GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA. Distonía. Dra. Vanina Díaz Aragunde

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1 Distonía Dra. Vanina Díaz Aragunde Año 2010 Revisión: 0 Página 1 de 13 Introducción El objetivo de esta guía es organizarnos frente a un tema desafiante: el diagnóstico y tratamiento de un paciente con distonía Los objetivos fundamentales en el abordaje de un paciente con distonía, consisten en determinar: 1) Tiene mi paciente distonía? 2) Cuál es la causa? 3) Que estudios requiere mi paciente? 4) Cuando debería ser tratado? Tiene el paciente una distonía? La distonía se define como un síndrome de contracciones musculares sostenidas, causado por movimientos repetitivos generando torsión o posturas anormales (definición de Dystonia Medical Research Foundation). El punto principal de la definición son las palabras: sostenido, torsión y posturas La distonía es una de las 5 categorías de movimientos hiperquinéticos (otros: mioclonías, tics, corea y temblor). Al encontrarnos con un paciente con muchos movimientos (hiperquinético), es importante definir el movimiento fenomenológicamente. Primero debemos detenernos unos minutos a mirar al enfermo e intentar definir el movimiento: hay un movimiento predominante o hay más de un movimiento? El MIÓCLONO es corto y extremadamente rápido, usualmente afecta un miembro o es generalizado e irregular. Con excepción de los jerks mioclónicos multifocales, el mióclono usualmente comprende discretas partes del cuerpo sin migrar. La COREA es lenta, fragmentaria, de carácter circulante/fluyente, moviéndose al azar, de una parte del cuerpo a otro. El TEMBLOR es casi siempre regular, oscilatorio, típicamente afectando la cabeza o brazos y generalmente desencadenados con una postura o acción (con la excepción del temblor nígrico o rúbrico). El temblor puede acompañar a la distonía (temblor distónico) pero es diferente a otros tipos de temblor ya que en una posición el temblor desaparece, además de la presencia de otras características de distonía. Los TICS son estereotipados y repetitivos (el paciente sólo muestra un pequeño repertorio de tics en cualquier momento), pueden suprimirse en forma voluntaria al menos temporariamente y se acompañan por urgencia de realizar dicho movimiento. Copia N : Nombre Firma Fecha Representante de la Dirección: Fecha: Revisó Aprobó Dr. Leonardo Gilardi Dra. Inés Morend 25/06 07/07

2 Página 2 de 13 Para separar a la distonía de otros movimientos hiperquinéticos, el tiempo es crítico: la DISTONÍA es sostenida, usualmente produce torsión, generando una postura característica, por lo que una parte o partes del cuerpo asumen una inusual y anormal posición que persiste por al menos unos segundos. Estas características no están presentes en el mióclono, corea y temblor (algunos tics pueden ser distónicos produciendo torsión de una parte del cuerpo). Hay 3 características únicas de la distonía: tarea específica, trucos sensoriales y función de estado. Estas características no están presentes en todos los pacientes pero cuando se encuentran sellan el diagnóstico. La distonía puede estar presente en el reposo o ser selectivamente disparada por una actividad o acción. En general, la distonía comienza con la acción, a menudo acciones altamente específicas ( distonía de tarea específica ). En el tiempo los movimientos distónicos pueden propagarse afectando a otras tareas. La distonía desaparece en el sueño y empeora con el estrés y fatiga. El truco sensorial o gesto antagonista es la segunda única y definida característica de distonía. La pérdida del truco sensorial es un signo de progresión de la distonía y es usualmente irreversible. La función de estado, característica generada en los ganglios de la base, es la dependencia de la distonía en el estado de activación del cuerpo. Para entender mejor este punto veamos algunos ejemplos: los pacientes con tortícolis pueden experimentar un pequeño giro de su cabeza cuando están sentados en una silla; sin embargo, al caminar, el giro distónico típicamente empeora y al caminar hacia atrás este paradójicamente puede mejorar. Otro ejemplo es la llamada distonía en espejo: en pacientes con calambre del escribiente, siempre se les pide que escriban con la mano no afectada; al mirar la mano anormal (en reposo), cuando la normal escribe en general se pone de manifiesto la activación de los movimientos anormales de la mano supuestamente en reposo. Estas características son independientes y ajenas a la presencia o ausencia de los trucos sensoriales. Etiología Una vez que el examinador esta convencido de que el paciente tiene una distonía, la próxima pregunta a responder es la causa de esta. La edad es una clave importante. Clasificación de las : (ver tabla 1 y 3) Formas primarias (genéticas)

