Metabolismo y Excreción de Fármacos

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Celia Villalba Flores
hace 7 años
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1 Metabolismo y Excreción de Fármacos FARMACOLOGIA-ENFERMERIA 2012 DIEGO BUSTAMANTE PROCESOS FARMACOCINÉTICOS ABSORCIÓN FIJACIÓN A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS DISTRIBUCIÓN Y REDISTRIBUCIÓN BIOTRANSFORMACIÓN (Metabolismo) EXCRECIÓN...dan cuenta de la ELIMINACIÓN de los fármacos u otra sustancia xenobiótica 1

2 XENOBIÓTICO: toda sustancia extraña a la naturaleza del organismo. Los FÁRMACOS son, generalmente, xenobióticos El organismo dispone de un sistema muy eficiente de BIOTRANSFORMACIÓN Y EXCRECIÓN cuyo objetivo es la eliminación de fármacos u otros xenobióticos. Tratamientos prolongados (multidosis) se debe establecer un régimen de dosificación que permita mantener niveles efectivos del fármaco....se necesita reponer periódicamente lo eliminado en un determinado período de tiempo AMOXICILINA AMPICILINA BD oral (%) Excreción Orina (%) Unido Albumina (%) Clearance (ml/min/kg) DATOS FARMACOCINETICOS Apéndice II: Cuadro A-II-1 Goodman & Gillman, VII Edicion 5,3 1,7 V D (L/kg) T 1/2 (h) 1 1,3 Ampicilina se absorbe menos, se excreta mejor por riñón pero la Amoxicilina se elimina mas rápido. [Amoxicilina] pl decae mas rápidamente? Amoxicilina se depura mas porque se metaboliza mejor 2

3 FÁRMACOS (Fraccion Libre) EN LA CIRCULACIÓN GENERAL COMPUESTOS LIPOSOLUBLES FILTRACION GROMERULAR METABOLISMO HEPATICO SECRECIÓN TUBULAR REABSORCIÓN TUBULAR LOS FÁRMACOS LIPOSOLUBLE SON REABSORBIDOS PERMANECIENDO EN LA CIRCULACIÓN GENERAL EXCRECIÓN URINARIA COMPUESTOS HIDROSOLUBLES FÁRMACOS (Fraccion Libre) EN LA CIRCULACIÓN GENERAL FILTRACION GROMERULAR METABOLISMO HEPATICO SECRECIÓN TUBULAR SÓLO SE PUEDE EXCRETAR POR VÍA RENAL LOS FÁRMACOS BIOTRANSFORMADOS EN SUSTANCIAS HIDROSOLUBLES (así, NO pueden ser re-absorbidos) EXCRECIÓN URINARIA 3

4 FÁRMACOS EN LA CIRCULACIÓN GENERAL COMPUESTOS LIPOSOLUBLES FILTRACION GROMERULAR METABOLISMO HEPATICO SECRECIÓN TUBULAR REABSORCIÓN TUBULAR METABOLISMO y EXCRECIÓN SON PROCESOS COMPLEMENTARIOS QUE DAN CUENTA DE LA ELIMINACIÓN EXCRECIÓN URINARIA MODELOS DE METABOLISMO O BIOTRANSFORMACION F activo -->biotransformación F inactivo Ej.: Etanol Acetaldehido Ac. Acético F activo -->biotransformación F activo (metabolito activo) Ej.: Diazepam Nor-Diazepam Oxazepam F inactivo -->biotransformación F activo (PRODROGA) (DROGA) Ej.: Fenacetina Paracetamol F activo -->biotransformación Metabolito TÓXICO Ej.: Paracetamol p-benzo-quinona-imina Esterificacion Proteica (Altas DOSIS que saturan sistemas alternativos) 4

