NOTA PARA LOS AUTORES:

Transcripción

1 NOTA PARA LOS AUTORES: las correcciones realizadas en el texto se basan en la normativa del español y en la consulta de los diccionarios médicos. En casos de duda, inserté comentarios para que ustedes decidan qué criterio se adopta. Pueden contestar allí mismo las preguntas que les hago. Muchas gracias. Silvia Castello. Dra. Sícaro, Laura Dr. Eduardo P. Lombardi POLIQUISTOSIS OVÁRICA Y REPRODUCCION INTRODUCCIÓN Las mujeres infértiles con síndrome de ovario poliquístico (SOP) presentan oligoamenorrea u oligoovulación. Asimismo, tienden a ser insulinorresistentes, lo cual es más frecuente en pacientes obesas o con sobrepeso. Las portadoras de este síndrome, que fue descripto por Stein y Leventhal en 1935 (1), presentan una tríada clásica de amenorrea, hirsutismo y obesidad en pacientes con ovarios poliquísticos y aumentados de tamaño. Desde entonces, se han postulado muchas teorías sobre las causas de esta patología y se han recomendado diversos protocolos de tratamiento, desde médicos hasta quirúrgicos. En los últimos años, se ha descripto que el hiperinsulinismo como consecuencia a una resistencia periférica es un posible eje de esta patología. Esta hiperinsulinemia disminuye las concentraciones de la globulina transportadora (2) de hormonas sexuales (SHBG) (34) lo que lleva a un hiperandrogenismo. Los altos niveles de hormonas androgénicas interfieren con el eje hipotálamo-hipofisario, llevando a un aumento de los niveles de hormona luteinizante (LH), con la consecuente anovulación y amenorrea. Estas mujeres pueden tener hiperglucemias, así como un incremento en la concentración de andrógenos libres. Estas anormalidades metabólicas en mujeres con SOP difieren de las de aquellas con hipogonadismo hipogonadotrófico y, tal vez, sean responsables de los principales problemas causantes de infertilidad. 1

2 La importancia de este síndrome, más allá del impacto en la función reproductiva, estaría relacionada con los riesgos a largo plazo del estado de anovulación crónica y los factores extraováricos, como son la hipertensión arterial, la diabetes mellitus, los riesgos de enfermedad coronaria y la dislipemia (3). Por lo tanto, es una patología que debe tenerse siempre presente y tratarse en forma prematura para disminuir estos riesgos. FISIOPATOLOGIA Existe un aumento en la secreción de LH debido al aumento de GnRh hipotalámica. La LH elevada aumenta la liberación de andrógenos ováricos y disminuye la retroalimentación negativa de los andrógenos sobre la secreción de GnRh/LH. La esteroideogénesis ovárica estimulada por la LH es amplificada por el hiperinsulinismo, este, a su vez, inhibe a la globulina fijadora de hormonas esteroideas y a la proteína fijadora del factor de crecimiento insulino símil, aumentando así los niveles de este último. Todo esto produce alteración en la folículogénesis y oligomenorrea. En el hiperandrogenismo del Síndrome de ovario poliquístico (SOP), la insulina estimula directamente al ovario en la producción de hormonas esteroideas, tanto andrógenos como estrógenos.(4). El hiperinsulinismo de las pacientes con SOP se debe a la resistencia a la insulina, que se manifiesta como respuesta disminuida a la utilización de glucosa; la concentración de receptores a la insulina no se encuentra alterada, existe un defecto en la señal de transducción a nivel post receptor. Se presenta sobre todo en pacientes obesas. Pacientes con diagnostico de SOP en quienes se asocia la obesidad, se ha encontrado también resistencia a la leptina, la cual produce aumento de la LH, no relacionada a hiperandrogenismo, ya que en pacientes con hirsutismo idiopático, no obesas, la LH y los pulsos de GnRh son normales.(5) Con respecto al aborto, la tasa global en pacientes con SOP asciende al 40%. Hay amplia evidencia de que la hipersecreción de LH se asocia a disminución de la fertilidad, tanto en ciclos espontáneos como en inducidos (6) En mujeres con SOP la fertilidad se ve mas alterada en aquellas que tienen altos niveles de LH frente a las que la tienen en valor normal. En mujeres que quedaron gestantes en 2

