencia de más de 1 lesión focal en la RMN (idealmente, en una RMN de cuerpo entero). 2. Infiltrado en la médula ósea 60%. 3. Ratio de cadenas ligeras libres séricas (sflc) implicadas / no implicadas mayor de 100 junto con niveles de la cadena ligera libre implicada superior a 100 mg/l. El paciente debe presentar una categoría funcional ECOG < 2 (véase el ANEXO 3). El paciente debe ser capaz de acudir a las visitas programadas. Las mujeres en edad fértil deben presentar un resultado negativo en una prueba de embarazo (en suero u orina) que se realizará en el transcurso de los 14 días previos al inicio de la administración del fármaco del estudio. Por otra parte, las mujeres sexualmente activas deben estar de acuerdo en utilizar métodos anticonceptivos (anticonceptivos hormonales [orales, inyectables o implantados], ligadura de trompas, dispositivo intrauterino, anticonceptivos de barrera con espermicida, o que la pareja se haya sometido a una vasectomía) mientras estén recibiendo el fármaco del estudio. Las mujeres en edad fértil deben estar de acuerdo en someterse a pruebas de embarazo cada 4 semanas (en suero u orina) mientras estén recibiendo el fármaco del estudio (cada 14 días, en el caso de aquellas mujeres que presenten ciclos menstruales irregulares) y 4 semanas después de la última dosis del fármaco del estudio Criterios de exclusión Los pacientes en los que se constate alguno de los siguientes criterios de exclusión no se incluirán en el ensayo clínico: Cualquier condición física o trastorno psiquiátrico que podría impedir que el paciente firmara o comprendiera el documento de consentimiento informado. Haber recibido tratamiento previo para el mieloma múltiple asintomático. Pacientes embarazadas o en período de lactancia. Presencia de lesiones líticas, anemia, insuficiencia renal o hipercalcemia. Cualquiera de los siguientes valores analíticos anormales: o Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) < 1.000/mm 3. o Recuento plaquetario < /mm 3. o GOT o GPT séricas > 3 veces el límite superior de la normalidad. o Bilirrubina sérica total > 2 veces el límite superior de la normalidad Antecedentes de neoplasias distintas al mieloma múltiple (excepto en el caso de los carcinomas de piel de células basales o células escamosas o el carcinoma in situ del cuello uterino o de mama), a menos que el paciente no haya presentado enfermedad durante > 5 años. Versión 4, 30 de julio de 2015 CONFIDENCIAL 42/107

43 Haberse sometido a una intervención de cirugía mayor en el transcurso de las 4 semanas previas a la inclusión en el estudio. Presencia de infección activa por el virus de inmunodeficiencia adquirida, el virus de la hepatitis B o C. Haber recibido cualquier fármaco en fase de investigación en el transcurso de las 4 semanas previas a la inclusión en el estudio. Presencia de una infección activa aguda que requiera tratamiento (antibióticos sistémicos, antivíricos o antifúngicos), en el transcurso de los 14 días previos al reclutamiento. Haber experimentado angina inestable o infarto de miocardio en el transcurso de los 6 meses previos al reclutamiento, insuficiencia cardiaca de clase III o IV (de acuerdo con los criterios de la New York Heart Association, angina sin controlar, antecedentes de arteriopatía coronaria intensa, arritmias ventriculares intensas sin controlar, síndrome de disfunción sinusal o indicios electrocardiográficos de isquemia aguda o alteraciones del sistema de conducción de grado 3, a menos que el paciente tenga un marcapasos. Hipertensión sin controlar o diabetes sin controlar. Neuropatía significativa (grados 3-4, o grado 2 con presencia de dolor), en el transcurso de los 14 días previos al reclutamiento. Antecedentes conocidos de alergia a captisol (un derivado de la ciclodextrina que se utiliza para solubilizar el carfilzomib). Presentar una contraindicación que impida administrar los fármacos concomitantes o tratamientos complementarios, incluida la intolerancia a la hidratación, debido a un deterioro pulmonar o cardiaco preexistente. FEVI < 40 Hipertensión pulmonar Número estimado de participantes En el ensayo se incluirán 90 pacientes con mieloma múltiple asintomático de alto riesgo o riesgo ultra alto de progresar a mieloma múltiple sintomático, que no hayan recibido tratamiento previo Retirada de los pacientes del tratamiento o del estudio Los pacientes serán retirados del estudio si se constata alguno de los siguientes criterios: Progresión confirmada de la enfermedad. Para que se considere que se ha producido dicha progresión, el paciente debe experimentar síntomas asociados con el mieloma (anemia, insuficiencia renal, hipercalcemia o lesiones óseas). Desarrollo de cualquier AA inaceptable. Se informará a los pacientes que pueden retirarse del estudio en cualquier momento, sin perjuicio de la atención médica que puedan recibir en un futuro. El investigador también podrá interrumpir el tratamiento del paciente por cualquiera de las siguientes Versión 4, 30 de julio de 2015 CONFIDENCIAL 43/107

44 razones: o o o o o o o o o o Enfermedad intercurrente. Desarrollo de cualquier AA inaceptable. Petición del paciente. Infracción del protocolo. Incumplimiento. Razones administrativas. Negativa a realizar las visitas de seguimiento. Cambios específicos o generales en el paciente que, en opinión del investigador, impedirían que recibiera tratamiento adicional. Progresión de la enfermedad en cualquier momento. Los pacientes que abandonen el estudio por cualquier razón no serán incluidos de nuevo en el mismo Duración de la participación de cada paciente Los pacientes incluidos en el estudio recibirán tratamiento durante 6 meses, en el transcurso del período de inducción. Posteriormente recibirán HDT-ASCT y 3 meses después comenzarán el tratamiento de consolidación durante 2 meses. Posteriormente, comenzarán el tratamiento de mantenimiento durante 24 meses. La duración total del tratamiento será de aproximadamente 36 meses (incluida la administración de HDT-ASCT). Sin embargo, con posterioridad al final del tratamiento de mantenimiento, los pacientes interrumpirán el tratamiento pero no dejarán el ensayo y, en caso de que presenten progresión biológica, recibirán tratamiento de nuevo para intentar controlar la enfermedad. Versión 4, 30 de julio de 2015 CONFIDENCIAL 44/107

45 7. DESCRIPCIÓN DEL TRATAMIENTO DEL ESTUDIO 7.1. Materiales del ensayo clínico Fármaco experimental: Forma farmacéutica: Vía de administración: Grupo terapéutico: Fármaco: Forma farmacéutica: Vía de administración: Grupo terapéutico: Lenalidomida. Cápsulas. Oral. FIM. Lo suministrará Celgene, a través de Almac Clinical Service Limited, y posteriormente será Farmavénix S.A. quien lo distribuya. Este fármaco se suministrará para este ensayo clínico de forma gratuita. Carfilzomib. Producto parenteral liofilizado para reconstitución. Intravenosa. Inhibidor del proteasoma. Antineoplásico. Onyx suministrará este fármaco a través Fisher Clinical Service y posteriormente será Farmavénix S.A. quien lo distribuya. Este fármaco se suministrará para este ensayo clínico de forma gratuita. Fármaco: Forma farmacéutica: Vía de administración: Grupo terapéutico: Dexametasona. Comprimidos. Oral. Corticosteroides. El promotor no suministrará dexametasona, dado que forma parte del tratamiento convencional que reciben los pacientes con mieloma. Fármaco: Melfalán. Forma farmacéutica: Producto parenteral liofilizado para reconstitución. Vía de administración: Intravenosa. Grupo terapéutico: Agente alquilante. Antineoplásico. El promotor no proporcionará melfalán dado que es un fármaco que se utiliza habitualmente en el tratamiento de los pacientes con mieloma. Versión 4, 30 de julio de 2015 CONFIDENCIAL 45/107

46 7.2. Tratamientos Carfilzomib Carfilzomib para inyección se suministrará como un producto parenteral liofilizado en viales de un único uso. El producto liofilizado se reconstituye con agua esterilizada para inyección (AEI), (farmacopea de los Estados Unidos [USP]), hasta alcanzar una concentración final de carfilzomib de 2,0 mg/ml (antes de la administración). Esta dosis puede calcularse utilizando el área de superficie corporal (ASC) que el paciente presente en el momento basal. Sin embargo, podrán realizarse ajustes de la dosis en función de las posteriores determinaciones del ASC, de acuerdo con las directrices de la institución correspondiente. Los pacientes con un ASC >2,2 m 2 recibirán una dosis correspondiente a un ASC = 2,2 m 2. La dosis deberá ajustarse en caso de que el paciente experimente un aumento o reducción de peso 20% al peso corporal basal. Carfilzomib liofilizado para inyección es un fármaco terapéutico en fase de investigación que se suministra en un vial de una única dosis que contiene un polvo liofilizado estéril, en la siguiente presentación: Vial de vidrio de 60 mg de un único uso / envase con 4 unidades. Cada vial de una única dosis incluye 60 mg de carfilzomib en un vial de vidrio de 50 cc etiquetado, con un tapón elastomérico y una tapa flip-off. El color de la tapa flip-off puede variar: podrán suministrarse de color verde o morado. El producto se suministra en un envase / envases etiquetado/s que contienen 4 (4) viales de un único uso por envase, y se envía y almacena a una temperatura de entre 2 C y 8 C. Se facilitará a los Servicios de Farmacia de todos los centros participantes las instrucciones de almacenamiento y uso de carfilzomib liofilizado para inyección. Lenalidomida Se suministran cápsulas de lenalidomida blancas opacas de 5, 10, 15 y 25 mg. Deben almacenarse a una temperatura de entre 20 y 25ºC. Lenalidomida se tomará por vía oral. Lenalidomida es un fármaco inmunomodulador con propiedades antineoplásicas, antiangiogénicas, proeritropoyéticas e inmunomoduladoras. Específicamente, lenalidomida inhibe la proliferación de ciertas células tumorales hematopoyéticas (incluidas las CP tumorales en el mieloma múltiple y aquellas que presentan deleciones del cromosoma 5), incrementa la inmunidad mediada por los linfocitos citolíticos naturales (LCN) y los linfocitos T y aumenta el número de LCN, inhibe la angiogénesis al bloquear la migración y adhesión de las células endoteliales y la formación de microvasos, aumenta la producción de hemoglobina en el feto mediante las células progenitoras hematopoyéticas CD34+, e inhibe la producción de citocinas proinflamatorias (por ejemplo, el factor de necrosis tumoral alfa y la interleucina-6) por parte de los monocitos Versión 4, 30 de julio de 2015 CONFIDENCIAL 46/107

47 Los estudios llevados a cabo para identificar la diana molecular a la que se une lenalidomida han mostrado que se asocia físicamente con cereblon, un miembro del complejo Cullin 4-ring E3 ubiquitín ligasa. 45,46 La expresión de cereblon se asocia con la actividad farmacológica de lenalidomida en células y linfocitos T del mieloma múltiple. 44,46,47 Dexametasona En este ensayo la dexametasona se considera un fármaco que no es objeto de la investigación, y el promotor no lo suministrará. Dexametasona se administrará por vía oral en comprimidos. Melfalán En este ensayo melfalán se considera un fármaco que no es objeto de la investigación, y el promotor no lo suministrará. Melfalán para inyección se suministrará como un producto parenteral liofilizado en viales de un único uso. Contiene 50 mg de melfalán y 10 ml de disolvente para reconstitución. La dosis puede calcular utilizando el ASC real del paciente en el momento de administración del tratamiento a altas dosis, seguido del trasplante autólogo de progenitores de sangre periférica. Se administrará de acuerdo con las políticas locales de cada centro Esquema de tratamiento y administración Los pacientes serán incluidos en el estudio bajo la supervisión del investigador o del investigador adjunto. Tratamiento de inducción: comprende la administración de 6 ciclos de carfilzomib, lenalidomida y una dosis baja de dexametasona (KRd): carfilzomib a una dosis de mg/m 2 por vía intravenosa los días 1, 2, 8, 9, y 15,16; lenalidomida a una dosis de 25 mg por vía oral, los días 1-21, seguido de un período de descanso de una semana (días 22-28); y dexametasona a una dosis de 40 mg por vía oral, administrado semanalmente (días 1, 8, 15 y 22). Carfilzomib 20 mg/m 2 se administrará por vía intravenosa (IV) los días 1 y 2 del ciclo 1 en un período de minutos, y posteriormente la dosis se incrementará a 36 mg/m 2 por vía intravenosa, los días 8, 9, y 15, 16 del ciclo 1. En los ciclos posteriores al ciclo 1, Carfilzomib se puede administrar en un tiempo de 10 minutos. La administración del tratamiento al paciente se iniciará con la administración de dexametasona por vía oral entre 30 minutos y hasta 4 horas antes de la administración de carfilzomib, y posteriormente el paciente recibirá lenalidomida, sin existir un tiempo mínimo ni máximo establecido, debido a que no se realizarán estudios farmacocinéticos. Versión 4, 30 de julio de 2015 CONFIDENCIAL 47/107

48 Siempre que sea posible los pacientes deberían tener un catéter de infusión destinado únicamente a la administración del fármaco. Se pasarán aproximadamente 20 ml de solución salina normal inmediatamente antes y después de la infusión del fármaco. En caso de que no se utilice un catéter de infusión específico, el catéter de infusión existente deberá lavarse como mínimo con 20 ml de solución salina normal, inmediatamente antes y después de la administración del fármaco. Durante el ciclo 1 los pacientes deberán recibir adicionalmente 4 mg de dexametasona vía intravenosa al menos 30 minutos antes de la infusión de carfilzomib (pero no más de 4 horas antes). Los pacientes que en el ciclo 1 toleren una dosis de carfilzomib de 36 mg/m 2 seguirán recibiendo dicha dosis en los ciclos posteriores. En caso de que a un paciente se le reduzca la dosis de carfilzomib, deberá continuar recibiendo dicha dosis reducida en todos los ciclos posteriores. Durante el ciclo 1, se administrará hidratación intravenosa inmediatamente antes que carfilzomib, así como durante el ciclo 2 y ciclos posteriores, si así lo considera el investigador. Dicha hidratación consistirá en la administración de entre 250 y 500 ml de solución salina normal (u otro líquido adecuado) por vía intravenosa. El objetivo del programa de hidratación es mantener una diuresis considerable. Durante este período debería realizarse una monitorización periódica de los pacientes para detectar cualquier indicio de hipervolemia. En relación con aquellos pacientes que se consideran que presentan un riesgo particularmente alto de experimentar el síndrome de lisis tumoral (basándose en su alta carga tumoral), debería administrarse hidratación por vía oral, hasta 48 horas antes del inicio de la administración de carfilzomib. En caso de que se cuente con un catéter dedicado exclusivamente a la administración de carfilzomib, deberán infundirse como mínimo 20 ml de solución salina normal por dicho catéter antes y después de administrar el fármaco. Lenalidomida se administrará por vía oral (25 mg diarios, del día 1 al día 21), tras lo cual habrá un período de descanso de una semana (entre el día 22 y el día 28). La dosis de lenalidomida no debería ajustarse en función del ASC o del peso. Lenalidomida se deberá tomar todos los días a la misma hora, incluido aquellos días en los que no se deba administrar carfilzomib. En caso de que a un paciente se le reduzca la dosis de lenalidomida, deberá continuar recibiendo dicha dosis reducida en todos los ciclos posteriores, salvo que a criterio del investigador el paciente tolere bien dicha dosis durante un ciclo completo. En dicho caso, queda a criterio del investigador el poder administrar de nuevo al paciente el nivel de dosis previo a la reducción cuando se inicie el siguiente ciclo de tratamiento, si se ha recuperado completamente del acontecimiento adverso que motivó la reducción. Dexametasona se administrará por vía oral (40 mg por semana), con el estómago lleno, siendo conveniente se tome por la mañana los días diferentes de la administración de cariflzomib. Versión 4, 30 de julio de 2015 CONFIDENCIAL 48/107