3 Página 3 de 13 La distonía es el único hallazgo al examen. Se han descubierto al menos 15 loci para estas formas de distonía (ver tabla 2). Inicio temprano. En la práctica, es importante para los neurólogos familiarizarse con DYT-1: de herencia autosómica dominante, usualmente inicia en la primera década aunque puede hacerlo más tarde hasta los 26 años. La penetrancia de los genes es aproximadamente 30% a 40%, indicando que otros factores deben estar implicados en la expresión del fenotipo distónico. Este desorden es casi 3 veces más frecuente en judíos asquenazíes que en los que no lo son. Los síntomas usualmente se inician en un miembro (más del 95% en miembro superior), a menudo de tarea específica. El tronco y cuello pueden estar afectados (25% a 35%), la musculatura craneal es menos comprometida (menos de 15%). Cuando la distonía progresa, generalmente afecta regiones del cuerpo adyacentes. Todos los pacientes DYT-1 poseen la misma deleción GAG en la proteína torsina A. Inicio adulto. Es de naturaleza focal y se manifiesta primariamente como una distonía cervical (tortícolis familiar), de limitada propagación (a músculos contiguos). La edad de inicio varia entre la segunda y séptima década de la vida. Se identificó DYT-7 y otros genes. Fenotipo mixto. Es de inicio temprano y tardío con afectación craneal, cervical y a veces en miembros; variable propagación a otras regiones del cuerpo. Se identificaron DYT-6, DYT-13 y otros genes. Formas secundarias Síndromes distonía-plus (hereditarias, no degenerativas): la distonía se acompaña de otros movimientos anormales, en un caso parkinsonismo y en el otro mióclono. La distonía dopa sensible (DDS), inicia tempranamente en la infancia a menudo con un patrón diurno (empeorando pasadas las horas del día) con predilección por las piernas, es exquisitamente sensible a L-dopa y los pacientes no desarrollan fluctuaciones motoras ni disquinesias, aún con tratamiento a largo plazo. Luego de años, el espectro de este desorden tiende a generalizarse e incluye formas como parkinsonismo de inicio adulto, distonía oromandibular del adulto, retraso leve del desarrollo y espasticidad. Debido a que este desorden es fácilmente tratado y también fácilmente omitido (típicamente en parálisis cerebral) todos los niños con distonía (aún aquellos previamente rotulados como parálisis cerebral) deberían ser tratados (por algunas semanas) con L-dopa (al menos 300 mg/día). La base genética para la mayoría de los casos son mutaciones en el gen GCH1, cromosoma 14 (DYT-5). La DDS debida a mutaciones en el GCH1 tiene un patrón de herencia autosómica dominante (heterocigotos). Una variante menos común AR de DDS compromete el gen de la tiroxina hidroxilasa (TH) en el cromosoma 11.