3 ciclos con valores de LH elevados el día 8vo del ciclo, se encontró un 65% de abortos (7). En mujeres de un programa de FIV en ciclos no estimulados, se encontró inferior tasa de fertilidad cuando los valores de LH eran elevados en fase folicular precoz o media. En ellas, la calidad y la viabilidad de los embriones se encontró disminuida de tal manera que incluso implantándose el huevo, la tasa de abortos precoces aumento. Cuando la LH esta elevada mas de 12 horas antes del momento en que se debe administrar la HCG, el resultado de la FIV no es bueno, adjudicándose este mal resultado a la exposición del ovocito durante un periodo prolongado a altos niveles de LH (8). Cuando el tiempo de exposición del ovocito a la LH es demasiado prolongado, bien porque el ovocito madura muy rápidamente, o se retrasa en exceso su fecundación, el huevo no sobrevivirá. Formando parte del síndrome de insulina resistencia que puede caracterizar a estas pacientes, encontramos elevados niveles de homocisteina, responsable y participe también del aumento de la tasa de abortos por interferencia en la implantación endometrial. DIAGNOSTICO Bioquímico: Se realiza medición de los niveles de LH, relación de LH/FSH, que es de 2:1 y niveles de andrógenos (9). Ecográfico: se observan mas de 8 folículos menores a 10 mm que deben disponerse en forma periférica. El estroma se observa hiperecogénico, constituyendo el 25% del volumen ovárico (10). Se utiliza la laparoscopia para la visualización directa de los ovarios. Para la evaluación de la resistencia a la insulina, en pacientes obesas se utiliza la relación glucosa-insulina en ayunas, este método presenta un 95% de sensibilidad y un 74% de especificidad. En pacientes delgadas se evalúa con curva de tolerancia a la glucosa, que se presenta elevada, mientras que los niveles de insulina suelen ser normales. 3

4 ASPECTOS GENERALES El objetivo principal es realizar una inducción de la ovulación (IO) en forma predecible, conveniente y segura (11). Una de las dificultades que presenta la inducción es el control de la respuesta al estímulo ovárico, dado que la falla en este punto lleva directamente a una mayor tasa de embarazo múltiple (en la baja complejidad) y mayor índice de síndrome de hiperestimulación ovárica (SHO) en la alta complejidad. El otro ítem que ofrece dificultad es el riesgo aumentado de aborto que se presenta en este grupo de mujeres (11-12). Se han realizado muchos esfuerzos focalizados en establecer un mejor manejo de la estimulación ovárica. Las mujeres con SOP presentan, en general, una respuesta rápida y excesiva a las dosis estándar de gonadotrofinas exógenas con inducciones multifoliculares, y la administración de gonadotrofina coriónica humana (HCG) sin control produce ovulación múltiple. Existe un gran número de formas de modular la respuesta para que la IO pueda ser fácilmente controlada. Estas modalidades incluyen diferentes preparaciones y estrategias para bajar los niveles endógenos de LH, preparaciones de FSH-r pura y el comienzo del estímulo en dosis menores. CITRATO DE CLOMIFENO (CC) El citrato de clomifeno (CC) fue sintetizado por primera vez por Frank Palópoli en 1956 e introducido para trials clínicos en Fue aprobado para uso clínico en Estados Unidos en 1967, y desde entonces, es el agente más utilizado en la inducción de la ovulación. En las pacientes con SOP se observa una respuesta adecuada a la medicación, aunque no existen en la literatura estudios que especifiquen los efectos de la administración de CC en este grupo de pacientes. La mayoría de las publicaciones se realizaron en la década del los sesenta y los setenta, cuando los criterios y controles carecían de sensibilidad y especificidad (ecografía transabdominal, ya que no se contaba todavía con sondas transvaginales). 4