49 Movilización y obtención de células progenitoras de sangre periférica: Tras los primeros 3 ciclos todos los pacientes se movilizarán con una dosis alta de G-CSF a fin de recoger células progenitoras de sangre periférica (CPSP). La dosis de G-CSF será la dosis utilizada en la práctica clínica de cada centro. La monitorización de las células progenitoras de sangre periférica comenzará el 4º o 5º día posterior a la movilización, y el número mínimo de células CD34+ por kilogramo que se requiere para el ASCT es de 2 x 10 6 /Kg. En caso de que no se consiga dicha movilización tras haber administrado únicamente G-CSF, se recomienda repetir el procedimiento 2 semanas después, utilizando otro esquema de movilización (ciclofosfamida y G-CSF o plerixafor si se dispone de este). Tratamiento con melfalán a altas dosis, seguido de un trasplante autólogo de progenitores: Melfalán se administrará a una dosis de 200 mg/m 2, como tratamiento de acondicionamiento. Será posible administrar melfalán 100 mg/m 2 por vía intravenosa los días -2 y -1, ó 200 mg/m 2 por vía intravenosa el día -1, de acuerdo con la política de cada centro. La dosis de melfalán se calculará basándose en el ASC (calculada) del paciente en el momento de hospitalización para la administración del HDT y el ASCT. Desde la finalización del periodo de inducción hasta la administración del tratamiento a altas dosis con melfalán puede permitirse un periodo máximo de 28 días (aproximadamente 1 mes). Cualquier aplazamiento de más de 28 días deberá discutirse con los coordinadores del estudio. Tratamiento de consolidación: consistirá en la administración de 2 ciclos de KRd, idénticos a los administrados durante el tratamiento de inducción. La dosis de carfilzomib será de 36 mg/m 2 desde el inicio. Versión 4, 30 de julio de 2015 CONFIDENCIAL 49/107

50 El primer ciclo de consolidación se administrará aproximadamente 3 meses después del HDT- ASCT si el paciente se ha recuperado de todos los AA que se hayan producido durante el trasplante autólogo de células progenitoras. Se requiere que el paciente presente al menos granulocitos y plaquetas para que pueda iniciarse el tratamiento de consolidación. En caso de que el paciente no se recupere por completo, será posible esperar hasta 6 meses para comenzar el tratamiento de consolidación. Desde la realización del trasplante autólogo de progenitores de sangre periférica hasta la administración del tratamiento de consolidación puede permitirse un periodo máximo de 56 días (aproximadamente 2 meses). Cualquier aplazamiento de más de 56 días deberá discutirse con los coordinadores del estudio. Tratamiento de mantenimiento: todos los pacientes recibirán un tratamiento de mantenimiento durante 24 ciclos, que consistirá en la administración de 10 mg de lenalidomida los días 1-21 (seguida de una semana de descanso), junto con la administración de una dosis semanal de 20 mg de dexametasona. Lenalidomida y dexametasona se administrarán según se ha descrito anteriormente para los tratamientos de inducción y consolidación. Es recomendable que la medicación se tome todos los días a la misma hora: dexametasona se tomará por la mañana los días que corresponda y a continuación la lenalidomida. No existe un tiempo mínimo ni máximo establecido entre la administración de dexametasona y lenalidomida. Desde la finalización del periodo de consolidación hasta la administración del tratamiento de mantenimiento puede permitirse un periodo máximo de 28 días (aproximadamente 1 mes). Cualquier aplazamiento de más de 28 días deberá discutirse con los coordinadores del estudio Ajustes y retrasos de la dosis Debería evaluarse a todos los pacientes el día 1 de cada ciclo para determinar cualquier posible toxicidad que se hubiera producido durante el ciclo previo. La toxicidad se clasificará de acuerdo con los criterios terminológicos comunes para los acontecimientos adversos del CTCAE v4.0. Versión 4, 30 de julio de 2015 CONFIDENCIAL 50/107

51 Tratamiento de inducción: 6 ciclos de KRd En caso de que se produzca un AA posiblemente relacionado con el fármaco, el investigador debería, en la medida en la que le sea posible, evaluar su relación con carfilzomib, lenalidomida y/o dexametasona. En caso de que el día 1 de un ciclo de administración se retrase, la totalidad del ciclo debería retrasarse para adaptarse a dicho retraso. En caso de que el paciente no tome una dosis durante un ciclo, dicho día de administración se omite, sin compensar la dosis omitida. Si la administración de carfilzomib se interrumpe permanentemente debido a la presencia de toxicidad (de acuerdo con las directrices para el ajuste de dosis que se muestran a continuación), los pacientes podrán continuar recibiendo tratamiento con lenalidomida y dexametasona. Si la administración de lenalidomida se interrumpe permanentemente debido a la presencia de toxicidad (de acuerdo con las directrices para el ajuste de dosis que se muestran a continuación), los pacientes podrán continuar recibiendo tratamiento con carfilzomib y dexametasona. Sin embargo, si la administración de carfilzomib y lenalidomida deben interrumpirse de forma permanente debido a la presencia de toxicidad, los pacientes no podrán continuar en el estudio. En caso de que el aplazamiento no esté relacionado con el tratamiento del estudio, este puede aplazarse durante un período de hasta 28 días. Cualquier aplazamiento durante más de 28 días deberá discutirse con los coordinadores del estudio. En los siguientes apartados y tablas se resumen las directrices para el ajuste de la dosis de carfilzomib (Tabla 1), lenalidomida (Tabla 2) y dexametasona ( Tabla 3), a fin de tratar cualquier posible toxicidad que se produzca durante el tratamiento de inducción. Tabla 1. Descensos de dosis para carfilzomib Dosis reducidas de carfilzomib Dosis nominal Dosis -1 Dosis -2 Dosis mg/m 2 : Únicamente en el ciclo 1: solo los días 1 y 2 36 mg/m 2 : Todos los días y ciclos diferentes a los días 1 y 2 del ciclo 1 15 mg/m 2 11 mg/m mg/m 2 20 mg/m 2 0 Tabla 2. Descensos de dosis para lenalidomida Dosis reducidas de lenalidomida Dosis nominal Dosis -1 Dosis -2 Dosis -3 Dosis mg diarios, los días 1-21 de 15 mg 10 mg 5 mg 0 Versión 4, 30 de julio de 2015 CONFIDENCIAL 51/107

52 cada ciclo Tabla 3. Descensos de dosis para dexametasona Dosis reducidas de dexametasona Dosis nominal Dosis -1 Dosis -2 Dosis mg semanales 20 mg 10 mg 0 A continuación, se muestran las directrices terapéuticas en relación con las toxicidades hematológicas y no hematológicas. Aparte de las reducciones de dosis, la administración de carfilzomib y lenalidomida se aplazará temporalmente en caso de que se produzca toxicidad relacionada con el tratamiento, de acuerdo con el criterio del investigador. Si la dosis de lenalidomida o carfilzomib se reduce durante el ciclo previo, la dosis reducida continuará administrándose el día 1 del nuevo ciclo. Si el nivel reducido de dosis se tolera bien durante un ciclo completo, el paciente podrá, de acuerdo con el criterio del investigador, recibir de nuevo el nivel de dosis previo a la reducción al inicio del siguiente ciclo. La administración de dexametasona se interrumpirá de forma permanente si después de haber realizado 2 reducciones de dosis se produce una toxicidad adicional relacionada con dexametasona. Antes de interrumpir permanentemente la administración de dexametasona la dosis de este fármaco podrá reducirse gradualmente, de acuerdo con el criterio del investigador y la práctica que se siga en la institución. El paciente podrá continuar recibiendo tratamiento con el/los otro/s fármaco/s específico/s del protocolo. El día 8 y el día 15 de los ciclos de inducción y consolidación se obtendrán muestras de sangre para realizar hemogramas completos y pruebas de bioquímica, a fin de comprobar la existencia de toxicidad hematológica y no hematológica de lenalidomida. - Toxicidad hematológica: En la Tabla 4 se incluyen las directrices para el tratamiento de los casos de trombocitopenia, mientras que en la Tabla 5 se muestran las directrices para los casos de neutropenia. Tabla 4. Directrices terapéuticas en relación con los casos de trombocitopenia Cuando el número de plaquetas: Disminuya hasta un número < 30 x 10 9 /L Lenalidomida Aplazar la administración de la dosis, realizar un hemograma semanalmente. Aplazar la administración profiláctica de fármacos anticoagulantes hasta que el número de plaquetas retorne a un valor 30 x 10 9 /L, y continuar la administración realizando 1 decremento de dosis. Acción recomendada Si el número de plaquetas es x 10 9 /L, sin indicios de hemorragia. Si se observan indicios de hemorragia o si el valor de plaquetas es < 10 x 10 9 /L. Carfilzomib Continuar administrando la dosis completa Aplazar la administración de la dosis hasta que el número de plaquetas retorne a un valor 10 x 10 9 /L y/o la Versión 4, 30 de julio de 2015 CONFIDENCIAL 52/107

53 En cada ocasión posterior en la que el número de plaquetas disminuya hasta un valor < 30 x 10 9 /L Aplazar la administración de la dosis, realizar un hemograma semanalmente. Aplazar la administración profiláctica de fármacos anticoagulantes hasta que el número de plaquetas retorne a un valor 30 x 10 9 /L, y continuar la administración realizando 1 decremento de dosis. Si el número de plaquetas es x 10 9 /L, sin indicios de hemorragia. Si se observan indicios de hemorragia o si el valor de plaquetas es < 10 x 10 9 /L. hemorragia esté controlada, en cuyo momento se deberá continuar el tratamiento a la dosis completa. Continuar administrando la dosis completa Aplazar la administración de la dosis hasta que el número de plaquetas retorne a un valor 10 x 10 9 /L y/o la hemorragia esté controlada, en cuyo momento se deberá continuar el tratamiento realizando 1 decremento de dosis. Tabla 5. Directrices terapéuticas en relación con los casos de neutropenia Cuando el RAN: Disminuya hasta un valor < 0,75 x 10 9 /L En cada ocasión posterior en la que la concentración disminuya hasta un valor < 0,75 x 10 9 /L Lenalidomida Aplazar la administración de la dosis, administrar factor de crecimiento mieloide, realizar un hemograma completo semanalmente; reiniciar el tratamiento a la dosis completa cuando el valor de RAN sea 0,75 x 10 9 /L. Aplazar la administración de la dosis, administrar factor de crecimiento mieloide, realizar un hemograma completo semanalmente; reiniciar el tratamiento realizando 1 decremento de dosis cuando el valor de RAN sea 0,75 x 10 9 /L. Acción recomendada Si el RAN es de 0,5-0,75 x 10 9 /L Si el RAN es < 0,5 x 10 9 /L Si el RAN es de 0,5-0,75 x 10 9 /L Si el RAN es < 0,5 x 10 9 /L Carfilzomib Continuar administrando la dosis completa. Aplazar la administración de dosis y reiniciar el tratamiento a la misma dosis cuando el RAN 0,5 x 10 9 /L Continuar administrando la dosis completa. Aplazar la administración de la dosis y reiniciar el tratamiento realizando 1 decremento de dosis, cuando el valor de RAN sea 0,5 x 10 9 /L. - Toxicidad no hematológica: En la Tabla 6 se resumen las directrices para el tratamiento de las toxicidades no hematológicas. Versión 4, 30 de julio de 2015 CONFIDENCIAL 53/107

54 Tabla 6. Directrices terapéuticas en relación con la toxicidad no hematológica Disfunción renal Si el valor de CrCl es 15 y < 30 ml/minuto Valor de CrCl < 15 ml/minuto Cualquier otra toxicidad no hematológica de grado 3 relacionada con el fármaco Angioedema, exantema de grado 4, exantema exfoliativo o exantema bulloso, o síndrome de Stevens-Johnson o necrolisis epidérmica tóxica Lenalidomida Aplazar la administración de la dosis. Si el valor de CrCl retorna al valor basal, reiniciar la administración realizando 1 decremento de la dosis. En caso de que vuelva a producirse una disminución significativa del valor de CrCl, reducir la dosis a 15 mg cada 48 horas. Las posteriores modificaciones de la dosis se basarán en la tolerancia al tratamiento que presente cada paciente. Acción recomendada Aplazar la administración de la dosis. Si el valor de CrCl retorna al valor basal, reiniciar la administración realizando 1 decremento de la dosis. En caso de que vuelva a producirse una disminución significativa del valor de CrCl, reducir la dosis a 15 mg cada 48 horas. En caso de que el paciente precise diálisis, reducir la dosis a 5 mg una vez al día (los días en los que se realice la diálisis, administrar lenalidomida tras ésta). Las posteriores modificaciones de la dosis se basarán en la tolerancia al tratamiento que presente cada paciente. En caso de que se atribuya a la administración de lenalidomida, aplazar la dosis. Reiniciar el tratamiento realizando 1 decremento de la dosis cuando la toxicidad se haya resuelto a un grado 2 o al valor basal. Interrupción permanente de la administración de lenalidomida. Dosis completa. Carfilzomib Aplazar la administración de la dosis. Cuando el valor de CrCl retorne a un valor 15 ml/minuto, reiniciar la administración de la dosis. En caso de que el paciente precise diálisis, podrá reiniciarse el tratamiento a la dosis máxima de 20 mg/m 2 y administrar carfilzomib después de la diálisis. En caso de que se atribuya a la administración de carfilzomib, aplazar la dosis. Reiniciar el tratamiento a la dosis completa cuando la toxicidad se haya resuelto a un grado 2 o al valor basal. En caso de que vuelva a observarse toxicidad, reiniciar el tratamiento realizando 1 decremento de dosis. Toxicidades que no precisan reducción de dosis: Las siguientes toxicidades constituyen excepciones a las anteriores directrices. No es necesario aplazar la administración de carfilzomib, lenalidomida y dexametasona en los siguientes casos: Versión 4, 30 de julio de 2015 CONFIDENCIAL 54/107

55 Náuseas, vómitos o diarrea de grado 3 (a menos que dichos acontecimientos persistan durante más de 3 días pese a administrar un tratamiento adecuado con antieméticos o antidiarreicos). Hiperglucemia de grado 3 relacionada con la administración de dexametasona. Fatiga de grado 3 (a menos que persista durante > 14 días). Alopecia. Tabla 7. Directrices terapéuticas en relación con la toxicidad relacionada con dexametasona Sistema corporal Síntoma Acción recomendada Gastrointestinal Gastrointestinal Dispepsia, úlcera gástrica o duodenal, gastritis de grado 1-2 (que requiera tratamiento médico) > Grado 3 (que requiera la hospitalización del paciente o la realización de una intervención quirúrgica) Tratar con bloqueantes de los receptores de la H2, sucralfato u omeprazol. Si los síntomas persisten a pesar de las medidas anteriores, reducir la dosis de dexametasona 1 nivel de dosis. Aplazar la administración de dexametasona hasta que los síntomas se hayan controlado adecuadamente. Reiniciar la administración de dexametasona realizando 1 decremento de la dosis, junto con la administración concomitante de bloqueantes de los receptores de la H2, sucralfato u omeprazol. Si los síntomas persisten a pesar de estas medidas, deberá interrumpirse el tratamiento con dexametasona de forma permanente. Gastrointestinal Pancreatitis aguda Interrumpir el tratamiento con dexametasona de forma permanente. Cardiovascular Nervioso Edema > grado 3 (que limite la función y no responda al tratamiento, o anasarca) Confusión o alteración del estado de ánimo > grado 2 (sintomático y que interfiera con la función +/- las actividades cotidianas). Administrar diuréticos según sea preciso, y reiniciar la administración de dexametasona realizando 1 decremento de la dosis; si el edema persiste a pesar de las anteriores medidas, reducir la dosis otro nivel. Interrumpir el tratamiento con dexametasona de forma permanente si los síntomas persisten a pesar de la segunda reducción realizada. Aplazar la administración de dexametasona hasta que los síntomas se resuelvan. Reiniciar la administración de dexametasona realizando 1 decremento de la dosis. Si los síntomas persisten a Versión 4, 30 de julio de 2015 CONFIDENCIAL 55/107