5 Sulfato -Glut Acido Mercaptoúrico CONJUGACIÓN CONJUGACIÓN Con GLUTATION OH NCOCH3 HIDROLISIS OXIDASA P-450 N-Acetilbenzoquinonaimina OC2H5 Fenacetina OH Paracetamol ESTERIFICACIÓN O CONJUGACIÓN Glucuronato OC2H5 Macromoléculas MUERTE CELULAR REACCIONES DE BIOTRANSFORMACIÓN FASE 1: Polarizaciones ó modificaciones de la molécula para exponer grupos reactivos -Oxidaciones/Reducciones -Hidrolisis HIDROLISIS OC2H5 OH FASE 2: Reacciones de síntesis, acoplamiento o conjugación -Glucuronizaciones -Acetilaciones -Sulfataciones -Glutation FASE 3: Síntesis de Mercapto-Uratos Glucuronato 5

6 REACCIONES DE BIOTRANSFORMACIÓN Fase 1 -Oxidaciones: ocurren principalmente en el hígado por enzimas MICROSOMALES enzimas adosadas al RELiso (cit P-450, Fe**,Flavonoides) Ej.: Metabolismo del diazepam Diazepam -----cit P Oxazepam NO MICROSOMALES enzimas solubles el citoplasma Ej.: Metabolismo del etanol Etanol -ADH Acetaldehído -AlDH Acético Ej.: Oxidación de monoaminas SNC Dopamina MAO DOPAC COMT HVA Características del Sistema de Oxidación Microsomal 1 -Catalizan oxidaciones: Insertan átomos de O2 -Muy abundante en REL de hepatocitos (tb. mucosa G-I) -Genéricamente son llamadas proteínas CYP que tiene varios subtipos: 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4, 3A5 -Inducibles: genes cyp son activados por el fármaco en uso lo cual resulta en una mayor cantidad de proteína cit P 450 (efecto reversible!) Ej.: Fenobarbital, fenitoína, carbamazepina, alcohol, cigarrillo, rifampicina, Yerba de San Juan (Hypericum Perforatum) -Presentan Polimorfismos: -Ej.: Cyp 3A4 *1A, CYP 3A4*1B -Poco específicas: Modifican sustratos variados -Saturables: alcanzan una tasa maxima -Puede formar ROS potencialmente tóxicos -Existen fármacos Represores que inhiben su actividad: Ej.: ketoconazol, fluconazol, fluoxetina, cimetidina, eritromicina, cloramfenicol, disulfiram, Jugo de Pomelo. 6

7 ORGANOS O TEJIDOS METABOLIZADORES Hígado Tracto Gastrointestinal Plasma Pulmón Cerebro Corazón Placenta ORGANOS O TEJIDOS EXCRETORES ORINA Heces Pulmón Saliva Sudor Lágrimas Leche Piel-Pelo Ciclo Entero Hepático: EXCRECIÓN BILIAR + Reabsorcion Intestinal + Excreción Fecal Algunos glucurónidos luego de secretarse con la bilis pueden hidrolizarse en el intestino, entonces gran parte de lo excretado puede reabsorberse en un circuito entero-hepático. Ejs.: Morfina, Etinilestradiol, Rifampicina. 7

8 FACTORES QUE INFLUYEN EN LA BIOTRANSFORMACIÓN DE FARMACOS INTERNOS Idiosincrasia, Herencia, Genética Edad Efecto de las Hormonas Sexuales Enfermedades EXTERNOS Dieta Consumo de Alcohol y Cigarrillos Ttos. Farmacologicos Medio Ambiente, Contaminantes Ambientales FACTORES QUE INFLUYEN EN LA BIOTRANSFORMACIÓN DE FARMACOS Flujo Sanguíneo o Hemodinamia: Clearence o Depuración hepática/renal flujo dependiente Ej.: Pacientes ICC Condicionantes genéticos (Idiosincrasia): Ej.: Acetiladores rápidos y lentos Edad: Farmacología especial en extremos de la vida Recién nacidos no glucuronizan Ancianos son metabolizadores lentos Estado Nutricional: Ayuno/Desnutrición: reacciones microsomales lentas Enfermedades Hepáticas...e Intoxicación Alcohólica Interacciones de Fármacos en expresión/actividad cit p-450: Inductores: barbitúricos, cigarrillo, etanol, fenitoina, etc. Represores: cloramfenicol, isoniazida, cimetidina, etc. 8