5 La falta de un correcto seguimiento endocrino y ecográfico, y una acumulación de datos clínicos y tasas de embarazo, dificultan una correcta interpretación del impacto del tratamiento de estos ciclos, lo que los hace carentes de valor. En general, durante el tratamiento con CC se logra una tasa de ovulación del 80% y tasas de embarazo del 40% por paciente. Las dosis de CC deben ser ajustadas según el peso de la paciente, ya que como se mencionó anteriormente, a mayor peso, peor respuesta. Esta característica, principalmente, induce a pobres performances en pacientes con SOP. El CC es un antagonista competitivo del estradiol a nivel de hipotálamo e hipófisis (13). Al unirse a los receptores a nivel central, se percibe un mensaje de hipoestrogenismo que activa la liberación de GnRH y así aumenta la liberación de LH y FSH. Esta acción antiestrogénica cambia el equilibrio de los receptores para estrógenos de un estado activo a uno inactivo e inhibe la síntesis y el reemplazo de nuevos receptores en el hipotálamo. A nivel hipofisario, se produce una sensibilización de los gonadotropos para la acción de la GnRH por medio de un aumento de los receptores para ésta, lo que produce un incremento de la liberación de FSH, que en la fase folicular temprana estimula el desarrollo de más de un folículo y aumenta el estradiol. Los altos niveles de estradiol pueden producir un pico de liberación endógena de LH. En los ovarios, el CC sensibiliza a las células de la granulosa a la acción de las gonadotrofinas y estimula la actividad de las aromatasas. El efecto en el cérvix y en el endometrio es, predominantemente, antiestrogénico, pero este efecto suele ser sobrepasado por las altas concentraciones de estradiol circulantes. De todas maneras, el moco hostil y el endometrio no receptivo pueden ser la causa por la que la paciente no se embarace, a pesar de que se ha logrado la ovulación. Se utiliza en dosis de miligramos (mg) diarios por 5 días para el tratamiento de la esterilidad por anovulación y oligoovulación. Está disponible en comprimidos de 50 mg y se suele indicar a partir del tercero, cuarto o quinto día del ciclo menstrual por cinco días. La dosis suele ser insuficiente en las pacientes que tienen mayor índice de masa corporal (BMI) en quienes es lícito comenzar el tratamiento con 100 mg/día. Cuando se lo usa como única droga, y no se logra el embarazo, se debe evaluar la posibilidad de combinar este fármaco con otros medicamentos. Esto estaría indicado 5

6 cuando hay evidencias de otras alteraciones hormonales que deben ser corregidas para lograr una ovulación adecuada y, finalmente, un embarazo (14). En el caso de una insulinorresistencia, se debe agregar metformina. La metformina pertenece a la familia de las biguanidas y actúa estimulando la acción de la insulina en el hígado y, probablemente, en el músculo. Así, reduce la salida de glucosa del hígado, disminuye la absorción intestinal de ésta y aumenta el ingreso a los tejidos periféricos, como el músculo y los adipositos (15). La metformina no estimula la secreción de la insulina y no disminuye los niveles de glucosa circulante en las pacientes no diabéticas; asimismo, es más efectiva en disminuir la hiperglucemia al disminuir la producción de glucosa hepática. Sólo es eficaz en pacientes cuya función de las células ß del páncreas está conservada. Dado que mejora la acción de la insulina sin causar una hipoglucemia, es de elección en los casos de síndrome de resistencia a la insulina que muchas veces se asocian a ovarios poliquísticos y anovulación (16). El tratamiento de la resistencia a la insulina puede restablecer las menstruaciones y llevar a la ovulación espontánea. La metformina disminuye los niveles de LH y de andrógenos en los ovarios. Esta es la base para su utilización en el SOP (17). Es aconsejable comenzar con 500 mg diarios la primera semana. Luego se incrementa a 500 mg dos veces al día por al menos una semana para luego pasar a la dosis completa. Una vez que la paciente se acostumbró a la dosis completa de 500 mg tres veces al día, se puede pasar a una dosis de 850 mg dos veces por día. A las cinco semanas de tratamiento, se pueden dosar los niveles de progesterona para determinar si hubo ovulación. Si luego de 5 a 10 semanas de tratamiento con metformina no hubo ovulación, se puede agregar el CC (18). La dieta y la terapia con metformina disminuyen la insulinorresistencia y mejoran la respuesta al CC. Al disminuir la secreción de insulina, se reduce la secreción ovárica de andrógenos y aumenta la tasa de ovulación espontánea, lo que mejora la respuesta al CC. Nestler y cols. realizaron un trial prospectivo y randomizado, basado en pacientes con SOP a las que medicaron con metformina sola o con metformina y CC. Se indicaron 500 mg de metformina por vía oral 3 veces al día (n=35) o placebo (n=26). La ovulación se constató mediante un valor de progesterona mayor a 8 ng/ml. A las cinco semanas de tratamiento, el 34% de las mujeres en el grupo con metformina había ovulado, en comparación con el 4% en el grupo placebo. Las mujeres que no ovularon en esas cinco semanas recibieron luego el CC. De las mujeres que recibieron 6