4 Página 4 de 13 Una condición importante (homocigota) que necesita ser considerada en el diagnóstico diferencial, ya que puede mimificar a la DDS, es la distonía debido a la mutación en el gen de la parkina, siendo causa de esta mutación la EP de inicio juvenil. La distonía-mióclono es muy rara. Se caracteriza por su herencia autosómica dominante con reducida penetrancia y variable expresión. Se presenta en la 2da década de la vida con mioclonías, típicamente afectando el cuello, miembros proximales y tronco (menos frecuente cara y piernas). La distonía, usualmente tortícolis y/o calambre del escribiente, ocurre en algunos pero no todos los pacientes afectados. La enfermedad esta ligada, en muchos casos familiares, con la mutación del gen de épsilon-sarcoglicano, cromosoma 7 (DYT-11) y en otras familias en el cromosoma 18, gen aún no identificado. Es exquisitamente sensible al OH y es una característica cardinal de este síndrome. Los pacientes presentan como comorbilidad trastorno de ansiedad generalizada o ansiedad. La distonía-parkinsonismo de rápido inicio es un raro desorden autosómico dominante caracterizado por un rápido inicio (o marcado empeoramiento) de distonía y parkinsonismo, usualmente al pasar las horas del día. En estudios de familias afectadas, el defecto se encuentra en el cromosoma 19 (DYT-12) en el gen que codifica para Na+/K+ ATPasa subunidad alfa 3. Este desorden comúnmente inicia en la adolescencia. La distonía puede ser focal, segmentaria o generalizada. Se describen también disartria, bradicinesia, inestabilidad postural y alteraciones psiquiátricas. Hay una pequeña respuesta a la terapia, incluyendo agentes dopaminérgicos y anticolinérgicos. Debido a Causas Exógenas Se refiere a la distonía que ocurre como resultado de una injuria física o exposición a drogas o tóxicos. Es un grupo heterogéneo, incluyendo a la injuria perinatal, encefalitis, traumatismo craneoencefálico, stroke de los ganglios de la base, lesiones desmielinizantes y tumores primarios afectando ganglios de la base o fosa posterior. La causa más común de distonía secundaria es la inducida por drogas (por ejemplo: bloqueantes dopaminérgicos); los neurolépticos típicos y atípicos pueden generar una distonía aguda o tardía. La distonía tardía puede acompañarse de las disquinesias clásicas oro-buco-linguales y puede simular una distonía idiópatica focal. Otras Formas Hereditarias (Degenerativas) Se refieren a las que son progresivas y degenerativas en la cual la distonía es acompañada por otros síntomas y signos neurológicos. Son usualmente hereditarias. Este grupo es extensamente amplio (ver tablas 3 y 4).

5 Página 5 de 13 Estudio del Paciente con Distonía En la actualidad no hay un algoritmo estricto de ayuda en la evaluación de sujetoscon distonía. Los siguientes enunciados podrían servir de ayuda en la práctica clínica. a) En niños con distonía, si los signos clínicos e historia familiar avalan el diagnóstico de DYT-1, los tests genéticos podrían evitar la necesidad de procedimientos diagnósticos adicionales. Como estudio previo, deberían recibir una prueba de L-dopa. No se requieren estudios complementarios en un niño en el cual la distonía desaparece con L-dopa. Si hubiera otro hallazgo al examen físico más allá de la distonía, el niño requerirá una evaluación más extensa para las causas heredo-degenerativas. b) Para los adultos que presentan distonía focal que afecta cara/cuello o miembros se debería comenzar con una historia clínica cuidadosa. Se revisarán todas las medicaciones en búsqueda de una posible exposición a bloqueantes dopaminérgicos; si esto es negativo, si la historia sugiere un inicio de meses, si las características son típicas de distonía (tarea específica, truco sensorial, función de estado) y si no hay hallazgos atípicos, generalmente no se requieren estudios complementarios. En adultos con un inicio relativamente temprano y distonía generalizada, especialmente si se acompaña por otro hallazgo al examen (parkinsonismo, espasticidad) se recomienda una prueba de L-dopa. c) Todos los pacientes con hemidistonía debería tener una resonancia magnética para descartar lesión estructural. d) La evaluación de distonía heredo-degenerativa es un desafío. En la práctica todos los pacientes con posible distonía heredo-degenerativa deberían tener una resonancia magnética; esto es un criterio para determinar causas reversibles, principalmente la enfermedad de Wilson, además de otros estudios según la clínica y edad de inicio. Tratamiento Sintomático Técnicas no invasivas Medicaciones orales Toxina botulínica Cirugía La terapia física y ocupacional puede ser de mucha ayuda en pacientes con distonía cervical y de tronco. Guía de Ayuda para el Manejo Clínico con Drogas (ver tabla 6) 1. Todos los niños con distonía deben recibir una prueba terapéutica de L-dopa.