56 Sistema corporal Síntoma Acción recomendada Musculoesquelético Debilidad muscular > grado 2 (sintomática y que interfiera con la función +/- las actividades cotidianas). pesar de las medidas anteriores, reducir la dosis otro decremento de dosis. Reducir la dosis de dexametasona 1 nivel de dosis. Si la debilidad persiste, reducir la dosis 1 nivel de dosis adicional. Interrumpir el tratamiento con dexametasona de forma permanente si los síntomas persisten. Metabólico Hiperglucemia grade 3 Administrar tratamiento con insulina u otros hipoglucémicos, según sea preciso. En caso de que la hiperglucemia no se controle a pesar de las anteriores medidas, reducir la dosis 1 nivel de dosis, hasta que los niveles sean satisfactorios. Resto de sistemas Otras toxicidades no hematológicas de grado 3 que se consideren relacionadas con dexametasona. Aplazar la administración de dexametasona. Reiniciar el tratamiento realizando 1 decremento de la dosis cuando la toxicidad se haya resuelto a un grado 2 o al valor basal. Si la toxicidad vuelve a producirse, Interrumpir el tratamiento con dexametasona de forma permanente. Movilización y obtención de células progenitoras de sangre periférica: Tras los primeros 3 ciclos de inducción, deberá realizarse la movilización con G-CSF para recoger progenitores de sangre periférica, de acuerdo con las políticas locales de cada centro. En caso de que no se recoja un número adecuado de células progenitoras de sangre periférica se permite utilizar otras estrategias para realizar dicha movilización, como la administración de ciclofosfamida junto con G-CSF o plerixafor, de acuerdo con la política de cada centro. Tratamiento con melfalán a altas dosis, seguido de un trasplante autólogo de progenitores: Melfalán se administrará a una dosis de 200 mg/m 2, como tratamiento de acondicionamiento. No es necesario realizar ningún ajuste de la dosis, salvo en el caso de que el paciente presente deterioro renal que no se considere un daño orgánico relacionado con el mieloma. En esta situación, si el valor de aclaramiento de creatinina es inferior a 50 ml por minuto, la dosis de melfalán puede reducirse a 140 mg/m 2. Versión 4, 30 de julio de 2015 CONFIDENCIAL 56/107

57 Tratamiento de consolidación: dos ciclos de KRd Los ajustes y aplazamientos de dosis deberían realizarse de la misma forma que en el caso del tratamiento de inducción (según se ha indicado anteriormente). Tabla 8. Descensos de dosis para lenalidomida durante el mantenimiento Dosis reducidas de lenalidomida Dosis nominal Dosis -1 Dosis mg diarios, los días 1-21 de 5 mg 0 mg cada ciclo Tabla 9. Descensos de dosis para dexametasona Dosis reducidas de dexametasona Dosis nominal Dosis -1 Dosis mg semanales 10 mg 0 mg Tratamiento de mantenimiento: 24 ciclos de Rd Si la administración de la dosis de un fármaco del tratamiento (esto es, lenalidomida o dexametasona) se aplaza o se interrumpe temporal o permanentemente, el tratamiento con los otros fármacos puede continuar según lo programado. En caso de que el aplazamiento no esté relacionado con el tratamiento del estudio, este puede aplazarse durante un período de hasta 42 días. Cualquier aplazamiento durante más de 42 días deberá discutirse con los coordinadores del estudio. En lo que respecta a lenalidomida y dexametasona, los criterios para la reducción de la dosis son aquellos descritos anteriormente en las Tablas 8 y Enmascaramiento/desenmascaramiento No procede en este ensayo Tratamientos concomitantes Todos los pacientes deberán recibir bifosfonatos con una periodicidad trimestral desde el momento de iniciar el tratamiento del ensayo en la fase de Inducción, hasta finalizar el tratamiento de Mantenimiento (tiempo total de duración aproximada de 36 meses) Tratamientos concomitantes requeridos Tratamiento de inducción con KRd Durante este período la medicación concomitante requerida es: Profilaxis de la enfermedad tromboembólica, con administración diaria de aspirina (de acuerdo con las directrices de la institución correspondiente). Según esté clínicamente indicado, en lugar de aspirina podrá administrarse heparina de bajo peso molecular en caso de que el paciente presente antecedentes de trombosis venosa profunda u otra indicación. Versión 4, 30 de julio de 2015 CONFIDENCIAL 57/107

58 Inhibidor oral de la bomba de protones para prevenir la úlcera gastroduodenal. Aciclovir 400 mg por vía oral, dos veces al día (o antivírico equivalente) para evitar la reactivación del herpes zóster. Tratamiento a altas dosis, seguido de un trasplante autólogo de progenitores de sangre periférica La medicación concomitante se establecerá de acuerdo con las políticas locales de cada centro. Consolidación con KRd Los pacientes recibirán la misma medicación concomitante que durante el tratamiento de inducción. Tratamiento de mantenimiento con Rd Durante este período la medicación concomitante requerida es: Profilaxis de la enfermedad tromboembólica, con administración diaria de aspirina (de acuerdo con las directrices de la institución correspondiente). Según esté clínicamente indicado, en lugar de aspirina podrá administrarse heparina de bajo peso molecular en caso de que el paciente presente antecedentes de trombosis venosa profunda u otra indicación. Inhibidor oral de la bomba de protones para prevenir la úlcera gastroduodenal Tratamientos concomitantes permitidos Se permitirá la siguiente medicación: Eritropoyetina (EPO) o darbepoetina: deben administrarse de acuerdo con el prospecto y las directrices de la institución correspondiente. Trasfusiones de eritrocitos y/o plaquetas. Se permite la administración de G-CSF si los pacientes experimentan neutropenia. También debería utilizarse en monoterapia para la movilización de las células progenitoras de sangre periférica o, si la movilización fracasa, junto con ciclofosfamida o plerixafor. Bisfosfonatos. Versión 4, 30 de julio de 2015 CONFIDENCIAL 58/107

59 Tratamientos concomitantes excluidos Cualquier tratamiento sistémico para el mieloma (distinto a la medicación propuesta en este ensayo). Se prohíbe la administración concomitante de esteroides (salvo la administración semanal de dexametasona y de los esteroides permitidos según se define en los criterios de idoneidad: dosis no superior a 5 mg diarios de prednisona por alguna enfermedad concomitante que requiera su tratamiento ) Cumplimiento terapéutico A partir del día 1 del ciclo 1 se evaluará a todos los pacientes que reciban tratamiento para determinar el grado de cumplimiento en relación con todos los tratamientos administrados durante el transcurso del estudio. El cumplimiento terapéutico se evaluará realizando la contabilidad del fármaco y se recogerá en el informe médico del paciente. En relación con las medicaciones que el paciente tome en su domicilio (lenalidomida y dexametasona por vía oral), se indicará a los pacientes que traigan los envases de los fármacos del estudio a las visitas que se realicen en el centro Destrucción y devolución del fármaco del estudio Si los fármacos del estudio se destruyen en el centro, el investigador será responsable de garantizar que se realicen los preparativos oportunos y procedimientos para la pertinente eliminación, de conformidad con las correspondientes regulaciones, directrices y procedimientos institucionales, y que se mantengan registros adecuados de dicha eliminación que permitan su certificacion. Los fármacos del estudio que no se hayan utilizado podrán destruirse únicamente una vez que el monitor del estudio responsable los haya inspeccionado y haya realizado la pertinente contabilidad de los mismos. Todo el fármaco del estudio que no se haya utilizado o que se haya utilizado parcialmente podrá destruirse en el centro, siempre que el centro cuente con el correspondiente procedimiento normalizado de trabajo (PNT). Versión 4, 30 de julio de 2015 CONFIDENCIAL 59/107

60 8. DESARROLLO DEL ESTUDIO Y CRITERIOS DE RESPUESTA 8.1. Criterio principal y criterios secundarios de valoración Criterio principal de valoración de la eficacia: El criterio principal de valoración de la eficacia es: Tasa de remisión completa inmunofenotípica (RC por citometría de flujo) el día +100 después del tratamiento de inducción y HDT-ASCT. Criterios secundarios de valoración de la eficacia: Los criterios secundarios de valoración de la eficacia son: Tasa de remisión completa inmunofenotípica (RC por citometría de flujo), tras el tratamiento de consolidación, y a los 3 y 5 años después del HDT-ASCT. Tasas de respuesta (RCe, RC, MBRP y ORR) tras las diferentes fases del tratamiento (inducción, HDT-ASCT, consolidación y mantenimiento). TTP a enfermedad sintomática, SLP y SG. Perfil de seguridad de las diferentes fases del tratamiento, inducción, altas dosis de melfalán y trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos, consolidación y mantenimiento Evaluaciones Antes de la administración del fármaco del estudio deberán llevarse a cabo las siguientes determinaciones, para cuya realización se permite un margen temporal de ± 4 días Evaluaciones de eficacia Determinaciones del componente monoclonal (suero y orina) Suero En la visita de selección se recogerán muestras de sangre de todos los pacientes, a fin de identificar y cuantificar el componente monoclonal. Posteriormente estas muestras se obtendrán según se muestra a continuación: Durante el tratamiento de inducción, el día 1 de cada nuevo ciclo de tratamiento. Antes de la administración de las altas dosis de quimioterapia 3 meses después del HDT-ASCT y antes de iniciar el tratamiento de consolidación. Durante el tratamiento de consolidación, el día 1 de cada nuevo ciclo de tratamiento, y 4 semanas después del último ciclo de consolidación. Durante el tratamiento de mantenimiento, el día 1 de cada nuevo ciclo de tratamiento. Versión 4, 30 de julio de 2015 CONFIDENCIAL 60/107

61 En la visita final de tratamiento o interrupción En las visitas de seguimiento. Se requiere realizar pruebas de inmunofijación si el componente monoclonal ha desaparecido en la electroforesis de proteínas en suero/orina. Orina Durante la visita de selección se recogerán muestras de orina de 24 horas a todos los pacientes para cuantificar la presencia de proteinuria de Bence Jones. Posteriormente estas muestras se obtendrán según se muestra a continuación: Durante el tratamiento de inducción, el día 1 de cada nuevo ciclo de tratamiento. Antes de la administración de las altas dosis de quimioterapia 3 meses después del HDT-ASCT y antes de iniciar el tratamiento de consolidación. Durante el tratamiento de consolidación, el día 1 de cada nuevo ciclo de tratamiento, y 4 semanas después del último ciclo de consolidación. Durante el tratamiento de mantenimiento, el día 1 de cada nuevo ciclo de tratamiento. En la visita final de tratamiento o interrupción En las visitas de seguimiento. Se requiere realizar pruebas de inmunofijación si el componente monoclonal ha desaparecido en la electroforesis de proteínas en orina. Cadenas ligeras libres en suero Durante la visita de selección se recogerán cadenas ligeras libres en suero (sflc) de todos los pacientes. Posteriormente esta prueba deberá realizarse según se muestra a continuación: Durante el tratamiento de inducción, el día 1 de cada nuevo ciclo de tratamiento en caso de RC con inmunofijación negativa, para confirmar RCe. Antes de la administración de las altas dosis de quimioterapia 3 meses después del HDT-ASCT y antes de iniciar el tratamiento de consolidación. Durante el tratamiento de consolidación, el día 1 de cada nuevo ciclo de tratamiento, en caso de RC con inmunofijación negativa (para confirmar RCe), y 4 semanas después del último ciclo de consolidación. Durante el tratamiento de mantenimiento, el día 1 de cada nuevo ciclo de tratamiento, en caso de RC con inmunofijación negativa (para confirmar RCe). En la visita final de tratamiento o interrupción En las visitas de seguimiento. En cualquier momento en el que el paciente alcance una remisión completa. Hevylite Durante la visita de selección se realizará la prueba Hevylite a todos los pacientes. Versión 4, 30 de julio de 2015 CONFIDENCIAL 61/107

62 Posteriormente esta prueba deberá realizarse según se muestra a continuación: Al final del tratamiento de inducción, antes de proceder a la obtención de células progenitoras de sangre periférica. 3 meses después del HDT-ASCT y antes de iniciar el tratamiento de consolidación. 4 semanas después del tratamiento de consolidación, antes de comenzar el tratamiento de mantenimiento. Durante el tratamiento de mantenimiento se realizará cada 3 meses durante el primer año, y posteriormente cada 6 meses, hasta el final del tratamiento. En cualquier momento en el que el paciente alcance una remisión completa. Las muestras de suero para realizar la prueba Hevylite se almacenarán y el análisis se realizará en un laboratorio centralizado. Aspirado de médula ósea Durante la visita de selección todos los pacientes deberán someterse a un aspirado de MO. Posteriormente esta prueba se realizará según se muestra a continuación: Al final del tratamiento de inducción, antes de la administración del tratamiento del HDT- ASCT. 3 meses después del HDT-ASCT y antes de iniciar el tratamiento de consolidación. 4 semanas después del tratamiento de consolidación, antes de comenzar el tratamiento de mantenimiento. Durante el tratamiento de mantenimiento, con una periodicidad anual y al final del tratamiento. En cualquier momento en el que el paciente alcance una remisión completa, que significa que el componente monoclonal haya desaparecido en el suero y/u orina y la inmunofijación sea negativa. En el momento en el que se produzca la progresión a enfermedad sintomática. Las muestras para realizar los aspirados de médula ósea se enviarán a laboratorios centrales, de acuerdo con las directrices recogidas en el ANEXO 5. Si bien las pruebas de morfología se realizarán de forma local, el resto de evaluaciones se realizarán de forma centralizada: citometría de flujo, análisis FISH, perfil de expresión génica y next generation sequencing. Sangre periférica Durante la fase de selección se recogerán muestras de sangre periférica de todos los pacientes para realizar pruebas hematológicas y bioquímicas, y posteriormente estas se recogerán: Durante el tratamiento de inducción, los días 1, 8 y 15 de cada nuevo ciclo de tratamiento. Versión 4, 30 de julio de 2015 CONFIDENCIAL 62/107

63 Antes de la administración del melfalán a altas dosis (HDT) Durante el ASCT, de acuerdo con el criterio del investigador y la política de cada centro. 3 meses después del HDT-ASCT y antes de iniciar el tratamiento de consolidación. Durante el tratamiento de consolidación, los días 1, 8 y 15 de cada ciclo. Adicionalmente, 4 semanas después del tratamiento de consolidación. Durante el tratamiento de mantenimiento, el día 1 de cada nuevo ciclo de tratamiento. Al final del tratamiento, y en caso de interrupción debido a la progresión a enfermedad sintomática. En el periodo de seguimiento (cada 3 meses). Serie de radiografías óseas Durante la visita de selección se realizará una serie completa de radiografías óseas o una TC de baja dosis (prueba radiológica estándar), para descartar la presencia de lesiones óseas. Dicha prueba se repetirá a discreción del investigador, si se sospecha la progresión a enfermedad sintomática. Evaluaciones adicionales mediante pruebas de imagen Durante la selección, deberá realizarse al menos una RMN de la columna y la pelvis (idealmente una RMN de cuerpo entero y PET-TC). Además, en aquellos pacientes que durante la selección presentaran un resultado positivo, se realizará de nuevo antes de iniciar el tratamiento de mantenimiento (4 semanas después del tratamiento de consolidación) y en la visita final o interrupción del tratamiento. No obstante, dicha prueba se realizará de nuevo en cualquier momento, a criterio del investigador, si se sospecha la progresión a enfermedad sintomática. B2-microglobulina y proteína C reactiva Se obtendrán muestras de sangre para determinar la B2-microglobulina, tanto durante la visita de selección como en caso de que se dé la progresión a enfermedad sintomática. Dicha prueba se repetirá durante las diferentes fases del tratamiento, de acuerdo con el criterio del investigador. Categoría funcional ECOG La categoría funcional ECOG se determinará en la visita de selección, y el día 1 de cada nuevo ciclo, durante el tratamiento de inducción, 3 meses después del HDT-ASCT, el día 1 de cada nuevo ciclo durante de los tratamientos de consolidación, y mantenimiento. Adicionamente, se determinará el ECOG cada 3 meses durante el seguimiento. Electrocardiograma Durante la visita de selección se realizará un electrocardiograma, y dicha prueba se repetirá durante el tratamiento, a discreción del investigador. Se realizarán evaluaciones adicionales para valorar la función cardiaca antes del HDT-ASCT, de acuerdo con la política de cada centro. Versión 4, 30 de julio de 2015 CONFIDENCIAL 63/107