7 metformina más CC, el 90% (21/23 pacientes) ovuló, y de las que recibieron placebo más CC, sólo lo hizo el 8% (2/25 pacientes). Este trabajo sugiere que en el caso de mujeres obesas e hiperandrogénicas, la metformina aumenta la tasa de ovulación tanto cuando se usa como única droga como asociada al CC (19-20). El agregado de dexametasona para disminuir los niveles de andrógenos adrenales mejora la ovulación y las tasas de concepción en pacientes con SOP, lo que sugiere que la secreción aumentada de andrógenos es crítica en el desarrollo folicular, en respuesta al estímulo con CC. Daly y cols. realizaron un estudio randomizado en 64 mujeres estériles con anovulación, quienes recibieron 50 mg diarios de clomifeno del día 5 al 9 del ciclo o 50 mg de clomifeno del día 5 al 9 del ciclo más 0,5 mg diarios de dexametasona por la noche (21). De las mujeres con concentraciones de DHEAS mayores de 2,0 µg/ml, 12 recibieron clomifeno solo, de las cuales el 50% (6/12 pacientes) ovuló, y el 33% (4/12 pacientes) logró el embarazo. Trece mujeres recibieron clomifeno más dexametasona. De este último grupo, el 100% ovuló y el 85% (11/13 pacientes) se embarazó. Este trabajo sugiere que en las mujeres con SOP que presentan concentraciones de DHEAS mayores de 2,0 µg/ml y no respondieron al clomifeno, debe considerarse el agregado de dexametasona. En resumen, el tratamiento de la anovulación con CC es efectivo, práctico y económico. Asimismo, el CC parece ser menos efectivo en pacientes obesas o portadoras de características signo-sintomatológicas de SOP. GONADOTROFINAS Se introdujeron en la práctica clínica en 1961, cuando originalmente se las extrajo de la orina de mujeres menopáusicas (HMG) en las que la relación FSH/LH era 1:1. Desde 1996 se encuentra disponible para su uso una FSH recombinante con una pureza del 99%. La administración exógena de gonadotrofinas inhibe el eje hipotálamo-hipofisario. De esta forma el ovario puede ser controlado y manipulado mediante la medicación. La FSH participa en el reclutamiento, selección, maduración y ruptura folicular, mientras que la LH actúa en las fases finales de maduración, ruptura folicular y transformación del folículo roto en cuerpo lúteo. La FSH activa las aromatasas de las células de la granulosa e induce receptores para LH y FSH, mientras que la LH estimula la 7

