Tratamiento Inmunológico de las Enfermedades Alérgicas Respiratorias

Transcripción

1 Por un niño sano en un mundo mejor SOCIEDAD ARGENTINA DE PEDIATRIA Jornadas Nacionales Conjuntas de Alergia e Inmunología en Pediatría Buenos Aires, Argentina ; 13 al 15 de mayo de 2010 Mesa Redonda Tratamiento de la Enfermedad Alérgica de la Vía V a AéreaA Sábado 15 de mayo de :35 hs. Tratamiento Inmunológico de las Enfermedades Alérgicas Respiratorias Dr. Ricardo J. Saranz Servicio de Alergia e Inmunología - Clínica Reina Fabiola Profesor Adjunto- Cátedra de Inmunología Universidad Católica de Córdoba

2 Manejo de las Enfermedades Alérgicas Respiratorias 2010 EVITACION DE ALERGENOS Siempre que sea posible Medianamente efectivo TRATAMIENTO FARMACOLOGICO Seguro Efectivo Fácil de administrar ASMA y RINITIS ALERGICA INMUNOTERAPIA CON ALERGENOS Efectiva Indicada por especialista Puede cambiar la evolución natural de la enfermedad EDUCACION DEL PACIENTE Indicada en todos los casos Modificado de Bousquet y col. J Allergy Clin Immunol. 2001;108 (5 suppl):s147. Bousquet J et al. ARIA Update Allergy 2008;63(suppl suppl.86):8-160

3 EVOLUCIÓN HISTÓRICA DEL TRATAMIENTO DE LAS ENFERMEDADES ALÉRGICAS Inhibidores de citoquinas, vacunas CpG, oligonucleótidos Anti IgE,, IT epitope mutado, cdna, probióticos SLIT, Antileucotrienos, tacrolimus,labas Antihistamínicos no sedativos Corticoesteroides inhalados, β2-agonistas AC Cromonas Cortisona Isoprenalina Antihistamínicos IT polen inoculación profiláctica Medidas de evitación / eliminación de desencadenantes 1552 Modificado de Zeiger RS. J Allergy Clin Immunol 2000; 106: 995

4 Sociedad Argentina de Pediatría Por un nino sano Comité Nacional de Alergia en un mundo mejor Documento de Recomendación Inmunoterapia con Alergenos para la Prevención n y Tratamiento de las Enfermedades Alérgicas Respiratorias de la Infancia Autores Saranz Ricardo J, Lozano Alejandro, Cáceres María E, Arnolt Roque G, Máspero Jorge F, Bozzola César M, Neffen Hugo E, Croce Víctor H, Gualtieri Octavio, Procopio Norberto Colaboradores Skrie Víctor, Bandin Gloria, Claeys Renée, Mindel Elsa B, Miño Ofelia, García Jorge, Sanchez Segovia Antonio, Mariño Andrea, Cavallo Aldo, Bustos Guillermo J, Orellana Julio, Blanco Adolfo, Quinteros Cristina, Sala Andrea, Sasia Laura, Sancho Marta, Salvucci Karina Arch Arg Pediatr 2010 (en prensa)

5 INMUNOTERAPIA CON ALERGENOS (ITA) TRATAMIENTO CON VACUNAS PARA LAS ENFERMEDADES ALÉRGICAS Definición Es la administración repetida de alergenos específicos a pacientes con afecciones mediadas por IgE con el objetivo de modificar la respuesta inmunitaria e inducir un estado de tolerancia a la exposición alergénica con la consiguiente disminución de los síntomas alérgicos y de las reacciones inflamatorias asociadas con la exposición natural a dichos alergenos AAAAI 1996 ; ACAAI - AAAAI 2003; ACAAI - AAAAI 2007 Comité de Alergia, SAP. Arch Arg Pediatr 2010 (en prensa)

6 Cambios Inmunológicos Inducidos por la Inmunoterapia con Alergenos SCIT SLIT (-) (+) (+) Th2 Treg Modificación de la respuesta inmune Th1 Disminución Citoquinas Th2 (IL-4, IL-5,IL-13) IgE Mastocitos y basófilos Eosinófilos Reacción alérgica de fases inmediata y tardía Inducción IL-10 TGF- β Incremento Citoquinas Th1 (interferón gamma IL-12) IL-18 y SLAM IgG 4 alergeno específica (Ac bloqueador) IgA alergeno específica Disminución de la respuesta alergeno específica Saranz RJ, Lozano A, Cáceres ME et al. Comité de Alergia, SAP. Arch Arg Pediatr 2010 (en prensa)