64 Ecocardiografía Durante la visita de selección se realizará una ecocardiografía para confirmar que la fracción de eyección del ventrículo izquierdo es 40%. También será válida la realización de MUGA Evaluación de la respuesta La respuesta al tratamiento se evaluará de acuerdo con los criterios propuestos por el Grupo Internacional de Trabajo sobre Mieloma, según se muestra en el ANEXO 4. Al final de cada una de las fases de tratamiento es obligatorio realizar una evaluación completa de la respuesta en todos los pacientes. Es importante señalar que el criterio principal de valoración es la tasa de pacientes que el día después del HDT-ASCT presenten una remisión inmunofenotípica completa Determinaciones de la seguridad Acontecimientos Adversos Los AA se monitorizarán desde la visita de selección, exactamente desde el momento en que el paciente firma el consentimiento informado y a lo largo del estudio. Los acontecimientos adversos (incluidos los AAG) se recogerán en los documentos originales del paciente, y en el cuaderno de recogida de datos (CRD) se registrarán aquellos que el investigador considere relacionados con el tratamiento en estudio o que cumplan criterios de gravedad, desde el momento de la firma del consentimiento informado hasta que hayan transcurrido 4 semanas desde la última dosis del fármaco del estudio o la retirada del estudio. Deberá realizarse seguimiento de todos los acontecimientos adversos, hasta que estos se resuelvan o se determine claramente que se deben a una EE o crónica del paciente, o a una enfermedad intercurrente. En caso de que se produzcan nuevas segundas neoplasias malignas primarias, estas se revisarán y notificarán como AAG, independientemente de que cumplan los criterios de severidad y de causalidad en relación con la medicación del estudio, y del momento del estudio en el que se hayan producido, por ejemplo en: a. Pacientes que estén participando actualmente en el estudio. b. Pacientes que hayan abandonado por cualquier razón (incluido el fallecimiento). c. Pacientes que estén en período de seguimiento, asegurándose que la monitorización de la seguridad incluya el registro de las segundas neoplasias malignas primarias. Por lo tanto, se recogerán todas las segundas neoplasia maligna primaria (SNMP) que se produzcan durante el ensayo clínico. Medicaciones y tratamientos concomitantes La administración de medicaciones concomitantes y tratamientos complementarios debería recogerse desde la visita de selección hasta el final del estudio. En la visita de selección se recogerá la medicación que el paciente esté tomando de manera habitual antes de ser incluido en el ensayo así como el motivo. Versión 4, 30 de julio de 2015 CONFIDENCIAL 64/107

65 Historia clínica y exploración física La historia clínica se recogerá durante la visita de selección. La historia clínica incluirá toda la información demográfica y un resumen de todas las comorbilidades / discapacidades que afecten al paciente. Durante la visita de selección el paciente se someterá a una exploración física completa. El resto de visitas es obligatorio realizar una exploración física dirigida, basándose en los síntomas que refiera el paciente. Electrocardiograma y ecocardiografía Durante la visita de selección se realizará un electrocardiograma y una ecocardiografía o MUGA, y dichas pruebas se repetirán durante el tratamiento si, en opinión del investigador, se ha producido cualquier cambio o se cuenta con datos clínicos que requieran la realización de un electrocardiograma. Evaluaciones analíticas Se tomarán muestras de sangre para realizar evaluaciones analíticas, tanto durante la visita de selección como el día 1 de cada ciclo del tratamiento de inducción, consolidación y mantenimiento. Para la obtención de estas muestras se permite un margen temporal de ± 4 días. Durante los ciclos de inducción y de consolidación se recogerán muestras de sangre el día 8 y el día 15 para realizar evaluaciones de seguridad. Las pruebas analíticas se repetirán según sea preciso, a discreción del investigador, basándose en el estado clínico del paciente. Se evaluarán los siguientes parámetros analíticos: Hematología: hemoglobina, recuento de leucocitos con fórmula leucocitaria y plaquetas. Bioquímica: creatinina, albúmina, calcio, proteinograma e inmunoglobulinas. Pruebas tiroideas: cada 3 meses se realizarán pruebas de hormonas tiroideas, incluida la determinación de la TSH. Versión 4, 30 de julio de 2015 CONFIDENCIAL 65/107

66 9. ACONTECIMIENTOS ADVERSOS 9.1. Definición de acontecimientos adversos Un AA es cualquier episodio médico nocivo, no previsto o perjudicial que se produzca a cualquier dosis, y que pueda producirse o empeorar durante la participación de un paciente en un estudio. Puede ser una nueva enfermedad intercurrente, un empeoramiento de una enfermedad concomitante, una lesión o cualquier deterioro concomitante de la salud de un paciente, incluido cualquier valor de las pruebas analíticas (según se especifica en los criterios que se muestran a continuación), independientemente de la etiología. Cualquier enfermedad médica que estuviera presente antes del inicio del tratamiento del estudio y que no experimente ningún cambio o mejore no debería recogerse como un AA. En caso de que una enfermedad médica empeore, ello debería considerarse un AA. En la página de AA del CRD debería recogerse cualquier diagnóstico o síndrome, antes que los signos o síntomas individuales del diagnóstico o síndrome. Los investigadores recogerán todos los AA desde el momento en el que se firme el documento de consentimiento informado hasta el final del correspondiente período de seguimiento. Los AA que el investigador considere relacionados con el tratamiento en estudio o que cumplan criterios de gravedad se recogerán en el formulario de notificación de AA del CRD y en los documentos originales del paciente. Valores analíticos anormales que se consideran AA Cualquier valor analítico anormal se considerará un AA si dicho valor analítico anormal da lugar a cualquiera de las siguientes circunstancias: Se interrumpe la participación en el estudio. Se precisa administrar tratamiento, realizar un ajuste de la dosis de un fármaco del estudio o cualquier otra intervención terapéutica. Presenta importancia clínica significativa, de acuerdo con el criterio del investigador. Si el valor analítico anormal es un componente de un diagnóstico o síndrome, únicamente el diagnóstico o síndrome debería recogerse en la página de AA del CRD. Si el valor analítico anormal no forma parte de un diagnóstico o síndrome, dicho valor analítico anormal debería recogerse como un AA. En la medida de lo posible, deberá describirse cada AA en función de: Su duración (fechas de inicio y finalización). Grado de severidad (leve, moderado, intenso, potencialmente mortal o mortal). Su relación con la medicación del estudio (sospechada / no sospechada). Medida/s que se ha/n tomado. Versión 4, 30 de julio de 2015 CONFIDENCIAL 66/107

67 9.2. Acontecimientos adversos graves La información relativa a todos los AAG se obtendrá y recogerá en el Formulario de Notificación de AAG y en las páginas de AA del CRD.Para cada AAG el investigador proporcionará información relativa a la severidad, las fechas de inicio y finalización, la relación con el fármaco del estudio, la medida adoptada en relación con dicho fármaco del estudio y el desenlace. Para garantizar la seguridad de los pacientes, todos los acontecimientos adversos deberán notificarse a Dynamic S.L. en el transcurso de las 24 horas posteriores al momento en el que el investigador tenga conocimiento de los mismos, mediante fax u otro método apropiado, utilizando el formulario de notificación de AAG, o un formulario equivalente aprobado. Un AAG es cualquier AA que, en cualquier dosis, cumpla al menos uno de los criterios siguientes: 1. Provoque la muerte (NOTA: la muerte es una consecuencia, no un acontecimiento, por lo que no se podrá considerar muerte como una identificación del AA). Debe especificarse la causa de la muerte. En el caso de que la muerte sea de origen desconocido, el AAG será notificado como muerte (NEOM) o bien como muerte súbita si es de origen cardiaco, cumpliendo con definición estándar. Los términos muerte y muerte súbita son claramente distintos y no deben intercambiarse. 2. Es amenazante para la vida (NOTA: el término amenazante para la vida se refiere a un acontecimiento en el que el paciente estuvo en riesgo inmediato de muerte en el momento del acontecimiento; no se refiere a un acontecimiento que hipotéticamente podría haber causado la muerte si hubiera sido de mayor intensidad). 3. Requiere la hospitalización del enfermo o prolonga una hospitalización existente. 4. Da lugar a incapacidad/minusvalía persistente o significativa. 5. Es una anomalía congénita/defecto de nacimiento. 6. Constituye un acontecimiento médico significativo o requiere intervención para prevenir alguna de las consecuencias listadas anteriormente. Los acontecimientos médicos importantes son aquellos acontecimientos que no son potencialmente mortales o que no provocan la muerte, hospitalización o discapacidad del paciente, pero pueden poner en peligro al paciente o requerir una intervención médica o quirúrgica, con el fin de evitar alguno de los otros desenlaces mencionados anteriormente. A la hora de determinar si un AA de este tipo debería considerarse grave, el investigador deberá basarse en su criterio médico y científico. No se considerarán AAG las hospitalizaciones que se produzcan en las siguientes circunstancias: hospitalizaciones que ya estuvieran programadas antes de la inclusión del paciente en el estudio clínico; que se realicen para tratar una enfermedad que no esté relacionada con la indicación del estudio o su tratamiento; que se produzcan cuando el Versión 4, 30 de julio de 2015 CONFIDENCIAL 67/107

68 paciente acuda de forma ambulatoria a urgencias y que finalmente no conlleven el ingreso del paciente (a menos que satisfagan otros de los criterios mencionados anteriormente); o formen parte del tratamiento o de la monitorización habituales de la indicación estudiada y no estén asociadas con ningún deterioro de la enfermedad. Se realizará seguimiento de las segundas neoplasias malignas primarias como acontecimientos de interés, y deberán notificarse como AAG (véase el apartado 9.4). Dicho seguimiento incluye cualquier SNMP, independientemente de la relación causal con los fármacos del estudio, que se produzca en cualquier momento del estudio, desde la firma del documento de consentimiento informado hasta el final del ensayo. Las segundas neoplasias malignas primarias deberán notificarse mediante el formulario de notificación de AAG, y deberán considerarse acontecimientos médicos importantes, incluso aunque no cumplan otros criterios de gravedad. Estos acontecimientos también deberán documentarse en las correspondientes páginas del CRD y en los documentos originales del paciente. La documentación del diagnóstico de la SNMP deberá proporcionarse en el momento en el que se notifique como un AAG (por ejemplo, cualquier resultado histológico o citológico confirmatorio, radiografías, TC, etc.) Clasificación de un acontecimiento adverso Clasificación de la severidad La clasificación de la severidad de un AA proporciona una evaluación cualitativa del alcance y la severidad de un AA determinado por el investigador o notificado por el paciente. El grado de severidad no muestra la gravedad clínica del acontecimiento, únicamente el grado o alcance de la enfermedad o episodio (por ejemplo, náuseas intensas, crisis leve), y no refleja la relación con la medicación del estudio. El investigador deberá evaluar la severidad tanto de los AA como de los AAG. La severidad de los AA se clasificará en una escala del 1 al 5, de acuerdo con los CTCAE v4.0, disponible en: Si se manifestara un acontecimiento adverso que no estuviera incluido en el sistema de clasificación NCI-CTCAE, se utilizará la escala de cinco puntos que se detalla a continuación: Grado Definición general Leve: conocimiento de signo, síntoma, o acontecimiento, por lo general transitorio, que no requiere ningún tratamiento especial y generalmente no interfiere en las actividades cotidianas habituales. Moderado: molestia que interfiere en las actividades habituales; normalmente mejora con tratamientos terapéuticos básicos. Severo: incapacita y no hace posible realizar actividades habituales o que afecta significativamente al estado clínico y garantiza la intervención. La hospitalización puede ser necesaria o no. Versión 4, 30 de julio de 2015 CONFIDENCIAL 68/107

69 4 Amenaza la vida: riesgo inminente de muerte; son necesarias la hospitalización y la intervención clínica. 5 Muerte. La relación entre la administración del fármaco del estudio y la aparición del AA/AAG se describe de acuerdo con una de las siguientes categorías: sospechada o no sospechada por parte del investigador. 0 = No sospechada: La relación temporal entre el acontecimiento clínico y la administración del fármaco del estudio hace que la relación causal sea improbable, y otros fármacos, intervenciones terapéuticas o enfermedades subyacentes explican suficientemente el acontecimiento observado. 1 = Sospechada: La relación temporal entre el AA y la administración del fármaco del estudio hace que la relación causal sea posible, y otros fármacos, intervenciones terapéuticas o enfermedades subyacentes no explican suficientemente el acontecimiento observado. Medidas que han de adoptarse en respuesta a un acontecimiento adverso Las medidas que han de adoptarse cuando se produzca un AA se describen en una escala del 0 al 5, que cubre varias posibilidades: Debería seleccionarse una o más de una opción: 0 = Ninguno. 1 = Ajuste de la dosis / interrupción temporal de la medicación del estudio. 2 = La administración de la medicación del estudio se interrumpirá permanentemente debido al AA. 3 = Administración de medicación concomitante. 4 = Administración de tratamiento no farmacológico. 5 = Hospitalización o prolongación de la estancia hospitalaria Procedimientos para la notificación de acontecimientos adversos graves Monitorización y notificación de los AA Todos los AA, independientemente de su causalidad, que se produzcan desde la firma del consentimiento informado y hasta 4 semanas después de la última dosis del fármaco del estudio deberán documentarse y notificarse, según se requiera. Durante el estudio se realizará seguimiento de todos los pacientes para determinar la presencia de AA. Versión 4, 30 de julio de 2015 CONFIDENCIAL 69/107

70 Las evaluaciones incluirán la monitorización de alguno o todos los siguientes parámetros: los síntomas clínicos del paciente; los hallazgos analíticos, patológicos, radiológicos o quirúrgicos; los hallazgos observados en la exploración física; u otros procedimientos y pruebas apropiados. Deberá realizarse seguimiento de los AA que motiven la interrupción de la participación de un paciente en el estudio, bien hasta que el acontecimiento se resuelva, estabilice o retorne a los valores basales (si se dispone de la evaluación basal). Responsabilidad de notificación Deberá notificarse cualquier AAG que se produzca desde la firma del consentimiento informado y hasta 4 semanas después de recibir la última dosis del fármaco del estudio. El período posterior a la interrupción de la administración del fármaco del estudio podrá ampliarse si se sospecha que el fármaco no se ha eliminado aún del organismo. El investigador deberá notificar cada AAG inmediatamente, en el transcurso de las 24 horas posteriores al momento en el que tenga conocimiento del mismo, incluso aunque no parezca estar relacionado con el tratamiento. La información de seguimiento de cualquier AAG que se hubiera notificado previamente también deberá notificarse en el mismo plazo. Si está justificado se alertará a todos los investigadores que participen en cualquier estudio en el que se evalúa la misma medicación de que se ha producido un AAG de ese tipo. El investigador deberá conservar una copia de toda la información relativa a los AAG, incluida la correspondencia que mantenga con Dynamic S.L. y el Comité Ético. El investigador deberá completar un Formulario de Notificación de Acontecimientos Adversos Graves en inglés, evaluando la relación con el fármaco del estudio, y deberá enviar dicho formulario de notificación de AAG por fax a Dynamic S.L., una vez cumplimentado, en el transcurso de las 24 horas posteriores a tener conocimiento del mismo. En el centro del estudio deberá conservarse la copia original del Formulario de Notificación de AAG y la hoja de confirmación del fax, junto con los cuadernos de recogida de datos. El monitor recogerá una copia del Formulario de Notificación de AAG. Este procedimiento aplica a todos los AAG, independientemente de su relación con la medicación del estudio, que se produzcan durante el estudio y los 4 semanas posteriores a la última dosis del fármaco del estudio que tome el paciente, así como a aquellos que se produzcan en cualquier momento y que se sospeche que están relacionados con la medicación del estudio. El informe inicial debe ser lo más completo posible, e incluir detalles de la enfermedad actual y del AAG, así como una evaluación de la relación causal entre el acontecimiento y el/los producto/s en fase de investigación. La información que no esté disponible en el momento en el que se elabore el informe inicial (por ejemplo, una fecha de finalización del AA o valores analíticos que se reciban con posterioridad al informe) deberá documentarse en un formulario de AAG de seguimiento. Versión 4, 30 de julio de 2015 CONFIDENCIAL 70/107