8 producción local de andrógenos por las células tecales e inhibe la síntesis de receptores para LH y FSH (22). La producción de un pico endógeno de LH con el uso de HMG y la luteinización prematura es más frecuente en pacientes con poliquistosis ovárica. La incidencia de abortos espontáneos es alta en las pacientes con SOP y podría deberse a las elevadas concentraciones de LH. Los efectos deletéreos sobre la fertilidad han sido ampliamente estudiados. Se proponen varios mecanismos de acción, entre los que se incluyen la capacidad de la LH de disminuir la función de las células de la granulosa y de producir una atresia folicular, que llevan a un exceso de producción de andrógenos, alteraciones a nivel del endometrio y anormalidades en la síntesis de prostaglandinas. La hipersecreción de LH produce por sí misma un efecto deletéreo sobre la calidad del ovocito, generando una reasunción prematura de la meiosis con un envejecimiento temprano para el momento de ovulación o aspiración folicular, en caso de realizarse un procedimiento de alta complejidad, y con menores tasas de división e implantación. Estos efectos podrían ser mediados por los cambios que la LH genera en el compartimiento antral, produciendo progesterona en dosis altas y en forma prematura con arresto mitótico y atresia folicular. La inducción de la ovulación con dosis bajas de FSH recombinante no resolvió este tema. Todos los trabajos, independientemente del tipo de gonadotrofinas utilizadas, reportan una tasa de aborto del 20-30%. Los protocolos de incremento de dosis (step-up) (23-24) tenían como dosis inicial 150 UI de FSH, asociada a una alta tasa de complicaciones (embarazo múltiple: 36%; SHO: 14%), por lo tanto, el protocolo de bajas dosis y step-up permite llegar al umbral de FSH necesario en forma gradual. Inicialmente, se comienza con dosis de 50 UI de FSH y se ajusta según la respuesta observada durante la monitorización del ciclo. Los protocolos de dosis decrecientes (step-down) se inician con dosis más altas y, en forma inversa, se ajustan hacia abajo con la misma finalidad que el esquema anterior. La cantidad de estudios y protocolos publicados para la estimulación ovárica en pacientes con SOP y la falta de uniformidad en los resultados revelan que no está todo dicho sobre este tema. La selección del esquema de estimulación debe hacerse en forma cuidadosa, teniendo en cuenta las características de cada paciente en particular y evaluando las chances de respuesta ovárica, sobre todo, las probabilidades de desarrollar una hiperestimulación ovárica. Por eso, se recomienda comenzar con una dosis baja que 8

9 se irá aumentando paulatinamente en caso de no lograrse una respuesta satisfactoria (25). AGONISTAS DE LA GnRH (agnrh) En los últimos años, el tratamiento adyuvante con agonistas de la GnRH también ha sido propuesto para mejorar los resultados y reducir las complicaciones en pacientes con SOP. Los estudios iniciales no controlados indicaban que la estimulación ovárica era segura y mejoraba los resultados (26). Se realizaron estudios adicionales que señalaron que podía evitarse la luteinización prematura, sin afectar las tasas de embarazo. Recientemente, Filicori y cols. reportaron una gran serie de pacientes que incluía 85 mujeres con SOP, con una tasa de ovulación del 71%, y tasa de embarazo del 21%; confirmaron también una alta tasa de aborto, cercana al 40%. A favor, encontraron que no se produjo el síndrome de hiperestimulación ovárica en este grupo específico y que la tasa de embarazo múltiple fue del 3,8%. La utilización de los agnrh corrige dos de los aspectos endocrino-metabólicos en las pacientes con SOP: la hipersecreción de LH y el microambiente hiperandrogénico folicular (27). Este descubrimiento simplificó mucho la inducción de la ovulación y disminuyó la tasa de cancelación de ciclos por ovulación. Como resultado, los análogos de GnRH disminuyen la necesidad del monitoreo estricto para detectar el pico espontáneo de LH. También ayudan a programar el momento más conveniente para la aspiración folicular y la transferencia embrionaria (28). El agonista de GnRH (agnrh) en dosis apropiadas produce un down-regulation pituitario en vez de un efecto estimulante. La secreción de FSH y LH disminuye y, en consecuencia, también la actividad folicular. Los ovocitos que comienzan su crecimiento están inhibidos. Esto permite comenzar la estimulación en condiciones óptimas y con dosis previamente conocidas ( ). ANTAGONISTAS DE LA GnRH Los antagonistas de GnRH comenzaron a comercializarse hace un año. Tienen la ventaja de suprimir las concentraciones séricas de LH a las pocas horas de su 9