7 Indicaciones de la Inmunoterapia con Alergenos SCIT y SLIT en Asma y Rinoconjuntivitis Alérgica en la Infancia (I) Síntomas inducidos por la exposición natural a alergenos no evitables y evidencia demostrable de IgE alergenoespecífica Existencia de sensibilidad a pólenes que se prolongan en la estacionalidad Pacientes no propensos al uso prolongado de medicamentos o que experimentan efectos secundarios indeseables Intención de reducir el tratamiento farmacológico a largo plazo y sus costos Cuando los síntomas son producidos por un limitado número de alergenos Cox L. et al. JACI 2007;120:S25-85 Bousquet J et al. ARIA Update Allergy 2008;63(suppl.86):8-160 Comité de Alergia, SAP. Arch Arg Pediatr 2010 (en prensa)

8 Indicaciones de la Inmunoterapia con Alergenos SCIT y SLIT en Asma y Rinoconjuntivitis Alérgica en la Infancia (II) Coexistencia de rinitis y asma de origen alérgico En rinitis alérgica: : formas intermitente (moderada y grave) y persistente (leve, moderada y grave) Asma persistente leve y moderada mediada por IgE; ; en asma grave o no controlada solo debiera usarse IT con estabilidad clínica y FEV1>70% del valor predictivo Posibilidad de prevención del desarrollo de asma en niños con rinitis alérgica La indicación de SLIT se refuerza en niños que manifiestan reacciones adversas sistémicas por SCIT o no son complacientes con el uso de la vía inyectable a largo plazo Cox L. et al. JACI 2007;120:S25-85 Bousquet J et al. ARIA Update Allergy 2008;63(suppl.86):8-160 Comité de Alergia, SAP. Arch Arg Pediatr 2010 (en prensa)

9 Inmunoterapia con Alergenos en Asma y Rinoconjuntivitis Alérgica en la Infancia Claves para una Indicación n Exitosa La indicación de IT debiera considerarse según el fenotipo de enfermedad alérgica y grado de severidad, la necesidad de tratamiento sintomático, el riesgo-beneficio del tratamiento, factores psicosociales y la actitud de los padres frente a la enfermedad y el tratamiento Se recomienda el uso de IT como estrategia asociada a la farmacoterapia, el control ambiental de alergenos relevantes y la educación del niño y su familia Saranz RJ, Lozano A, Cáceres ME et al. Comité de Alergia, SAP. Arch Arg Pediatr 2010 (en prensa)

10 Inmunoterapia con Alergenos en Enfermedades Alérgicas Respiratorias Objetivos Corto Plazo Reducir la capacidad de los estímulos alergénicos para provocar síntomas Largo Plazo Reducir o prevenir el desarrollo de la inflamación crónica, antes que la injuria tisular resulte irreversible Prevención secundaria del desarrollo de nuevas sensibilizaciones, HRB y asma

11 Persistencia del Efecto de SCIT en Rinitis y Conjuntivitis Alérgica Estudio PAT Score VAS (media) (Cambio del basal) Después de 3 años de SIT Rinitis 5 años de segumiento Grupo Control 10 años de segumiento Grupo SCIT Conjuntivitis P<0.01 P<0.01 P<0.05 P<0.05 P<0.01 P<0.05 Después de 3 años de SIT 5 años de segumiento 10 años de segumiento Jacobsen L. et al. Allergy 2007: 62: 943-8

12 Eficacia Clínica de la SLIT en Niños con Rinitis Alérgica Puntaje síntomas + medicación * p<0.001 Basal 1 er * * er año 2 do do año Tiempo 3 er * er año n=216 SLIT+Medicación (n=144) Control-Medicación sola (n=72) Marogna M. et al. Ann Allergy Asthma Immunol 2008: 101:

13 Published Meta-analyses Regarding SLIT and SCIT Abramson et al (SCIT - Asthma) Calamita et al (SLIT - Asthma) Panagos et al (SLIT - Asthma) Olaguibel et al (SLIT - Asthma/Rhinitis) Calderón et al (SCIT - Rhinitis) Penagos et al (SLIT - Rhinitis) Wilson et al (SLIT - Rhinitis) Favors SIT Effect Size on Symptoms Compalati E. et al. Ann AllergyAsthma Immunol 2009; Pipet A et al. Respir Med 2009;103: Reference (SIT Disease) SMD (95% CI) (p value) Studies-Patients-Age p=<0.001 p=0.07 p=0.02 p=0.01 (asthma) p=0.27 (rhinitis) p=<0.001 p=0.02 p= N studies= 75 N patients= 1064 Adults and children N studies= 9 N patients= 303 Adults and children N studies= 9 N patients= 441 Children N studies= 7 N patients= 256 Children N studies= 15 N patients= 1063 Adults N studies= 10 N patients= 484 Children N studies= 22 N patients= 959 Adults and children Favors Placebo

14 Published Meta-analyses Regarding SLIT and SCIT Abramson et al (SCIT - Asthma) Calamita et al (SLIT - Asthma) Penagos et al (SLIT - Asthma) Olaguibel et al (SLIT - Asthma/Rhinitis) Calderón et al (SCIT - Rhinitis) Penagos et al (SLIT - Rhinitis) Wilson et al (SLIT - Rhinitis) Favors SIT Effect Size on Medication Requirement Compalati E. et al. Ann AllergyAsthma Immunol 2009; Pipet A et al. Respir Med 2009;103: Reference (SIT Disease) SMD (95% CI) (p value) Studies-Patients-Age p=0.06 (Combined A+R) p<0.001 p<0.001 p=0.007 p=<0.001 p=0.03 p=< N studies= 75 N patients= 1064 Adults and children N studies= 9 N patients= 303 Adults and children N studies= 9 N patients= 441 Children N studies= 7 N patients= 256 Children N studies= 15 N patients= 1063 Adults N studies= 10 N patients= 484 Children N studies= 22 N patients= 959 Adults and children Favors Placebo

15 Niveles Posibles de Acción Preventiva de la Inmunoterapia con Alergenos SCIT sensibilización a nuevos alergenos HRB Asma Rinitis Alérgica SLIT

16 Desarrollo de Asma en Niños con Rinitis Estacional luego de 3 Años de SCIT Estudio PAT % de pacientes 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% n:68 n:19 OR:2.52 ( ) (p <.05) n:40 n:32 No asma Asma 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% n:48 n:16 OR:2.50 ( ) (p <.05) n:29 n:24 No asma Asma 10% 10% 0% 0% Grupo SIT 3 años Grupo control Grupo SIT 10 años Grupo control Moller C.et al.j Allergy Clin Immunol 2002;109:251-6 Jacobsen L. et al. Allergy 2007: 62: 943-8

17 SLIT reduce el Desarrollo de Asma en Niños con Rinoconjuntivitis Alérgica Estacional 90% 80% 70% 60% Ensayo abierto, controlado, randomizado 113 niños (5-14 años) con RC alérgica por sensibilización a gramíneas Seguimiento: 3 años n:37 OR:3.8 ( ) Asma No asma n:26 50% 40% n:18 30% 20% n:8 10% 0% SLIT Grupo control Novembre E. et al. JACI 2004: 62: 943-8

18 Inmunoterapia Específica (SCIT) como Preventiva de Nuevas Sensibilizaciones 80 P:< P:< SIT Control P:<0.005 % sin nuevas alergias Pajno et al N:134 niños IT ácaros 3 años Purello- D Ambrossio et al n:8376 adultos IT DP-DF-Gra-Comp 4 años Des Roches N:44 niños IT ácaros 3 años

19 Efecto Preventivo de la SLIT en Niños con Rinitis Alérgica 70% SLIT+Medicación 70% Control-Medicación sola p=<0.01 p=ns p=<0.01 % de pacientes 60% 50% 40% 30% 20% p=<0.01 p=ns p=<0.01 n:19 60% 50% 40% 30% 20% n:81 n:38 n:72 n:19 10% 0% n:0 n:0 n:2 10% 0% Basal 3 anos Asma persistente Basal 3 anos Pacientes monosensibilizados Marogna M. et al. Ann Allergy Asthma Immunol 2008: 101:

20 Main Studies Comparing SCIT to SLIT Quirino et al. Clin Exp Allergy 1996 Mungan et al Ann Allergy 1999 Khinchi et al Allergy 2004 Mauro et al Eur Ann Allergy 2007 Method Double Blind but not Placebo Controlled (PC) Randomized, PC Randomized, Double Blind PC Randomized but not PC Disease Rhinitis Rhinitis + asthma Rhinitis + asthma Rhinitis Allergen Grass House dust mites Birch Betulaceae Age (N patients) Adults (N=20) Adults (N=36) Adults (N=71/48) Adults (N=47/40) Duration Two pollen seasons 1 year 2 years One pollen season Medication score SLIT/SCIT: NS SLIT vs P: p<0.01 SCIT vs P: p<0.01 SLIT/SCIT: NS SLIT/SCIT: NS Main symptom score SLIT/SCIT: NS SLIT vs P: p<0.01 (only for Rhinitis) SCIT vs P: p<0.01 SLIT/SCIT: NS SLIT vs P: p<0.002 SCIT vs P: p<0.002 SLIT/SCIT: NS No data Immunologic evaluation Only in SCIT group change in IgG4 (p;<0.001) Increase in IgG4 in both SLIT and SCIT No data Only in SCIT group increase in IgG4 (p:0.01) Safety: systemic reactions No data None SCIT group : 29% SLIT group : 0% SCIT group :16% SLIT group : 0% Pipet A et al. Respir Med 2009;103:

21 Factores Asociados con Reacciones Adversas a la Inmunoterapia Subcutánea (SCIT) con Alergenos Factores relacionados al paciente Factores relacionados a la SCIT Asma inestable, grave o con función pulmonar alterada Alta sensibilidad alérgica Exacerbación estacional de la enfermedad alérgica Falta de control después de la administración del antígeno Alta dosis de alergenos y uso de antígenos no estandarizados Esquemas de dosis aceleradas Inicio de nuevos viales o cambios en la concentración Errores de dosificación Saranz RJ, Lozano A, Cáceres ME et al. Comité de Alergia, SAP. Arch Arg Pediatr 2010 (en prensa)

22 Inmunoterapia Específica con Alergenos Riesgo & Beneficio Eficacia ++ Seguridad + SCIT Eficacia + Seguridad ++ SLIT La elección del Paciente es importante Durham SR, 2009

23 Economic Impact of Immunotherapy for Asthma and Allergic Rhinitis Asthma Cumulative Cost in Dollars Asthma + Immunotherapy Asthma + Rhinitis Asthma + Rhinitis + Immunotherapy Years of Therapy

24 Evaluación Económica del Uso de SLIT vs Tratamiento Farmacológico en Asma Alérgico * p<0.001 Cost Є 1 st year 2 nd year 3 rd year 4 th year 5 th year Ariano R et al. Ann Allergy Asthma Immunol 2009;103:

25 Beneficios de la Inmunoterapia con Alergenos en Rinitis Alérgica y Asma Disminución n de los síntomas Remisión clínica sostenida y prolongada Mejoría a de la calidad de vida Reducción del uso de medicación controladora Reducción del costo del tratamiento Efecto preventivo del desarrollo de asma, HRB y nuevas sensibilizaciones Saranz RJ, Lozano A, Cáceres ME et al. Comité de Alergia, SAP. Arch Arg Pediatr 2010 (en prensa)

26 ESPECTRO DE EFECTOS DE LA INMUNOTERAPIA ESPECÍFICA CON ALERGENOS (SIT) EFECTO RÁPIDO Beneficio clínico entre semanas del inicio de la SIT EFECTO SOSTENIDO Persistencia del efecto clínico durante 3-55 años de SIT INMUNOTERAPIA ESPECÍFICA CON ALERGENOS (SIT) EFECTO PERSISTENTE Permanencia del efecto clínico después de la suspensión de SIT EFECTO PREVENTIVO Del desarrollo de asma y nuevas sensibilizaciones en pacientes c/ra Saranz RJ,Lozano A,Cáceres ME et al. Comité de Alergia, SAP. Arch Arg Pediatr 2010 (en prensa)