71 Todos los informes de acontecimientos adversos deben incluir el número de paciente, la edad, el sexo, el peso corporal, la severidad de la reacción, la relación con el fármaco del estudio, la fecha y la hora de administración de la medicación del estudio y todas las medicaciones concomitantes, así como el tratamiento médico proporcionado. La información de seguimiento se enviará de la misma manera que el formulario inicial de notificación del AAG, indicando la misma fecha. En la información de seguimiento debe especificarse si el acontecimiento se ha resuelto o está en curso, si se trató (y cómo), y si el paciente continuó en el estudio o se retiró de este. Tanto el informe como la confirmación del envío del informe de seguimiento deberán conservarse junto con el Formulario Inicial de Notificación de AAG y la confirmación de envío. Notificación a Celgene y Onyx de los datos de seguridad por parte del promotor El promotor proporcionará a Celgene y a Onyx una copia del informe anual del estudio así como el reporte de seguridad anual cuando sea presentado a las agencias reguladoras y a los comités éticos. Celgene y Onyx proporcionarán al promotor el informe anual de seguridad de lenalidomida y carfilzomib, respectivamente, así como cualquier actualización relevante de los datos de seguridad de lenalidomida y carfilzomib. El flujo de los informes de seguridad será del investigador al promotor y de éste, a Celgene y a Onyx. El investigador deberá notificar todos los AAG al promotor en un plazo de 24 horas, de tal forma que el promotor pueda cumplir sus obligaciones de notificación a las autoridades en los plazos establecidos. El promotor proporcionará a Celgene y a Onyx una copia de todos los informes de los (tanto las notificaciones expeditivas como no expeditivas de AAG), en el transcurso de las 24 horas posteriores a tener conocimiento del acontecimiento, independientemente de que este esté descrito en el documento de referencia (esto es, el Manual del Investigador o la ficha técnica del fármaco). Información de contacto del promotor: Hospital Clínico San Carlos, C/ Profesor Martín Lagos S/N Madrid Notificación de los AA a las autoridades reguladoras y comités éticos Comités El promotor informará a las correspondientes autoridades reguladoras y comités éticos: De cualquier información relevante relativa a acontecimientos adversos graves inesperados que se sospeche que estén relacionados con la medicación del estudio, y que sean mortales o potencialmente mortales. Dicha información deberá notificarse lo antes posible, y en cualquier caso en el transcurso de los 7 días posteriores a haber tenido conocimiento de los mismos. Cualquier información de seguimiento relevante de dichos casos se enviará posteriormente en un plazo adicional de ocho días. Versión 4, 30 de julio de 2015 CONFIDENCIAL 71/107

72 Del resto de acontecimientos graves e inesperados que se sospeche que estén relacionados con la medicación del estudio, lo antes posible, aunque como máximo en el transcurso de los 15 días posteriores a que el investigador tuviera conocimiento por primera vez de los mismos Embarazo Para el presente estudio se utiliza el documento de Directrices relativas a las pruebas de embarazo y métodos anticonceptivos aceptables, donde se recogen más detalles. Los embarazos o las sospechas de embarazo (incluido cualquier resultado positivo en una prueba de embarazo en suero u orina, independientemente de la edad o el estado de la enfermedad) de una paciente del estudio o de la pareja femenina de un paciente del estudio que se produzca mientras el paciente esté tomando el fármaco del estudio, o en el transcurso de los 4 semanas posteriores a que el paciente tome la última dosis del fármaco del estudio, se considerarán acontecimientos que han de notificarse inmediatamente. La administración del fármaco del estudio deberá interrumpirse inmediatamente, y se indicará al/ a la paciente que devuelva al investigador todo el fármaco del estudio que no haya utilizado. Los embarazos, sospechas de embarazo o resultados positivos en una prueba de embarazo deberán notificarse a Dynamic S.L., e inmediatamente al promotor, mediante el Formulario de notificación de embarazos en inglés. Los embarazos y las sospechas de embarazos deben notificarse inmediatamente a Celgene y Onyx. Las mujeres deberán derivarse a un obstetra-ginecólogo experimentado en toxicidad reproductiva para que realice evaluaciones adicionales y proporcione asesoramiento. El investigador realizará seguimiento de la mujer hasta la finalización del embarazo, y deberá notificar al monitor acerca de la seguridad durante el transcurso del embarazo y del desenlace del mismo tras el nacimiento del bebé, en el transcurso de los 5 días posteriores al mismo, o según se especifica a continuación. El investigador proporcionará dicha información como información de seguimiento de la notificación inicial del formulario de embarazo. La información de seguimiento debe notificarse inmediatamente a Celgene y Onyx. Si el desenlace del embarazo cumple los criterios como para que se clasifique inmediatamente como un AAG (esto es, aborto espontáneo o terapéutico [deberá documentarse cualquier anomalía congénita que se hubiera detectado en el feto abortado], mortinato, muerte del neonato o anomalía congénita [incluida cualquiera que se detecte en el feto abortado]), el investigador debería seguir los procedimientos de notificación de los AAG (esto es, notificar el acontecimiento al monitor de seguridad y al promotor por fax, en el transcurso de las 24 horas posteriores a que el investigador tenga conocimiento del mismo). El desenlace del embarazo debe notificarse inmediatamente a Celgene y Onyx. Versión 4, 30 de julio de 2015 CONFIDENCIAL 72/107

73 Todas las muertes neonatales que se produzcan en el transcurso de las 4 semanas posteriores al nacimiento deberán notificarse como AAG, independientemente de su causalidad. Por otra parte, en caso de que el bebé fallezca más de 4 semanas después del nacimiento y el investigador sospeche que dicho fallecimiento está relacionado con la exposición uterina al fármaco del estudio, este deberá notificarlo al monitor de seguridad de Dynamic S.L. y al promotor por fax, en el transcurso de las 24 horas posteriores a que el investigador tenga conocimiento de dicho fallecimiento. En caso de que el bebé haya nacido vivo sin ninguna incidencia, dicho desenlace debería notificarse al monitor de seguridad de Dynamic S.L. y al promotor tan pronto como la información esté disponible. En caso de que se determine que la mujer no está embarazada, el promotor decidirá si continúa participando en el estudio Actualización de la información relativa de acontecimientos adversos / Informes de seguridad IND Celgene notificará a los investigadores y al promotor la siguiente información mediante un informe de seguridad IND: Cualquier AA asociado con el uso del fármaco del estudio en este estudio o en otros estudios que sea tanto grave como inesperado. Cualquier hallazgo en las pruebas llevadas a cabo con animales de laboratorio que sea indicativo de un riesgo significativo para el ser humano, incluido cualquier informe de mutagenia, teratogenia o carcinogenia. El promotor notificará inmediatamente a los comités éticos cualquier nuevo riesgo significativo para los sujetos, de conformidad con la legislación local vigente. Información de contacto En los formularios de AAG los números de teléfono y de fax de la persona responsable de farmacovigilancia deberán incluirse según se detalla a continuación: Dynamic S.L. Fax: Información de contacto del Departamento de Seguridad Farmacológica y Farmacovigilancia de Onyx Presentación mediante el sistema EDC (método preferente) Correo electrónico: svc-ags-in-us@amgen.com Fax: Versión 4, 30 de julio de 2015 CONFIDENCIAL 73/107

74 Información de contacto del Departamento de Seguridad Farmacológica de Celgene. Celgene Drug Safety Contact Information: Celgene Spain S.L. Paseo de Recoletos, 37-39, 4ª planta Tlf: FAX: Correo electrónico: Versión 4, 30 de julio de 2015 CONFIDENCIAL 74/107

75 10. ASPECTOS ÉTICOS Buena práctica clínica El estudio se llevará a cabo de acuerdo con las directrices de buena práctica clínica (BPC) de la ICH y los correspondientes requisitos reguladores, incluidas las directivas de la UE. El investigador debe estar completamente familiarizado con el correcto uso del fármaco del estudio, de acuerdo con el protocolo y el Manual del Investigador. Se conservarán los documentos clínicos esenciales para demostrar la validez del estudio y la integridad de los datos recogidos. Los archivos principales se determinarán al inicio del estudio, se mantendrán durante el estudio y se conservarán de acuerdo con las regulaciones que sean de aplicación Aspectos éticos El estudio se llevará a cabo de acuerdo con los principios éticos basados en la Declaración de Helsinki y las directivas de la UE. Los Comités Éticos examinarán toda la documentación relevante en relación con el estudio, con el objetivo de proteger los derechos, seguridad y bienestar de los pacientes. El estudio se llevará a cabo únicamente en aquellos centros que cuenten con la aprobación del CEIC. El investigador presentará la siguiente información al CEIC: protocolo, manual del investigador, documento de consentimiento informado, anuncios (si corresponde), información por escrito que se haya proporcionado a los pacientes (incluidos los diarios), actualizaciones de seguridad, informes anuales y cualquier enmienda a estos documentos Hoja de información al paciente y documento de consentimiento informado Una vez que el estudio se haya explicado completamente, se obtendrá el consentimiento informado por escrito del paciente o de su tutor o representante legal, previamente a que el/la paciente comience a participar en el estudio. El método que se utilice para obtener y documentar el consentimiento informado y su contenido debe ser acorde a las Buenas Prácticas Clínicas de la ICH y todos los requisitos reguladores aplicables Confidencialidad del paciente A fin de mantener la privacidad de los pacientes, se identificará a estos mediante un número de paciente, en todos los cuadernos de recogida de datos, en los registros de contabilidad del fármaco del estudio, y en los informes y comunicaciones del estudio. El investigador permitirá el acceso a la historia clínica original de los pacientes, tanto a los inspectores y auditores como a sus representantes o las autoridades reguladoras, de tal forma que puedan verificar los datos recogidos en los cuadernos de recogida de datos y auditar el proceso de obtención de datos. Se mantendrá la confidencialidad de los pacientes y la identidad de estos no se divulgará, en la medida en la que lo permitan las correspondientes leyes y regulaciones. Versión 4, 30 de julio de 2015 CONFIDENCIAL 75/107

76 10.5. Cumplimiento del protocolo El investigador realizará el estudio de acuerdo con el protocolo proporcionado por el promotor, y una vez que cuente con la aprobación o el dictamen favorable del CEIC y las correspondientes autoridades reguladoras. El protocolo no podrá modificarse sin el consentimiento del promotor y del investigador. Cualquier enmienda al protocolo requerirá la aprobación/dictamen favorable del CEIC previamente a su implementación, excepto en el caso de que dicha enmienda deba realizarse para prevenir un riesgo inmediato para el paciente. El CEIC podrá emitir lo antes posible, si las autoridades reguladoras relevantes así lo permiten, su revisión y aprobación o dictamen favorable, en relación con cualquier pequeña modificación que se desee realizar en estudios en curso que ya hubieran sido aprobados por el Comité Ético. El promotor presentará todas las enmiendas al protocolo a las autoridades reguladoras, de conformidad con la legislación vigente. En caso de que se requiera realizar una desviación al protocolo para evitar un riesgo inmediato a los pacientes, el investigador contactará con el promotor, si las circunstancias lo permiten, para discutir las medidas que han de adoptarse. Cualquier desviación al protocolo debería documentarse exhaustivamente en el CRD y en la documentación original Finalización prematura del estudio Este estudio podrá finalizarse prematuramente si, de acuerdo con el criterio del promotor, existe una causa suficientemente razonable. El investigador recibirá una notificación por escrito en la que parte que finalice el estudio comunicará la razón que haya motivado dicha finalización del estudio. Entre las circunstancias que justifican la finalización del estudio se incluyen, entre otras: La existencia de riesgos imprevistos, considerables e inaceptables para los pacientes. La imposibilidad de reclutar un número aceptable de pacientes. La incapacidad de observar los requisitos del protocolo. Que esté previsto modificar o interrumpir temporal o permanentemente el desarrollo del fármaco del estudio. Razones de tipo administrativo que el promotor no fuera capaz de resolver Responsabilidad y seguro Tal y como exigen la legislación vigente, y en particular el Real Decreto 223/04, el promotor ha contratado una póliza de seguros, con la HDI HANNOVER International (España), Seguros y Reaseguros, S.A, con domicilio en Madrid, c/luchana, 23, 6ª, y número de póliza 130/001/009600, que cubre las responsabilidades del promotor, del investigador principal, de sus colaboradores y del centro donde se lleve a cabo el ensayo clínico, ante posibles daños y perjuicios que afecten a la salud del paciente que sean derivados de esta investigación, realizada estrictamente en conformidad tanto con el protocolo científico como con la ley aplicable en España y los estándares profesionales, durante la realización del estudio y en el año siguiente a la terminación del mismo, salvo prueba en contrario, de acuerdo a los términos legales establecidos. Versión 4, 30 de julio de 2015 CONFIDENCIAL 76/107

77 11. CONSIDERACIONES PRÁCTICAS Responsabilidades de todos los participantes en el estudio Investigador El investigador debe estar de acuerdo con este protocolo y conocer en detalle las propiedades de todos los fármacos utilizados en este ensayo clínico. El investigador debe proporcionar al paciente una hoja de información al paciente, y ayudarle a comprender la explicación que se le proporcione. Es importante informar al paciente de que su participación en el estudio es completamente voluntaria y de que no afectará a la relación que mantenga con el médico. Por otra parte, el investigador garantizará que todas las personas implicadas en el estudio observen la confidencialidad de cualquier información relacionada con el paciente. El investigador principal o alguno de sus colaboradores será responsable de recoger, registrar y notificar los datos correctamente, y garantizará que los AAG e inesperados se notifiquen inmediatamente (en un plazo de 24 horas) al monitor del estudio en Dynamic S.L: Fax: El investigador deberá informar de forma periódica al CEIC sobre el progreso del estudio y, junto con el promotor, será responsable de elaborar el informe final del estudio Monitor El monitor será responsable de realizar un seguimiento directo del desarrollo del ensayo, de acuerdo con las directrices de BPC. El monitor de Dynamic S.L. visitará los centros del estudio para verificar las cualificaciones de cada investigador, inspeccionar las instalaciones de cada centro e informar el investigador de las responsabilidades y procedimientos para garantizar la correcta y adecuada notificación del estudio. El investigador debe preparar y mantener unos registros clínicos correctos y adecuados de los pacientes. Dichos registros están diseñados para recoger todas las observaciones y otros datos relacionados con el estudio de cada uno de los participantes del estudio. Toda la información que se recoja en el CRD durante este estudio deberá ser coherente con la documentación original del paciente. Todos los datos del estudio que se recojan en los documentos originales se transcribirán al CRD. Los datos del estudio se introducirán en un sistema de procesamiento de datos validado y seguro, y se conservarán copias de seguridad de los mismos. Por otra parte, se documentará cualquier modificación de los datos del estudio. Durante el transcurso del estudio el monitor realizará visitas a los centros para verificar el cumplimiento del protocolo, comparar los CRD con las historias clínicas de los pacientes, evaluar la contabilidad del fármaco y garantizar que el estudio se esté llevando a cabo de conformidad con los correspondientes requisitos reguladores. El CRD se verificará comparándolo con los documentos originales. La verificación de las historias clínicas se llevará Versión 4, 30 de julio de 2015 CONFIDENCIAL 77/107

78 a cabo de tal forma que se garantice la confidencialidad del paciente. El monitor del estudio recogerá el CRD final original y en el archivo del investigador correspondiente a este estudio se conservará una copia del mismo. Una vez que el monitor del estudio haya verificado los originales, los CRD cumplimentados se enviarán a la persona designada de la Fundación PETHEMA (promotor del ensayo). En caso de que no se haya obtenido algún dato o estos no puedan interpretarse, ello se discutirá y resolverá con el investigador. Los datos se introducirán en una base de datos informatizada, y se llevará a cabo una auditoría de garantía de calidad de dicha base de datos Promotor El promotor del ensayo clínico es la persona física o entidad legal interesada en la realización del ensayo, y suscribe las solicitudes de autorización dirigidas a los Comités Éticos de Investigación Clínica (CEIC) y/o las agencias sanitarias, y es responsable del ensayo, lo que incluye su realización, inicio y finalización. El promotor será responsable de garantizar el cumplimiento de las correspondientes directrices legales. De acuerdo con las leyes vigentes, la Fundación PETHEMA asume la responsabilidad de promotor del presente estudio, y cuenta con los medios y la colaboración necesarios para asumir dicha responsabilidad Auditorías Las autoridades reguladores, el Comité Ético y el promotor o sus representantes podrán requerir acceso a todos los documentos originales, los cuadernos de recogida de datos y el resto de la documentación del estudio para realizar una auditoría o inspección en un centro. El investigador debe garantizar el acceso directo a todos estos documentos, así como prestar su apoyo en todo momento con el desarrollo de estas actividades Contabilidad del fármaco El investigador es responsable de realizar la contabilidad del fármaco en el centro del estudio. El investigador debe garantizar que el fármaco del estudio se utilice únicamente de conformidad con este estudio. Si está permitido, el investigador podrá decidir transferir alguna de las responsabilidades relacionadas con la contabilidad del fármaco a un farmacéutico u otro personal cualificado. Se conservarán registros de la contabilidad del fármaco, en los que se indicará la fecha en la que el fármaco se recibió en el centro del estudio, el stock en el centro de investigación, el uso por parte de cada paciente y la devolución al promotor. Estos registros documentarán apropiadamente el hecho de que las dosis se hubieran administrado a los pacientes según se especifica en el protocolo y la cantidad de todos los fármacos del estudio que reciba el promotor debe cuadrar. Estos registros de contabilidad incluirán fechas, cantidades, números de lote y de serie, fechas de caducidad (si corresponde) y números de pacientes. Durante las visitas de monitorización, Dynamic S.L. revisará la contabilidad del fármaco en el centro del estudio, de acuerdo con la progresión del estudio. Todos los fármacos del estudio, tanto los utilizados como los no utilizados, se conservarán en el centro del estudio hasta que el monitor haya llevado a cabo el inventario de los mismos. Versión 4, 30 de julio de 2015 CONFIDENCIAL 78/107