9 FACTORES QUE INFLUYEN EN LA BIOTRANSFORMACIÓN DE FARMACOS +Eritromicina +Rifampicina Rifampicina (+) metabolismo TZM Eritromicina (-) metabolismo APZM CLEARANCE o DEPURACION Plasmática de Fármacos Volumen de plasma depurado de fármaco por unidad de tiempo Cl total = Cl hepático + Cl renal + Cl otros órganos (ml/min/kg) Cl hepático máximo = 1500 ml/min Cl renal máximo = 700 ml/min* Cl biliar = 1 ml/min Total 2201 ml/min/70 kg (~30 ml/min/kg) *Cl creatinina = 120ml/min 9

10 VÍAS DE EXCRECIÓN DE FÁRMACOS al servicio de la eliminación de xenobióticos Renal/Urinaria: la más importante se puede manejar modificando el ph de la orina y diuréticos. Biliar/Digestiva: importante en fármacos liposolubles Atención: en un circuito entero-hepático, parte de lo excretado se puede reabsorber luego de la hidrólisis de glucuronatos. Ej.: Morfina Pulmonar/Respiratoria: importante para gases anestésicos Láctea/Mamaria: acumulación de aminas en la leche Salival: acumulación de antibióticos en cavidad oral Sudoral: interés en medicina forense. Ej.: THC Extracorpóreo pelo-uñas: interés forense. Ej.: Cocaína EXCRECIÓN RENAL de FÁRMACOS Grandes diferencias entre distintos fármacos: Desde la Penicilina (100%) al Diazepam (<1%) *: Generalmente los metabolitos son mejor excretados que las drogas de origen Filtración Glomerular Secreción Tubular Reabsorción Tubular Efecto de Fármacos Diuréticos (Dopping) 10

11 EXCRECIÓN URINARIA Fármacos que son excretados como tal (sin cambios) por la orina Porcentaje Fármacos % Penicilina, Gentamicina, Tiazidas Furosemida, Atenolol, Metotrexato, Digoxina 75-50% BenzilPenicilina, OxiTetraciclina, Cimetidina, Neostigmina 20-50% Cloramfenicol, Fenobarbital 5-10% Betametasona, Rifampicina 2-0% Amiodarona, Amitriptilina, Aspirina, Valproato Etanol EXCRECIÓN RENAL de FARMACOS Manejo de intoxicaciones por modificación de ph Acidos Orgánicos Ej.:Acido acetil salicilico tto. del salicilismo en niños con bicarbonato HA H + + A - La alcalinización de la orina favorece la formación de la especie que no se reabsorbe! Bases Ej: Anfetamina tto. de sobredosis e intoxicaciones con Vit C RNH 3 + H + + RNH 2 La acidificación de la orina favorece la formación de la especie que no se reabsorbe! 11

12 ELIMINACIÓN de FÁRMACOS Desaparición del plasma ( [Cpl]) por Metabolismo o Excreción Cpl Cmax Dosis Única Fase de Eliminación => V abs < V eli CME 0 Horas Cpl Css Dosis Múltiple Fin del Régimen de Dosificación => V abs =0 << V eli Eliminación = Metabolismo + Excreción CME 0 Horas ELIMINACIÓN de FÁRMACOS [Cpl] por Cinética de 1 er Orden Cpl [ug/ml] C o k E Hours Eliminacion 1 er Orden C=C o e -kt ln C=ln C o kt (y= a - bx) k E =pendiente en ln C = f(t) Parámetros Farmacocinéticos T ½ = 0.693/ k E Vd = Dosis/C o Cl = k E x Vd Cl = 0.693Vd/ T½ T ½ =0.693 Vd/Cl 12

13 CAFEINA DIAZEPAM BD oral (%) Excreción Orina (%) 1 <1 Unido Albumina (%) 36 98,7 Clearance (ml/min/kg) DATOS FARMACOCINETICOS Apéndice II: Cuadro A-II-1 Goodman & Gillman, VII Edicion 1,4 0,38 V D (L/kg) 0,61 1,1 T 1/2 (h) 4,9 43 Ambos se absorben muy bien por oral Ambos NO se eliminan por vía renal DZP muy unido a Albumina se metaboliza lento T 1/2 larga DZP se distribuye mejor T 1/2 larga 13

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