6 Página 6 de Los anticolinérgicos (trihexifenidilo), el baclofeno y el diazepam poseen eficacia en el tratamiento sintomático de la distonía. 3. Al iniciar una droga, luego debe ser titulada gradualmente hasta obtener el beneficio sintomático o se desarrollen síntomas adversos. 4. Usualmente se necesita más de una droga para el tratamiento. 5. El efecto de 2 drogas en combinación pueden exceder a los efectos adversos de sólo una. 6. Los niños con DYT-1 a menudo responden a altas dosis de trihexafenidilo y baclofeno, aunque las respuestas pueden disminuir con el tiempo. 7. Los pacientes con distonía secundaria y espasticidad pueden beneficiarse más con el baclofeno debido a la eficacia para ambos trastornos. 8. La reducción de la medicación anti-distonía debería ser siempre gradual. 9. La distonía tardía a menudo es refractaria al tratamiento anticolinérgico y puede requerir bloqueantes y depletores dopaminérgicos como la tetrabenazina. 10. Las medicaciones pueden usarse en combinación con toxina botulínica. Guía de Ayuda para Uso de Toxina 1. La toxina botulínica es el tratamiento de elección para el manejo de síntomas problemáticos (por ejemplo: blefaroespasmo, distonía mandibular/cervical/cuerdas vocales y tarea específica). 2. Los efectos adversos de la inyección son leves y no problemáticos. 3. Al menos 2/3 de pacientes con blefaroespasmo o distonía cervical pueden experimentar beneficio con toxina. 4. Los efectos duran al menos 3 a 4 meses. 5. Minimizar el riesgo de producción de anticuerpos es importante: no más de 300 UI de toxina tipo A ó 1500 UI de toxina tipo B por lugar de aplicación. 6. Las inyecciones de toxina son de menos ayuda para la distonía proximal de miembros o axial, debido al tamaño del grupo muscular comprometido y la limitación en la cantidad de toxina que puede ser aplicada. 7. Los sujetos con distonía de cuerdas vocales en aducción se benefician más que en abducción. Guía de Ayuda para Estimulación Cerebral Profunda (Globo Pálido Interno) 1. Es una técnica específica para pacientes seleccionados, gravemente afectados, con distonía general, en quienes ha fallado el tratamiento con drogas orales y toxina botulínica.

7 Página 7 de Es una técnica efectiva en pacientes con DYT-1, menos efectiva en distonía no DYT-1 y de eficacia incierta en distonías secundarias con evidencia de daño estructural en la neuroimagen. 3. Puede ser efectiva en adultos con formas graves de distonía focal que fallaron al tratamiento con toxina local. Bibliografía Steven J. Frucht. Dystonia A clinician s approach. Syllabi of the American Academy of Neurology Susan B. Bressman. Dystonia: Evaluation, counselling and approaches to treatment. Syllabi of the American Academy of Neurology Cynthia Comella. Update: Dystonia. Syllabi of the American Academy of Neurology Joseph Jankovic. Dystonia. World Federation of Neurology. Seminars in Clinical Neurology Eduardo Tolosa, Willian C. Koller, Oscar S. Gershanik. Differential Diagnosis and Treatment of Movement Disorders 1997.