79 Todos los fármacos del estudio utilizados, no utilizados o que hayan caducado se devolverán al promotor o, si se cuenta con la pertinente autorización, se destruirán en el centro del estudio. Ello debería documentarse Conservación de registros El investigador conservará todos los registros del estudio, de acuerdo con las directrices de BPC de la ICH y los correspondientes requisitos reguladores Publicaciones de los resultados del ensayo y uso de la información Los resultados de este ensayo clínico se comunicarán en reuniones científicas y se publicarán en una revista científica. Los resultados del ensayo y un manuscrito de publicación se enviarán al promotor, al menos 8 semanas antes de que se envíen para su publicación, quien a su vez los podrá compartir con Celgene y Onyx. Para su presentación en reuniones científicas los manuscritos también deberán remitirse al promotor al menos una semana antes Directrices básicas del ensayo Los investigadores principales y/o el HOSPITAL se comprometen a no utilizar o transferir a terceras partes, ni revelar y/o publicar los resultados obtenidos en este ensayo sin el consentimiento previo por escrito de la Fundación PETHEMA, que es el único promotor de este ensayo. En todo momento deberán respetarse las siguientes condiciones: a) Los resultados de este estudio no pueden publicarse hasta que el ensayo se haya completado o antes, si así lo acuerdan ambas partes. b) El promotor no citará los nombres de los investigadores sin su autorización, excepto en el caso de las referencias relativas a estudios ya publicados. c) El promotor permitirá la publicación de los datos obtenidos en este estudio en revistas científicas prestigiosas y su comunicación en seminarios y conferencias dentro del campo médico profesional, siempre que se respeten las estipulaciones del párrafo a) en este apartado, y que el promotor pueda revisar el borrador definitivo del artículo con una antelación mínima de 4 semanas Condiciones de publicación del grupo PETHEMA En las publicaciones que se deriven de estudios del grupo PETHEMA, deberían observarse las siguientes indicaciones: a) El nombre de los centros participantes aparecerá en todas las publicaciones, y aquellos que hayan participando en el diseño, seguimiento, análisis de los resultados y redacción de la publicación aparecerán como autores. b) Las personas responsables del protocolo también serán responsables de comunicar los resultados en las reuniones de PETHEMA y en los congresos científicos, y de la redacción de las publicaciones derivadas del protocolo. Las personas responsables del protocolo contarán con ayuda a la hora de redactar las publicaciones, si lo consideran necesario. Versión 4, 30 de julio de 2015 CONFIDENCIAL 79/107

80 c) El borrador definitivo del texto que se desee publicar podrá enviarse a cualquier otro miembro del grupo PETHEMA con experiencia contrastada, para que lo revise y apruebe, de tal forma que la calidad del trabajo pueda mejorarse con sus sugerencias y modificaciones. Esta persona podrá aparecer como coautor, de acuerdo con los criterios de las personas responsables del protocolo. Si esta persona no aparece como coautor, se le mencionará en la lista de agradecimientos. d) El gestor de datos se incluirá como coautor, de acuerdo con los criterios de las personas responsables del protocolo. Si esta persona no aparece como coautor, se le mencionará en la lista de agradecimientos. e) El estadístico (según corresponda), dependiendo del grado de participación y los criterios de las personas responsables del protocolo, podrá aparecer como coautor o en la lista de agradecimientos. f) Ni el estadístico ni el gestor de datos se contabilizarán a la hora de determinar el número máximo de autores, de acuerdo con el número de casos incluidos por centro. g) Se determinará un número máximo de autores por cada centro participante en el estudio, para su inclusión en el encabezado del artículo. Esta selección, en función del número de casos incluidos, se realizará de acuerdo con los criterios relativos a los casos que se hayan contribuido al estudio (siempre que sean evaluables y se haya realizado seguimiento de los mismos hasta la última evaluación), y de conformidad con las siguientes directrices: Protocolos en los que se hayan incluido menos de 200 pacientes: Cada centro tendrá derecho a 1 autor por cada 5% de pacientes incluidos, respecto al número total de pacientes reclutados en el estudio. En cualquier caso, el número máximo de autores de cualquier publicación será de 15 autores. Esta restricción también será aplicable a las presentaciones que se realicen en reuniones científicas. h) En caso de que exista cualquier limitación en el número de autores por parte de los organizadores de la reunión científica o de la revista científica, el número se reducirá comenzando a partir de los últimos nombres de las personas que tienen derecho a firmar como autores. En caso de que exista alguna discrepancia, prevalecerán los criterios de las personas responsables del protocolo. i) Todas las instituciones y personas que hayan participado en el protocolo aparecerán en un anexo. Antes de que el estudio se envíe para su publicación, se enviará una copia a cada uno de los autores para que estos realicen las modificaciones que consideren adecuadas. En caso de que no se obtenga ninguna respuesta en el período máximo establecido por la persona responsable del protocolo, se considerará que existe un acuerdo en relación con el contenido del estudio. Teniendo en cuenta de que puede existir un número considerable de autores y que en ocasiones las sugerencias pueden ser redundantes, contradictorias o insustanciales, las personas que hubieran redactado el borrador del informe del estudio serán responsables de la versión definitiva del mismo. Versión 4, 30 de julio de 2015 CONFIDENCIAL 80/107

81 12. ANÁLISIS ESTADÍSTICO Cálculo del tamaño de la muestra El cálculo del tamaño de la muestra está basado en el objetivo principal del ensayo, esto es, evaluar la tasa de pacientes que alcancen y mantengan una respuesta inmunofenotípica (respuesta completa con ausencia de EMR, de acuerdo con los resultados de una CFM) tras el tratamiento de inducción y el HDT-ASCT, Ya que no disponemos de ningún dato previo relativo a un enfoque experimental en esta población de pacientes con un esquema terapéutico similar. Dado que administraremos tratamiento a pacientes con SMM de alto riesgo, siguiendo un esquema terapéutico similar al esquema que se considera de referencia en pacientes con MM sintomático, nos hemos basado en nuestra experiencia con 360 pacientes con MM sintomático, un 34% de los cuales no presentaron EMR tras recibir un tratamiento de inducción con un inhibidor del proteasoma, un FIM y un esteroide, seguido de la administración de melfalán y un ASCT (Paiva et al. ASH 2010).Debe señalarse que ambas poblaciones son diferentes y que la sensibilidad de la CFM que se utilizará en este ensayo será mayor que en el ensayo de referencia. Considerando estos resultados, nuestra hipótesis es que se incrementará el porcentaje de pacientes que presenten una remisión completa sin EMR (del 34% al 50%). Los parámetros seleccionados son α = 0,05 y β = 0,20. El tamaño de la muestra se calculó utilizando el paquete informático Sample Power v2, y dado que el número requerido de pacientes es 82, y si se asume una tasa de abandono del 10%, deberán incluirse 90 pacientes. Está previsto realizar un análisis secundario para evaluar el porcentaje de pacientes en RC y ausencia de EMR, al cabo de 3 y 5 años Población de análisis El análisis del criterio principal de valoración de la eficacia (esto es, la proporción de pacientes que presenten una remisión inmunofenotípica completa tras el tratamiento de inducción y el HDT-ASCT se realizará en la población de pacientes por intención de tratar (ITT), que incluirá a todos los pacientes registrados, que comiencen el tratamiento en el ensayo clínico. Además de en la población ITT, también está previsto realizar el análisis en la población evaluable, que incluirá a todos los pacientes que satisfagan los requisitos básicos del protocolo y que hayan sido evaluados tras recibir el tratamiento de inducción y el HDT-ASCT, para evaluar el criterio principal de valoración. En el análisis de la seguridad de la administración del tratamiento se incluirá a todos los pacientes que reciban al menos 1 dosis del fármaco del estudio Procedimientos para el procesamiento de datos no obtenidos, sin utilizar y espurios Todos los datos de seguridad y eficacia disponibles se incluirán en listados y tablas de datos. Versión 4, 30 de julio de 2015 CONFIDENCIAL 81/107

82 No se imputará el valor de ningún dato que no se haya obtenido. Los pacientes que hayan recibido el fármaco del estudio y que no se hayan sometido al seguimiento de seguridad no se incluirán en los análisis de seguridad, dado que su inclusión únicamente reduciría los porcentajes de pacientes con AA o toxicidades analíticas. Los posibles datos confusos o erróneos se examinarán de conformidad con los procedimientos para el control de los datos normalizados Métodos estadísticos Se presentarán tablas de resumen en las que se incluirán el número de observaciones, la media, la desviación típica, la mediana, el valor mínimo y el valor máximo de las variables continuas, así como el número y porcentaje de datos categóricos en cada categoría. Los datos relativos al "tiempo hasta el evento se resumirán en función de los percentiles 25, 50 (mediana) y 75, y se presentarán también los intervalos de confianza al 95% de los correspondientes laterales y el porcentaje de observaciones excluidas. Se presentarán categorías de resumen para los pacientes. El primer análisis de eficacia será la evaluación de los pacientes que presenten remisión inmunofenotípica completa tras el tratamiento de inducción y el HDT-ASCT. En el segundo análisis de la eficacia se evaluará la proporción de pacientes que presenten una remisión inmunofenotípica completa al cabo de 3 y 5 años, aunque la información relativa a esta proporción de pacientes que alcancen el criterio principal de valoración de la eficacia estará disponible antes del inicio del tratamiento de mantenimiento, y posteriormente con una periodicidad anual. El segundo análisis de eficacia incluirá el análisis de la ORR, así como la tasa de RCe, RC y MBRP tras las diferentes fases de tratamiento: tratamiento de inducción, HDT-ASCT, tratamiento de consolidación y tratamiento de mantenimiento. El análisis secundario de la eficacia incluirá la evaluación de los datos relativos al tiempo hasta el acontecimiento, como el tiempo hasta la progresión a enfermedad sintomática, SLP y SG Análisis de eficacia El criterio principal de valoración de la eficacia será la proporción de pacientes que presenten remisión inmunofenotípica completa tras el tratamiento de inducción y el HDT-ASCT. Las categorías de respuesta de la enfermedad que se considerarán para el segundo análisis de los criterios de valoración de la eficacia son RCe, RC, MBRP, RP y EE. Definición y análisis de los objetivos de eficacia Los objetivos de eficacia se definen según se muestra a continuación: Remisión inmunofenotípica completa La tasa de remisión inmunofenotípica completa se evaluará como criterio principal de valoración, 3 meses después del HDT-ASCT. Consideraremos que los pacientes han alcanzado una respuesta inmunofenotípica completa cuando no se detecte ninguna CP maligna en el compartimento de CPMO (mediante citometría de flujo). Dicha evaluación se ha descrito previamente y se realizará en 3 laboratorios centrales diferentes de Versión 4, 30 de julio de 2015 CONFIDENCIAL 82/107

83 España (Salamanca, Pamplona y Madrid). La técnica que se ha utilizado se ha estandarizado previamente en todos los centros. La tasa de remisión inmunofenotípica completa también se evaluará a lo largo del estudio, con posterioridad al tratamiento de consolidación, y con una periodicidad anual durante el tratamiento de mantenimiento, para evaluar los criterios secundarios de valoración de la eficacia, como la tasa de remisión inmunofenotípica completa, 3 y 5 años después del inicio del tratamiento. Tasa de respuesta El análisis descriptivo de la eficacia consistirá en la evaluación de la tasa de respuesta (RCe, RC, MBRP, RP y EE) en los pacientes incluidos en el ensayo. Esta evaluación se realizará a lo largo del estudio (tras el tratamiento de inducción), 3 meses después del HDT-ASCT, tras el tratamiento de consolidación, y con una periodicidad anual durante el tratamiento de mantenimiento. Tiempo transcurrido hasta la progresión a enfermedad sintomática (TTP) El TTP a enfermedad sintomática se calculará como el tiempo transcurrido entre el diagnóstico y/o la inclusión en el ensayo y la primera vez que se documente cualquier signo objetivo de sintomatología relacionada con el mieloma, que indique que se ha producido la progresión la enfermedad sintomática. Este análisis consistirá en un análisis de Kaplan-Meier para determinar el TTP a enfermedad sintomática. La progresión de la enfermedad no solo se basará en el incremento de la concentración de paraproteína monoclonal, sino también en el desarrollo de sintomatología relacionada con el mieloma. El TTP se censurará en la última fecha en la que se sepa que el paciente no presentó progresión de la enfermedad, en 1) los pacientes cuya enfermedad no haya progresado en el momento en el que se realice el análisis y 2) los pacientes que se retiren de la fase de tratamiento del estudio antes de que se documente la progresión de la enfermedad (incluidos aquellos que fallezcan por causas no relacionadas con el mieloma múltiple). En aquellos pacientes que reciban otro tratamiento para el mieloma múltiple antes de experimentar progresión a la enfermedad sintomática, el TTP se censurará el día previo al inicio del nuevo tratamiento. Períodos de supervivencia SG: tiempo transcurrido (meses) desde la fecha de inclusión en el ensayo hasta la fecha de fallecimiento. Los datos de los pacientes con los que se haya perdido el contacto se censurarán en la fecha de la última visita. Este análisis consistirá en un análisis Kaplan-Meier de la SG. En este análisis se utilizarán factores de estratificación. SLP: se calculará desde la fecha de inclusión en el ensayo hasta el momento en el que se produzca el evento, considerando como tal la progresión de la enfermedad a mieloma múltiple sintomático o el fallecimiento por cualquier causa. El evento se censurará en la fecha en la que se hubiera producido. En caso de que el paciente haya experimentado progresión de la enfermedad y Versión 4, 30 de julio de 2015 CONFIDENCIAL 83/107

84 haya fallecido, la censura se realizará en la fecha en la que se hubiera producido la progresión de la enfermedad. Todos estos datos relacionados con el tiempo hasta los diferentes eventos se calcularán desde la fecha de inclusión en el ensayo y también desde la fecha del diagnóstico, debido al hecho de que el diagnóstico del mieloma múltiple asintomático podrá haberse realizado en el transcurso de los 5 años previos a la inclusión en el ensayo. Análisis adicionales de la eficacia Análisis descriptivos Los análisis descriptivos de la eficacia consistirán en la evaluación de los cambios que se hayan producido desde la visita de selección en los siguientes valores significativos relativos al mieloma, en los pacientes incluidos en el ensayo. Componente monoclonal en suero y/u orina. Ensayo de sflc y ensayo Hevylite. Porcentaje de CP en el aspirado de MO, determinado mediante análisis morfológico morfología y citometría de flujo. Estas variables podrán analizarse en relación con los cambios que se hayan producido entre la visita de selección y los sucesivos intervalos de medición. Ajuste en función de las covariables A fin de garantizar que las conclusiones del estudio no se vean excesivamente influidas por las características basales de los pacientes incluidos en el estudio, se llevarán a cabo análisis exploratorios adicionales en relación con las tasas de respuestas, el TTP a la enfermedad sintomática, la duración de la respuesta y la supervivencia, utilizando una selección del conjunto de posibles variables pronósticas (obtenidas basalmente o durante la visita de selección) como covariables de los modelos de regresión de Cox (para el TTP y la supervivencia) y los métodos de modelización para los datos categóricos, como la regresión logística (para la tasa de respuesta). Los factores incluirán: Anomalías citogenéticas. Edad en el momento del diagnóstico. B 2-microglobulina. Factores de riesgo que el paciente presente en el momento basal y que hagan que se le considere un paciente con mieloma asintomático de alto riesgo. Análisis de la citometría de flujo (EMR). Tipo de respuesta alcanzada durante las diferentes fases del estudio. Estos análisis se realizarán incluyendo todas las covariables en el modelo, con el objeto de determinar la influencia relativa de cada una de ellas en el correspondiente criterio de valoración de la eficacia. La conclusión de estos análisis ajustados contribuirá a determinar si existe alguna razón para considerar que la eficacia relativa del tratamiento del estudio podrá variar, en función de las características que presenten los pacientes. Versión 4, 30 de julio de 2015 CONFIDENCIAL 84/107