10 administración. Mientras que los análogos de GnRH actúan por down-regulation de receptores, que se logra con más tiempo, los antagonistas producen un bloqueo competitivo de los receptores para GnRH en la membrana celular de las células gonadotróficas. Esta diferencia en el mecanismo de acción farmacológico lleva a que los análogos deban utilizarse durante más tiempo para que ambos logren el mismo objetivo: inhibir el pico prematuro de LH y disminuir la tasa de cancelación (32). Las drogas que se utilizan son el cetrorelix y el ganirelix. El cetrorelix se ha empleado en protocolos de dosis única y múltiple, mientras que el ganirelix se utilizó hasta ahora sólo en dosis múltiple. La administración diaria de antagonista de GnRH en su dosis mínima efectiva (0,25 mg/día) se indica desde el sexto día de comenzada la estimulación con FSH, en adelante. En el protocolo de dosis única o dual, se inyectan 2 o 3 mg de antagonistas de GnRH (cetrorelix) el día 8 del ciclo de estimulación. Se administra una segunda inyección a las 72 hs. si no se provocó la ovulación antes. Es de aplicación subcutánea. Los antagonistas de GnRH modulan el eje hipotálamo-hipofisario por bloqueo competitivo de los receptores para GnRH en la hipófisis. Como consecuencia, se logra una supresión rápida, profunda y reversible de las gonadotrofinas endógenas sin la estimulación inicial inducida por los agonistas de GnRH. Luego de la administración de dosis múltiples de 0,25 mg de ganirelix a mujeres voluntarias, las concentraciones séricas de LH, FSH y E2 cayeron un 74%, 32% y 25% a las 4, 6 y 16 horas de la inyección, respectivamente. Transcurridos dos días de la última aplicación, los niveles hormonales volvieron a los valores pretratamiento (33). En las pacientes bajo estimulación ovárica controlada, la duración media del tratamiento con ganirelix fue de 5 días. El promedio de incidencia del pico de LH (>10 UI/l) con aumento concomitante de progesterona (>1 ng/ml) fue de 1,2% comparado con un 0,8% durante el tratamiento con agonistas de GnRH. Hubo una tendencia al aumento de la LH y la progesterona en mujeres de más de 80 kilos, pero no se observó un efecto clínico. No obstante, hay que destacar que en un pequeño grupo de pacientes se observó un pico prematuro de LH antes de comenzar con el antagonista el día seis de estimulación, especialmente en mujeres altas respondedoras con SOP, pero no afectó los resultados clínicos. En estas pacientes, la producción de LH fue rápidamente suprimida luego de la primera aplicación del antagonista. 10

11 En estudios controlados con antagonistas y agonistas de GnRH en protocolo largo, el tratamiento con antagonistas presentó un crecimiento folicular más veloz durante los primeros días de estimulación, pero la cohorte final de folículos en crecimiento fue menor y produjo menos estradiol. Este patrón diferente de crecimiento folicular requiere que la dosis de FSH se base en el número y tamaño de los folículos más que en la cantidad de estradiol circulante. La aplicación diaria debe proseguir hasta que los folículos tengan un tamaño adecuado. La maduración final puede inducirse administrando la HCG. REFERENCIAS 1. Stein I, Leventhal M. Amenorrhea associated with bilateral polycystic ovaries.am J Obstet Gynecol: 1935; 29: Kiddy DS, Hamilton-Fairley D, Bush A, Short F, Anyaoku V, Reed M y cols. Improvement in endocrine and ovarian function during dietary treatment of obese women with polycystic ovary syndrome. Clin Endocrinol: 1992; 36: Coulam CB, Annegers JF, Kranz JS. Chronic anovulation syndrome and associated neoplasia. Obstet Gynecol: 1983; 4, 61: Willis D, Massen H. J Clin Endocrinol Metab, Porto Alegre, Brasil. Hum Reprod Jul Stanger JD, Yovich JL. Reduced in vitro fertilization of human oocytes from patients with raised Basal luteinizing hormone levels during the follicular phase. Br J Obstet Gynaecol 1985; 92: Regan L et al. Influence of the reproductive performance on risk of spontaneous abortion. Br Med J 1989, 299: Punnonen R, Ashorn R et al. Spontaneous luteinizing hormone surge and cleavage of in vitro fertilized embryos. Fertil Steril 1988, 49: Magefgin Hum. Reprod Adams y col. Lancet