8 Página 8 de 13 Tabla 1. - Clasificación de las distonías Edad de inicio Distribución Etiología Inicio en el joven < 26 años Inicio en el adulto > 26 años Focal: una única región del cuerpo Segmentaria: regiones contiguas del cuerpo Generalizada: ambos miembros inferiores y al menos otra región del cuerpo Multifocal: regiones del cuerpo no contiguas Hemidistonía: compromiso de una mitad del cuerpo Primaria: Distonía como único signo; puede ser esporádica o hereditaria. Secundaria: Distonía asociada con una etiología definida o con otras anormalidades neurológicas. Tabla 2. primarias (genéticas) DYT 1 DYT 2 DYT 3 DYT 4 DYT 5 DYT 6 DYT 7 DYT 8 DYT 9 DYT 10 DYT 11 DYT 12 DYT 13 DYT 14 DYT 15 9q34, torsina A, distonía de Oppenheim AR, gitanos españoles Xq13.1, Lubag, distonía-parkinsonismo ligada al X Disfonía susurrante 14q22.1, distonía respondedora a dopa 8p21, menonitas 18p, tortícolis familiar 2q33, disquinesia paroxística no kinesigénica 1p, disquinesia paroxística con espasticidad 16p11.1. disquinesia paroxística kinesigénica 7q21, mioclonus-distonía épsilon-sarcoglicano 19q, distonía parkinsonismo de inicio rápido 1p36, distonía cráneo-cervico-braquial Distonía respondedora a dopa 18p, mioclonus-distonía

9 Página 9 de 13 AR: autosómico recesivo; DYT: distonía Tabla 3. Etiología de las distonías. 1. Distonía primaria a. Formas genéticas de distonía b. Esporádicas 2. Síndromes distonía-plus a. Distonía respondedora a dopa (DRD) i. Mutaciones de GCHI (DRD o DYT 5) ii. Mutaciones de tirosina hidroxilasa iii. Otros estados de deficiencia de biopterinas b. Distonía por deficiencia de decarboxilasa respondedora a agonistas dopaminérgicos c. Mioclonus-distonía 3. Otros desórdenes hereditarios (degenerativos) a. Autosómicos dominantes i. Distonía parkinsonismo de inicio rápido ii. Huntington iii. Machado-Joseph / SCA3 iv. Otros subtipos de SCA v. DRPLA vi. Calcificaciones de los ganglios de la base familiares b. Autosómicos recesivos i. Wilson ii. Gangliosidosis iii. Leucodistrofia metacromática iv. Homocistinuria v. Hurtnup vi. Acidemia glutárica vii. Aciduria metimalónica viii. Hallevorden-Spatz ix. Lipidosis distónicas x. Lipofuscinosis ceroide xi. Ataxia telangiectasia xii. Neuroacantocitosis xiii. Enfermedad por inclusiones intraneuronales xiv. Parkinsonismo juvenil (parkina) c. Recesivos ligados a X

10 Página 10 de 13 i. Lubag (DYT 3, distonía-parkinsnismo ligada al X) ii. Síndrome de Lesch-Nyhan iii. Distonía/sordera d. Mitocondriales i. MERRF/MELAS ii. Leber 4. Debidas a causas exógenas adquiridas a. Injuria cerebral perinatal b. Encefalitis infecciosa y post-infecciosa c. Traumatismo craneano d. Mielinolisis pontina e. Síndrome antifosfolípido primario f. Accidente cerebrovascular g. Tumor h. Esclerosis múltiple i. Injuria o lesión medular cervical j. Injuria periférica k. Drogas i. Antagonistas del receptor de dopamina ii. Agonistas del receptor de dopamina l. Toxinas m. Psicógena 5. Distonía asociada a trastornos parkinsonianos a. Parkinson b. Parálisis supranuclear progresiva c. Atrofia multisistémica d. Degeneración córtico-basal ganglionar GCH1: gen de la ciclohidroxilasa; DRLPA: atrofia dento-rubro-pálido Luisina; SCA: ataxia espinocerebelosa; MERRF: epilepsia mioclónica asociada a fibras rojas rasgadas; MELAS: encefalomiopatia mitocondrial con acidosis láctica y episodios símil stroke