27 Grados de Evidencia de Eficacia y Fuerza de Recomendación de la Inmunoterapia con Alergenos en Niños Efecto Eficacia clínica en asma alérgica en niños Eficacia clínica en rinitis alérgica en niños Efecto sostenido a largo plazo Prevención de nuevas sensibilizaciones alérgicas Grado de evidencia Ia Ib Ib Ib Ib SCIT Fuerza de recomendación Efecto preventivo del desarrollo de asma en niños con rinitis alérgica SCIT :Inmunoterapia subcutánea; SLIT:Inmunoterapia sublingual. Saranz RJ,Lozano A,Cáceres ME et al. Comité de Alergia, SAP. Arch Arg Pediatr 2010 (en prensa) A A A A A Grado de evidencia Ia Ia IIa Ib Ib SLIT Fuerza de recomendación A A B A A

28 Novel Immunomodulatory Approaches for Allergen Specific Immunotherapy (I) Type Allergen Probable advantages Reference Type A ISS ODN Mite extract Short course, rapid action, persisting and increased activity Senti G. et al. Clin Exp Allergy 2009;39: 562 Type B ISS ODN Amb A1 for ragweed allergy Short course, persisting activity and reduced adverse reactions Creticos PS et al. N Engl J Med 2006;355: 1445 Intralymphatic inyection Grass polen extract Short course, persisting activity and reduced adverse reactions, increased patient uptake Senti G et al. Proc Natl Acad Sci USA 2008;18: Intradermal peptides Fel d 1 peptides for cat allergy Short course and decreased local adverse reactions Alexander C et al. Allergy 2005;60:1269 Recombinant allergens Bet V 1 Standardized; decrease or abolishes IgE binding but preserves T-cell reactivity Kahlert H et al. Int Arch Allergy Immunol 2008; 145:193

29 Novel Immunomodulatory Approaches for Allergen Specific Immunotherapy (II) Type Allergen Probable advantages Reference Allergen coupled to virus like particles Der p 1 Rapid induction of high specific IgG specific ab titres Kundig TM et al. JACI 2006;117:1470 Mixture of several major recombinant allergens Group 1,2,5A,5b and 6 Thimothy grass allergens Standardized, no induction of IgE to new specificities Jutel M et al. JACI 2005; 116:608 Monophosphoryl Lipid A adjuvant (MPL) Tyrosine absorbed glutaraldeyde treated grass extract Short course, rapid improvement, elevated allergen-specific IgG McCormack PL. Drugs 2006;66:931 BCG Mite extract Increased efficacy for SLIT and SCIT Cohon A et al. JACI 2007;120:210 Chimeric allergens Apim1, Apim2 and Api m3 Fragments of major allergens are fused and expressed as a single protein. IgE binding( ) Karamloo F et al. Eur J Immunol 2005; 35:3268 Combination of conventional allergen-sit with anti-ige Ragweed, cat, dog and house dust mite allergy Anti IgE mab pre-treatment enhances the safety of allergen-sit for AR / asthma Casale TB et al. JACI 2006;117:134 Massanari M et al. JACI 2010;125:383

30 Indicaciones de la Inmunoterapia con Alergenos en Rinitis y Asma Rinitis leve intermitente Rinitis moderadagrave intermitente Rinitis leve persistente Rinitis moderada grave persistente Farmacoterapia Inmunoterapia (SCIT-SLIT) Evitación de alergenos (cuando es posible) e irritantes Educación del niño y su familia Asma intermitente Asma leve persistente Farmacoterapia Asma moderada persistente Inmunoterapia (SCIT-SLIT) Asma grave persistente Anti-IgE Modificado de Bousquet J et al. Ann Allergy Asthma Immunol 2001;87(suppl):38-42 y GINA 2006 Lozano A et al. Consenso Nacional de Rinitis Alérgica en Pediatría. Arch Arg Pediatr 2009;107:67-81 Saranz RJ, Lozano A, Cáceres ME et al. Comité de Alergia, SAP. Arch Arg Pediatr 2010 (en prensa)