85 Comparaciones basales Las características demográficas y las correspondientes a la visita de selección se evaluarán de forma descriptiva. Los datos que se evaluarán incluirán al menos la edad, el sexo y componentes de la evaluación del estadio y el tipo de la enfermedad. Por otra parte, también se resumirán los posibles factores pronósticos que se evaluarán como covariables, a fin de estudiar las características basales de los pacientes en el momento de la inclusión en el ensayo. Se realizarán análisis secundarios considerando como covariables los factores determinados en la visita de selección, por lo que cualquier influencia de estos factores sobre los resultados de eficacia debería ser obvia a partir de estos análisis ajustados Análisis de seguridad Las evaluaciones de seguridad dependerán de la incidencia, severidad y tipo de los AA, así como de los cambios clínicamente significativos en los hallazgos observados en las exploraciones físicas, constantes vitales y resultados de los análisis clínicos de los pacientes. Las variables de seguridad se incluirán en una tabla, y se presentarán para todos los pacientes que reciban al menos una dosis de cualquiera de los fármacos del estudio, en 2 cohortes separadas: 1 cohorte en la que se incluirá a todos los pacientes que completen el estudio, y la otra cohorte en la que se incluirá a todos los pacientes que hayan recibido al menos 1 dosis del fármaco del estudio, incluso aunque no hayan completado el estudio. Dichas variables también se incluirán en una tabla de exposición a los fármacos del estudio, en la que se incluirán también las razones que hayan motivado la retirada del tratamiento. Todos los AA que se produzcan durante el estudio se incluirán en listados de datos que se presentarán por paciente. Los AA derivados del tratamiento se incluirán en una tabla. Estos AA son aquellos que se producen después de la administración de la primera dosis del fármaco del estudio y durante los 4 semanas posteriores a la administración de la última dosis del mismo, aquellos acontecimientos adversos que se consideran relacionados con el fármaco (independientemente de la fecha de aparición del acontecimiento) o cualquier acontecimiento que estuviera presente durante la visita de selección y cuya severidad empeore, o que posteriormente el investigador considere que está relacionado con cualquiera de los fármacos del estudio. Aquellos acontecimientos que se consideren relacionados con el tratamiento (posiblemente, probablemente, o definitivamente relacionados con el fármaco) también se incluirán en una tabla. También se presentará una tabla en la que se enumerarán los AA en función de su severidad máxima. Por otra parte, los fallecimientos, AAG y AA que motiven la finalización de la participación en el estudio también se presentarán en una tabla independiente. Todos los AA se evaluarán a lo largo de las diferentes fases del tratamiento, y se presentarán en diferentes tablas para determinar el perfil de toxicidad de cada fase de tratamiento. Se resumirán los cambios observados en las constantes vitales, de forma similar a los parámetros analíticos, y cualquier valor anormal se incluirá en la tabla. Versión 4, 30 de julio de 2015 CONFIDENCIAL 85/107

86 Se realizarán análisis de seguridad intermedios para realizar una evaluación exhaustiva del perfil de toxicidad de los pacientes aleatorizados al tratamiento Procedimientos para la notificación de desviaciones respecto al plan estadístico original Todas las desviaciones respecto al plan estadístico original se incluirán en el informe final del estudio clínico Comité Independiente de Monitorización de los Datos Se asignará un comité independiente de monitorización de los datos para evaluar si los pacientes incluidos en el ensayo son pacientes con SMM de alto riesgo de progresión a MM sintomático. El criterio principal de valoración del estudio (la proporción de pacientes que alcancen una remisión inmunofenotípica completa tras el HDT-ASCT y al cabo de 3 y 5 años), también se evaluará, así como también la fecha en la que se censuren los datos de los pacientes, en relación con el TTP a enfermedad sintomática. Versión 4, 30 de julio de 2015 CONFIDENCIAL 86/107

87 ANEXO 1 CALENDARIO DE VISITAS Consentimiento informado Datos demográficos Historia clínica SELECCIÓN INDUCCIÓN: 6 ciclos de KRd -30 a (±4) Antes X X X HDT-ASCT 3 meses después PERIODO DE TRATAMIENTO CONSOLIDACIÓN: 2 ciclos de KRd 4 semanas +1 (±4) después MANTENIMIENTO: Final de SEGUIMIENTO 24 ciclos de Rd tratamiento o +1 (±4) Interrupción Cada 3 meses Exploración física (1) X X X X X X X Categoría funcional ECOG X X X X X X X X Electrocardiograma (2) Ecocardiografía / MUGA Serie ósea (3) X X X RMN (4) X X X PET-TC X X X Muestra de sangre: hemograma completo y bioquímica (5) Muestra de sangre (suero): componente monoclonal e Ig con inmunofijación (6) X X X X X X X X X X X X X X X X X X Prueba de embarazo (7) X X X X X Prueba de TSH (8) X X X Muestras de orina: Proteinograma, componente monoclonal e inmunofijación (6) X X X X X X X X X sflc (9) X X X X X X X X X Hevylite (10) X X X X X B 2-microglobulina y PCR Movilización con G-CSF (11) X X Versión 4, 30 de julio de 2015 CONFIENCIAL 87/107

88 SELECCIÓN INDUCCIÓN: 6 ciclos de KRd -30 a (±4) Antes HDT-ASCT 3 meses después PERIODO DE TRATAMIENTO CONSOLIDACIÓN: 2 ciclos de KRd 4 semanas +1 (±4) después MANTENIMIENTO: Final de SEGUIMIENTO 24 ciclos de Rd tratamiento o +1 (±4) Interrupción Cada 3 meses Aspirado de médula ósea (12) X X X X X X X X X Evaluación de la respuesta Medicación concomitante X X X X X X X X X Registro de AA (13) X X X X X X X X X Supervivencia X (1) La exploración física se realizará completa en la visita de selección y dirida a los síntomas en las subsiguientes visitas del estudio. (2) Esta evaluación se repetirá a lo largo del estudio si es necesario. (3) En selección, se realizará de forma obligatoria una serie ósea completa de radiografías óseas o una TC de baja dosis. Después, se repetirá a discreción del investigador. (4) En selección, se realizará de forma obligatoria una RMN de columna vertebral dorsal, lumbar y pelvis. Y, si es posible, una RMN de cuerpo entero. Si los resultados fueron positivos en selección, se realizará de nuevo 4 semanas después del tratamiento de consolidación y en la visita final o interrupción del tratamiento. (5) Adicionalmente, los días 8 y 15 de los ciclos de inducción y consolidación. (6) La inmunofijación en suero y/u orina se llevará a cabo únicamente cuando el componente monoclonal desaparezca en la electroforesis. (7) La prueba de embarazo (en suero u orina) se realizará únicamente en mujeres fértiles y que hayan recibido tratamiento, cada 28 días ó 14 días, en el caso de mujeres con ciclos menstruales irregulares. No será necesario si se confirma el estado menopáusico, definido como ausencia de menstruaciones durante más de 2 años o menopausia quirúrgica. (8) La prueba de la TSH se realizará cada 3 meses durante el estudio. (9) La determinación de cadenas ligeras libres en suero (sflc) se realizará durante la selección, al final del tratamiento de inducción, 3 meses después del HDT-ASCT, 4 semanas después del tratamiento de consolidación, en la visita final o de interrupción de tratamiento, y en las visitas de seguimiento. También se realizará si el paciente alcanza la remisión completa en cualquier momento diferente a los anteriormente mencionados (durante el tratamiento de inducción, consolidación o mantenimiento, el día 1 de los ciclos). (10) El ensayo Hevylite se realizará al final de los 6 ciclos de inducción, 3 meses después del HDT-ASCT, 4 semanas después del tratamiento de consolidación (antes de iniciar el tratamiento de mantenimiento), y durante el tratamiento de mantenimiento cada 3 meses durante el primer año y cada 6 meses durante el segundo año. (11) La movilización con G-CSF se realizará después de 3 primeros ciclos de inducción con KRd. (12) Las pruebas de MO incluirán análisis morfológicos, pruebas citogenéticas, biología molecular y citrometría de flujo. El aspirado de MO es obligatorio durante la selección, al final del tratamiento de inducción, 3 meses después del HDT-ASCT, durante el tratamiento de consolidación y 4 semanas después, y con una periodicidad anual durante el tratamiento de mantenimiento. También se realizará si el paciente alcanza la remisión completa en cualquier momento diferente a los anteriormente mencionados. (13) Esto aplica a todos los AA, incluyendo segundas neoplasias primarias, independientemente de la relación o no con los fármacos en estudio, y que ocurran hasta 30 días después de haber recibido la última dosis de fármaco en estudio, y aquéllos que ocurran en cualquier momento y se sospeche estén en relación con la medicación de estudio. Versión 4, 30 de julio de 2015 CONFIENCIAL 88/107

89 ANEXO 2 ESCALA DE CATEGORÍA FUNCIONAL ECOG En la siguiente tabla se muestra las escalas de funcionalidad de Karnofsky y ECOG 48 : Karnofsky Descripción ECOG 100 Normal, sin quejas; no presenta signos de la enfermedad Capaz de realizar las actividades normales Actividad normal con esfuerzo; algunos signos o síntomas de la enfermedad Capaz de cuidarse, pero incapaz de llevar a cabo actividades normales o de realizar trabajo activo Requiere atención ocasional, aunque es capaz de satisfacer la mayoría de sus necesidades Requiere una considerable asistencia y frecuentes cuidados médicos Incapacitado; necesita cuidados y atención especiales Incapacidad grave; debe ser hospitalizado, aunque no corre peligro inminente de muerte Muy enfermo; precisa hospitalización; precisa tratamiento complementario activo Moribundo; rápida progresión de la enfermedad. 4 0 Fallecido 5 Versión 4, 30 de julio de 2015 CONFIDENCIAL 89/107

90 ANEXO 3 CRITERIOS DIAGNÓSTICOS PARA EL MIELOMA MÚLTIPLE ASINTOMÁTICO Los criterios diagnósticos del mieloma múltiple asintomático (indolente) incluyen: 49 Proteína monoclonal sérica en los niveles de mieloma ( 30 g/l ó 3 g/dl) y/o Infiltrado de células plasmáticas en médula ósea 10%. Ausencia de afectación de tejidos u órganos -en relación con el MM- (insuficiencia renal, anemia, lesiones óseas o hipercalcemia). Versión 4, 30 de julio de 2015 CONFIDENCIAL 90/107

91 ANEXO 4 A) CRITERIOS DE RESPUESTA DE LA ENFERMEDAD EN MIELOMA ASINTOMÁTICO (GEM-CESAR) Respuesta Criterios de respuesta 1 RC con EMR negativa mantenida RC con EMR negativa en MO (por CMF y/o molecular) tal como se define a continuación, confirmado con un año de seguimiento. Remisión completa (RCm) molecular RC y ausencia de células plasmáticas clonales en muestras de MO analizadas mediante técnicas de secuenciación masiva con una sensibilidad mínima de 10-5 (1 célula en 10 5 células nucleadas). Remisión inmunofenotípica completa (RC - citometría de flujo) Respuesta completa estricta (RCe) Respuesta completa (CR) Respuesta parcial muy buena (MBRP) Respuesta parcial (PR) Enfermedad estable (EE) Progresión Biológica (PB)* RC y ausencia de células plasmáticas clonales fenotípicamente anormal en la MO, habiéndose analizado según las recomendaciones estándar EuroFlow para detección de EMR en MM (sensibilidad mínima de 1 célula en 10 5 células nucleadas). Se requiere que se cumplan todas las siguientes condiciones: 1. Desaparición de la proteína monoclonal en sangre y orina, confirmado mediante estudios de inmunofijación. 2. Desaparición de los plasmocitomas de tejidos blandos. 3. < 5% de CPMO Relación kappa/lambda normal en suero, de acuerdo con las determinaciones de sflc. 5. Ausencia de células clonales en la MO 3, de acuerdo con los resultados de las pruebas de inmunohistoquímica o inmunofluorescencia. 1. Desaparición de proteína monoclonal en sangre y orina, confirmado mediante estudio de inmunofijación. 2. Desaparición de los plasmocitomas de tejidos blandos durante al menos 6 semanas. 3. < 5% de CPMO 2 1. Desaparición del componente monoclonal en suero y/u orina (de acuerdo con los resultados de la electroforesis), incluso aunque sea detectable en la prueba de inmunofijación, o 2. 90% de reducción en el componente monoclonal en suero y menos de 100 mg de componente monoclonal en la muestra de orina de 24 horas. 50% de reducción en el componente monoclonal en suero y una reducción 90% en el componente monoclonal en orina, o una excreción en la muestra de orina de 24 horas < 200 mg. Cuando no se satisfagan los criterios de RCe, RC, MBRP, RP o progresión. --> SIEMPRE EN AUSENCIA DE SÍNTOMAS O EVENTOS QUE DEFINAN MIELOMA y/o datos de progresión sintomática: -Para pacientes en RC inmunofenotípica, positivización de la EMR de negativa a positiva. Para considerarlo progresión biológica, esta positivización debe ser confirmada en otra médula ósea realizada a los 2 meses de la primera positivización, a menos que vaya asociada a reaparición de la proteína monoclonal, en cuyo caso no se requerirá repetición de la médula sino confirmación de la paraproteína en una segunda determinación. - Desde una RC estricta: Reaparición de la paraproteína monoclonal en suero mediante la inmunofijación, vaya o no acompañada alteración de la ratio de cadenas ligeras libres en suero (sflc, por sus siglas en inglés de serum Free-light chain).para considerarlo progresión biológica se requiere confirmación en dos determinaciones separadas. Versión 4, 30 de julio de 2015 CONFIDENCIAL 91/107

92 - Desde una RC: Reaparición de paraproteína monoclonal en suero, en la prueba de inmunofijación rutinaria. Este criterio deberá ser confirmado en dos determinaciones separadas. - Para pacientes en MBRP, RP o EE sin presentar ninguna sintomatología relacionada con el mieloma (SIEMPRE EN AUSENCIA DE EVENTO QUE DEFINA MIELOMA, no nuevas lesiones óseas líticas ni plasmocitomas en tejido blando) alguna de las situaciones siguientes (confirmado en dos determinaciones separadas): Incremento 25 % en la concentración sérica de paraproteína monoclonal (cumpliendo con un incremento absoluto de al menos 5 g/l). Incremento 25 % en la concentración de cadenas ligeras excretadas en una muestra de orina de 24 horas (debe darse también un incremento absoluto de, al menos, 200 mg / 24 horas). Progresión (PS)** sintomática Requiere que se cumplan uno o más de uno de las siguientes condiciones: - Aumento del 25% con respecto al valor más bajo alcanzado de uno o más de los siguientes, SIEMPRE ACOMPAÑADO DE ALGUN EVENTO QUE DEFINA MIELOMA Incremento 25 % en la concentración sérica de paraproteína monoclonal (cumpliendo con un incremento absoluto de al menos 5 g/l). Incremento 25 % en la concentración de cadenas ligeras excretadas en una muestra de orina de 24 horas (debe darse también un incremento absoluto de, al menos, 200 mg / 24 horas). En relación con los pacientes que presenten enfermedad mensurable en suero y/u orina: incremento absoluto >10% en la diferencia entre la concentración de cadenas ligeras libres implicadas y no implicadas. - Aparición de nuevas lesiones óseas o plasmocitomas de partes blandas o aumento del tamaño de los existentes previamente - Aparición de hipercalcemia (calcio sérico corregido > 11.5 mg/dl) que pueda atribuirse al mieloma únicamente. 1 En todas las categorías de respuesta se requieren 2 medidas consecutivas, que se hayan realizado en cualquier momento previo al inicio de una nueva línea de tratamiento. Por otra parte, en todas las categorías se requiere la ausencia de progresión de la enfermedad y que no aparezcan nuevas lesiones óseas. Estos criterios de respuesta no precisan la realización de las pruebas radiológicas habituales. 2 No es necesario repetir la biopsia ósea para confirmar la ausencia de infiltrado en la MO. 3 En todas las categorías relativas a la recidiva o progresión se requieren 2 mediciones consecutivas antes de determinar la recidiva o progresión de la enfermedad. Ello es obligatorio antes del inicio de una nueva línea de tratamiento. *La Progresión Biológica (PB) implica cambio de actitud terapéutica pero el paciente continúa en estudio dentro del ensayo clínico GEM-CESAR. ** La Progresión Sintomática (PS) implica salida de estudio. Versión 4, 30 de julio de 2015 CONFIDENCIAL 92/107