11 Página 11 de 13 Nacimiento < 1 año 1 10 años años Adulto Wilson Malformaciones congénitas Deleciones cromosómicas Gangliosidosis GM1 Gangliosidosis GM2 Leucodistrofia Batten Errores congénitos del metabolismo Aminoacidurias y acidurias orgánicas Necrosis estriatal bilateral Wilson NBIA-1 Niemann-Pick tipo C Gangliosidosis GM2 Leucodistrofia Batten Síndrome de Leigh Síndrome de Rett Niemann-Pick tipo C Leucodistrofia Batten Síndrome de Leigh Síndrome de Leber HD juvenil Tabla 4. Edad de inicio como guía para el diagnóstico de distonías heredodegenerativas Sorderadistonía Ataxiatelangiectasia ARJPDmutación de parkina RODP Deficiencia de vitamina E NIID Wilson Neuroferritinopatía Niemann-Pick tipo C Leucodistrofia Batten Síndrome de Leber HD, SCA3, PD, PSP, MSA, CBGD, Lubag, RODP, coreaacantocitosis NBIA-1: neurodegeneración con acumulación de metales pesados (neurodegeneración asociada a déficit de pantotenato-quinasa); HD: enfermedad de Hungtinton; ARJPD: enfermedad de Parkinson de inicio juvenil, PD: enfermedad de Parkinson; PSP: parálisis supranuclear progresiva; AMS: atrofia multisistémica; CBGD: degeneración cortico-basal gangliónica; RODP: distonía-parkinsonismo de rápido inicio; NIID: enfermedad por cuerpos de inclusión

12 Página 12 de 13 Agentes dopaminérgicos Tabla 6. Medicamentos para el Tratamiento de la Distonía Drogas Eficacia Efectos adversos Náuseas (especialmente al Dramática respuesta en DDS al inicio), la discontinuación la titulación rápida es posible rápida es posible Anticolinérgicos (trihexifenidilo 5-100mg) Baclofeno ( mg) Clonazepam (1-4 mg) Relajantes musculares (tizanidina) Anticonvulsivantes (carbamazepina, gabapentin) Depletores dopaminérgicos (tetrabenazina mg, reserpina) Efectivos en 40% pacientes beneficio limitado por efectos adversos, titulación lenta. Efectivo en 20%, altas dosis toleradas en niños, los beneficios son limitados por los efectos adversos, no es posible la discontinuación rápida Efectivo en 15%, posibilidad de adicción, no es posible la discontinuación rápida Limitado beneficio en algunos pacientes, efectos adversos frecuentes Beneficio menor al 10% Requiere muy lenta titulación, (no disponible) Boca seca, visión borrosa, empeoramiento del glaucoma de ángulo cerrado, retención urinaria, olvidos, sedación, confusión, alucinaciones, intolerancia al calor Náuseas, sedación, disforia, debilidad muscular (en casos de espasticidad) Sedación, confusión, depresión, dependencia Sedación, disforia Ataxia, sedación Depresión, disforia, Parkinsonismo Antagonistas dopaminérgicos (clozapina) Efectivo en más del 25%, la clozapina requiere control semanal de hemograma (agranulocitosis) La posibilidad de efectos adversos y discinesia tardía limita su uso, no recomendado en distonía DDS: distonía dopa-sensible

13 Página 13 de 13 Algoritmo para la evaluación de distonía primaria Solo distonía al examen Edad de inicio menor de 26 años Edad de inicio >= a 26 años, con familiar afectado Edad de inicio >= a 26 años, sin familiar afectado Test para DYT 1 Test para DYT 1 Considerar RMN y otros exámenes complementarios Si (+) confirma el diagnóstico Si (+) confirma el diagnóstico Si ( ) realizar trial de L dopa Si ( ) considerar RMN y otros exámenes complementarios Si (+), DDS Si ( ), considerar RMN y otros exámenes