12 11. Gleicher N, Oleske DM, Tur-Kaspa I, Vidali A, Karande V. Reducing the risk of high-order multiple pregnancy after ovarian stimulation with gonadotropins. New England Journal of Medicine: 2000; 343: Larsen T, Larsen JF, Schoiler V, Bostofte E. Comparison of urinary human follicle-stimulating hormone and human menopausal gonadotropin for ovarian stimulation in PCO. Fertil Steril: 1990; 53: Adashi EY. Clomiphene citrate-initiated ovulation. Semin Reprod Endocrinol: 1986; 4: Barbieri RL, Hornstein MD. Clomiphene: 5 tactics to help make it work. OBG Management Nestler JE, Jakubowicz DJ, Evans WS, Pasquali R. Effects of metformin on spontaneous and clomiphene-induced ovulation in the polycystic ovary syndrome. N Engl J Med: 1998; 338: Barbieri RL. Induction of ovulation in infertile women with hyperandrogenism and insulin resistance. Am J Obstet Gynecol: 2000; 183: Morin-Papunen LC, Koivunen RM, Ruokonen A, Martikainen HK. Metformin therapy improves the menstrual pattern with minimal endocrine and metabolic effects in women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril: 1998; 69: Utiger RD. Insulin and polycystic ovary syndrome. New England J Medicine: 1996; 335: Velazquez EM, Mendoza S, Hamer T. Metformin therapy in polycystic ovary syndrome reduces hyperinsulinemia, insulin resistance, hyperandrogenemia, and systolic blood pressure, while facilitating normal menses and pregnancy. Metabolism: 1994; 43(5): Ehrmann D, Cavaghan M, Imperial J, Sturis J, Rosenfield R, Polonsky K. Effects of metformin on insulin secretion, insulin action, and ovarian steroidogenesis in women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab: 1997; 82: Daly DC, Walters CA, Soto-Albors CE y cols. A randomized study of dexamethasone in ovulation induction with clomiphene citrate. Fertil Steril: 1984; 41:

13 22. Clark AM, Thornley B. Weight loss in obese infertile women results in improvement in the reproductive outcome for all forms of fertility treatments. Hum Reprod: 1998; 13: Andoh K, Mizunuma H, Liu X, Kamijo T, Yamada K, lbuki Y. A comparative study of fixed-dose, step-down, and low-dose step-up regimens of human menopausal gonadotropin for patients with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril: 1998; 70: Balasch J, Fábregues F, Creus M, Vidal R, Casamitjana R, Puerto B. Recombinant Human Follicle-Stimulating Hormone for Ovulation Induction in Polycystic Ovary Syndrome: A prospective, randomized trial of two starting doses in chronic Low dose Step-up protocol. J Assist Reprod Genet 2000; 17: Homburg R, Howles CM. Low-dose FSH therapy for anovulatory infertility associated with polycystic ovary syndrome: rationale, results, reflections and refinements. Human Reproduction Update: 1999; 5: Filicori M. Gonadotropin releasing hormone analogs in ovulation induction: Current status and perspectives. J Clin Endocrin Metab: 1996; 81(7): Filicori M, Cognigni G. Chapter 18 Polycystic ovary syndrome: Aspects of ovulation induction. 1996: Coelingh-Bennink HJT. Recombinant follicle stimulating hormone (FSH; Puregon) is more efficient than urinary FSH in women with clomiphene citrateresistant, normogonadotropic chronic anovulation: a prospective multicenter, assessor-blind, randomized study. Fertil Steril: 1998; 69: Hamilton-Fairley D, Kiddy D, Whatson H. Low dose gonadotropin therapy for induction for ovulation in 100 women with PCO. Hum Reprod: 1991; 6: White D, Polson D, Kiddy D, Sagle P. Induction of ovulation with low dose gonadotrophins in PCO: an analysis of 109 pregnancies in 225 women. J Clin Endocrinol Metab: 1996; 81: Gaudoin M, Cameron IT, Yates RSW. Raised body mass index in infertile women undergoing ovulation induction is associated with low birth weight, pretern labour and intrauterine growth restriction. Hum Reprod: 2001, in press. 13

14 32. Rivier J. GnRH analogues. En: Lunenfeld B. (ed.) The state of the art Cap. 1. GnRH Antagonists: the future. The Parthenon Publishing Group. 2002, pp. 1-15). 33. Lunenfeld B. GnRH analogues. The state of the art Capítulo 4 GnRH Antagonists in assisted reproduction. Felberbaum RE, Ludwig M, Lunenfeld B, Diedrich K. Páginas The Parthenon Publishing Group Balen A. Expresión clínica del síndrome de ovario poliquístico. En: Pellicer A, Simon C. (eds.) Cuadernos de medicina reproductiva. Vol. 2. Hiperandrogenismos. Nº 2. Editorial Médica Panamericana PRIMERA CORRECCIÓN Silvia Castello 3/11/03 14