93 B) CRITERIOS DE RESPUESTA DE LA ENFERMEDAD EN MIELOMA SINTOMÁTICO (tras tratamiento en periodo de seguimiento fuera de estudio GEM-CESAR por progresión a mieloma sintomático) Respuesta Criterios de respuesta 1 Respuesta completa estricta (RCe) Se requiere que se cumplan todas las siguientes condiciones: 1. Desaparición de la proteína monoclonal en sangre y orina, confirmado mediante estudios de inmunofijación. 2. Desaparición de los plasmocitomas de tejidos blandos. 3. < 5% de CPMO Relación kappa/lambda normal en suero, de acuerdo con las determinaciones de sflc. 5. Ausencia de células clonales en la MO 3, de acuerdo con los resultados de las pruebas de inmunohistoquímica o inmunofluorescencia. Respuesta completa (CR) 1. Desaparición de proteína monoclonal en sangre y orina, confirmado mediante estudio de inmunofijación. 2. Desaparición de los plasmocitomas de tejidos blandos durante al menos 6 semanas. 3. < 5% de CPMO 2 Respuesta parcial muy buena (MBRP) 1. Desaparición del componente monoclonal en suero y/u orina (de acuerdo con los resultados de la electroforesis), incluso aunque sea detectable en la prueba de inmunofijación, o 2. 90% de reducción en el componente monoclonal en suero y menos de 100 mg de componente monoclonal en la muestra de orina de 24 horas. Respuesta parcial (PR) 1. 50% de reducción en el componente monoclonal en suero y una reducción 90% en el componente monoclonal en orina, o una excreción en la muestra de orina de 24 horas < 200 mg. 2. En caso de ausencia de enfermedad mensurable en suero u orina, se requerirá una reducción 50% en el nivel de sflc (en vez de en el componente monoclonal). 3. En caso de ausencia de enfermedad mensurable en suero o sflc, se requerirá una reducción del 50% en el infiltrado de CP en la MO, siempre que el infiltrado basal fuera superior al 30%. 4. Además de los criterios anteriores, se requiere una reducción 50% en el tamaño del plasmocitoma (en caso de que estuviera presente en el momento basal). Enfermedad estable (EE) Progresión (PD) Cuando no se satisfagan los criterios de RCe, RC, MBRP, RP o progresión. Requiere que se cumplan uno o más de uno de las siguientes condiciones: 1. Incremento 25 % en la concentración sérica de paraproteína monoclonal (debe ser también un incremento absoluto de al menos 5 g/l). 2. Incremento 25 % en la concentración de cadenas ligeras excretadas en una muestra de orina de 24 horas (debe darse también un incremento absoluto de, al menos, 200 mg / 24 horas). 3. En relación con los pacientes que presenten enfermedad mensurable en suero y/u orina: incremento absoluto > 10% en la diferencia entre la concentración de cadenas ligeras libres implicadas y no implicadas. 4. Incremento > 25% en las CPMO, que también debe ser un incremento absoluto de, al menos, el 10%. 5. Claro incremento en el tamaño de las lesiones óseas líticas o en los plasmocitomas de tejido blando, o desarrollo de nuevas lesiones o plasmocitomas. 6. Desarrollo de hipercalcemia (concentración de calcio en suero corregido > 11,5 mg/dl o 2,65 mmol/l, no atribuible a ninguna otra causa). Versión 4, 30 de julio de 2015 CONFIDENCIAL 93/107

94 Recaída tras una RC (Recidiva) Se requiere al menos 1 de los siguientes criterios: 1. Reaparición de paraproteína monoclonal en suero, en la prueba de inmunofijación rutinaria o en la electroforesis. 2. Incremento de la proporción de CPMO 5%. 3. Aparición de cualquier dato indicativo de progresión, por ejemplo, desarrollo de nuevas lesiones óseas líticas o de plasmocitomas en tejido blando, o incremento patente en el tamaño de las lesiones óseas residuales (sin incluir las fracturas de compresión) o hipercalcemia. 1. En todas las categorías de respuesta se requieren 2 medidas consecutivas, que se hayan realizado en cualquier momento previo al inicio de una nueva línea de tratamiento. Por otra parte, en todas las categorías se requiere la ausencia de progresión de la enfermedad y que no aparezcan nuevas lesiones óseas. Estos criterios de respuesta no precisan la realización de las pruebas radiológicas habituales. 2. No es necesario repetir el estudio de MO para confirmar la ausencia de infiltrado en la MO. En todas las categorías relativas a la recidiva o progresión se requieren 2 mediciones consecutivas antes de determinar la recidiva o progresión de la enfermedad. Ello es obligatorio antes del inicio de una nueva línea de tratamiento. Versión 4, 30 de julio de 2015 CONFIDENCIAL 94/107

95 ANEXO 5 CENTRALIZACIÓN DE LAS MUESTRAS DE SANGRE PERIFÉRICA Y MÉDULA ÓSEA El Hospital Clínico Universitario de Salamanca (HUSA), la Clínica Universidad de Navarra (CUN) y el Hospital Universitario 12 de Octubre se han designado como los laboratorios de referencia. EN EL MOMENTO DEL DIAGNÓSTICO Médula ósea En el momento del diagnóstico se deberá extraer una muestra de médula ósea MO (al menos las siguientes cantidades): 10 cc en EDTA: este volumen se utilizará para: o 1 cc: extracción de ADN. Volumen suficiente en el momento del diagnóstico. o 9 cc: para realizar estudios con citometría de flujo (CMF) y proceder a la separación de células mediante un clasificador celular. o Se recomienda además extraer una pequeña muestra adicional de 10 ml por si se produjera el deterioro de cualquier muestra. 10 cc en heparina: este volumen se utilizará en el proceso de separación con el AutoMacs, antes de los estudios de hibridación fluorescente in situ (FISH). La muestra separada se congelará para realizar estudios genéticos con células plasmáticas purificadas. Para que las muestras de MO sean válidas deberán extraerse de diferentes puntos, a fin de evitar la contaminación con sangre medular. Sangre periférica (SP) Durante la visita de selección se recogerá sangre periférica de todos los pacientes. 10 cc en EDTA, (x2): o 10 ml para realizar un análisis mediante CMF, a fin de identificar, contabilizar y separar las células plasmáticas circulantes. También se recogerán otras supuestas células clonales que se hubieran identificado. o 10 ml para realizar estudios genéticos. Se separará el plasma y las células. El plasma se congelará para extraer ácido nucleico y realizar análisis genéticos. Las células se utilizarán para extraer ADN de células germinales. 10 cc de suero (en Gelosa o tubo de SP sin aditivo): o Hevylite y otros análisis de proteínas. o Almacenamiento del suero a -20ºC en los laboratorios de referencia. Versión 4, 30 de julio de 2015 CONFIDENCIAL 95/107

96 MUESTRAS DE SEGUIMIENTO Médula ósea Se requerirá extraer una muestra de MO en cualquier momento en el que el paciente alcance la remisión completa, siempre que dicho momento no coincida con alguno de los momentos puntuales en los que esté previsto extraer muestras de MO. Estos momentos puntuales, aparte de durante la selección, son: Tras el tratamiento de inducción, antes de proceder a la obtención de células progenitoras de sangre periférica. 3 meses después del HDT-ASCT y antes de iniciar el tratamiento de consolidación. Tras el tratamiento de consolidación, antes de comenzar el tratamiento de mantenimiento. Anualmente, durante el tratamiento de mantenimiento. Durante todos estos momentos puntuales de seguimiento se enviará un tubo de 10 ml en EDTA que se distribuirá en el laboratorio central del siguiente modo: 5 ml en EDTA, para evaluar la presencia de enfermedad mínima residual (EMR) mediante CMF. 5 ml en EDTA, para evaluar la presencia de EMR mediante biología molecular. Para que la CMF y la biología molecular (BM) sean comparables ha de analizarse la EMR del mismo tubo, siendo por tanto necesario un volumen real de 10 ml. Se recomienda extraer una muestra adicional de 10 ml de EDTA por si se produjera el deterioro de cualquier muestra. Sangre periférica Se requerirán: 10 ml (x2) en EDTA, para evaluar la presencia de EMR mediante biología molecular en el plasma y en las células. 10 ml en un tubo sin aditivos (suero) para realizar análisis proteicos (HevyLite ). Estas muestras se recogerán: Tras el tratamiento de inducción, antes de proceder a la obtención de células progenitoras de sangre periférica. 3 meses después del HDT-ASCT y antes de iniciar el tratamiento de consolidación. Tras el tratamiento de consolidación, antes de comenzar el tratamiento de mantenimiento. Durante el tratamiento de mantenimiento: Cada 3 meses durante el primer año. Posteriormente, cada 6 meses hasta el final del tratamiento. En cualquier momento en el que el paciente alcance una remisión completa. MUESTRAS EN EL MOMENTO DE LA RECAÍDA / PROGRESIÓN Todos los procedimientos serán exactamente los mismos que los llevados a cabo en el momento del diagnóstico. Versión 4, 30 de julio de 2015 CONFIDENCIAL 96/107

97 En caso de que se observe la presencia de enfermedad extramedular, es muy recomendable extraer una muestra de la enfermedad (mediante aspirado o biopsia) e incluirla en suero fisiológico con EDTA. REQUISITOS Identificación Se requerirá que todas las muestras estén correctamente identificadas: Código del paciente Número de protocolo Momento puntual durante la enfermedad (diagnóstico u otra situación, por ejemplo, notificación de una RC). Hospital que envía la muestra y Médico de contacto (con el número de teléfono). Envío Se requieren varios conjuntos de muestras, tanto en el momento del diagnóstico como durante el seguimiento y cuando se notifique la RC. La información de envío y de contacto será la siguiente: Recipientes. PETHEMA enviará los recipientes necesarios a todos los hospitales participantes. En caso de que se produzca cualquier error en la distribución o no se haya obtenido algún artículo, se podrán solicitar recipientes a la secretaría de PETHEMA en Madrid (Rocío Aguirre, Tel: , pethema@pethema.es). La petición de envases deberá hacerse necesariamente con al menos una semana de antelación a su uso previsto. Horario. Las muestras se aceptarán desde el lunes hasta las 10h del viernes (esto es, las muestras deberán extraerse de lunes a jueves). La hora de entrega deberá ser antes de las 10h. Consúltese con el servicio de mensajería de cada centro. Cualquier entrega que se desee realizar fuera de este horario deberá concertarse mediante una llamada telefónica, pero es muy importante intentar respetar al máximo posible las reglas de envío de muestras biológicas para que éstas sean de óptima calidad para su estudio y no se pierda ninguna. Servicio de mensajería. La Fundación PETHEMA ha concertado el transporte con la empresa MRW. A fin de solicitar este servicio deberá informarse al operador del número de cliente. Las muestras se enviarán a: Salamanca: A/A: Noemi Puig / Norma Gutiérrez / Ramón García Sanz. Unidad de Inmunopatología/Biología Molecular/citogenética. Servicio de Hematología. Hospital Universitario de Salamanca Paseo de San Vicente , Salamanca. Tel: Ext: 55375, 55629, / Fax: rgarcias@usal.es, normagu@usal.es, noepuig@gmail.com Versión 4, 30 de julio de 2015 CONFIDENCIAL 97/107

98 Pamplona: A/A: Bruno Paiva / Iria Vazquez CIMA LAB Diagnostics Laboratorio de Citometría de Flujo (1.07). Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA) Av. Pio XII 55, Pamplona. Tel: Ext: / Fax: Correo electrónico: bpaiva@unav.es / ivurio@unav.es Madrid: A/A: Dr. Joaquín Martínez López / Dra. Teresa Cedena Unidad de Biología Molecular. Servicio de Hematología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Centro de Actividades Ambulatorias, 6ª planta bloque D. Avda. de Córdoba s/n, Madrid Tel: / Correo electrónico: jmarti01@med.ucm.es / mariateresa.cedena@salud.madrid.org CITOMETRÍA DE FLUJO La evaluación de la enfermedad mínima residual mediante citometría de flujo (EMR-CMF) que se realizará constituye un biomarcador relativamente rápido, de alta sensibilidad y reproducible para detectar la presencia de células plasmáticas clonales fenotípicamente anormales (EMR). La metodología que se utilizará para procesar grandes volúmenes de muestra (a fin de garantizar un alto nivel de sensibilidad) es un enfoque basado en lisis a granel, antes de realizar una clasificación convencional de células activadas por fluorescencia (FACS). Las células de la médula ósea se teñirán con dos combinaciones de 8 colores de anticuerpos monoclonales: Tubo V450 BV510 FITC PE PerCPCy5.5 PECy7 APC APCC750 1 CD138 CD27 CD38 CD56 CD45 CD19 CD117 CD81 2 CD138 CD27 CD38 CD56 CD45 CD19 cykappa cylambda La estrategia basada en la utilización de dos tubos conllevará en última instancia una monitorización de las células del mieloma mediante citometría de flujo de 10 colores, lo que permitirá confirmar de manera única y con una alta especificidad la monoclonalidad de las células plasmáticas fenotípicamente anormales (mediante restricción de cadenas ligeras). Dichas células se habrán identificado bien por la baja expresión de antígeno (CD19, CD27, CD38, CD45, CD81) o la sobreexpresión de antígeno (CD56, CD117, CD138). Esta estrategia es posible gracias a la utilización de las opciones de combinación y cálculo del paquete informático Infinicyt para los análisis de datos de flujo, según se describe a continuación: La presencia de marcadores de base (CD138, CD27, CD38, CD56, CD45, CD19) y ciertas características morfológicas (FSC abd SSC) permite la identificación específica de las células plasmáticas (CP). Versión 4, 30 de julio de 2015 CONFIDENCIAL 98/107

99 Posteriormente se utilizará la función Merge (combinar) del paquete informático Infinicyt para combinar diferentes archivos de datos correspondientes a las 2 alícuotas diferentes de la misma muestra. Ello da lugar a un nuevo archivo de datos combinados (archivo único) que contiene toda la información determinada en la misma muestra, incluidos los antígenos que se hayan medido directamente y aquellos no evaluados directamente ( valores no obtenidos ) para una célula individual en una alícuota específica de la muestra (por ejemplo: CD117 y CD81 en el tubo 2). A continuación se utilizará la función Cálculo del paquete informático Infinicyt para estimar los valores no obtenidos. Para ello, el paquete informático busca el evento más cercano en cada una de las otras alícuotas de la muestra, basándose simplemente en su posición única en el espacio multidimensional creado por todos los parámetros de base comunes. En otras palabras, ello implica que para cada célula plasmática clonal única de un paciente con MM sintomático de diagnóstico reciente se evaluarán 10 parámetros, que se integrarán en un único vector representativo de cada paciente, mediante un análisis automatizado del componente principal, basado en un patrón. Esta estrategia única garantiza que la detección de la enfermedad mínima residual (10-5 ) mediante citometría de flujo presente una alta sensibilidad, incluso aunque no se disponga de información relativa a la muestra diagnóstica. En el informe de cada paciente se incluirán diagramas de puntos y representaciones del análisis del componente principal, que estarán disponibles para el médico que derive al paciente y/o la compañía. El gestor del proyecto analizará la muestra, incluirá todos los resultados en la basa de datos analíticos y cargará un informe gráfico del análisis de la muestra. En todas aquellas muestras en las que se haya detectado EMR (por debajo de 10-5 células) un segundo gestor de proyecto analizará la muestra de forma enmascarada, para determinar la exactitud y reproducibilidad de los resultados. El informe gráfico del análisis se imprimirá únicamente si así lo solicita la compañía, y en cualquier caso el laboratorio lo conservará de forma electrónica. En dicho informe gráfico también se incluirá el número de serie del laboratorio y el código del paciente, cuya finalidad es garantizar la fidelidad de la cadena de custodia. Versión 4, 30 de julio de 2015 CONFIDENCIAL 99/107

100 BIOLOGÍA MOLECULAR Se utilizará una metodología de secuenciación de alto rendimiento para identificar y realizar seguimiento de la secuencia monoclonal específica mediante la que se identificará el clon del tumor mielomatoso. En esta metodología se utilizará una cantidad relativamente baja de ADN en el momento del diagnóstico, y cantidades más altas durante el seguimiento. Versión 4, 30 de julio de 2015 CONFIDENCIAL 100/107