PROTOCOLO SHOP-LMA-2007

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1 PROTOCOLO SHOP-LMA-2007 PROTOCOLO DE ESTUDIO Y TRATAMIENTO DE LA LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA EN PEDIATRIA (Grupo de leucemias de las Sociedades Españolas de Hematología y Oncología Pediátricas) Redacción y coordinación: A Verdeguer, JM Couselo, R Fernández-Delgado, C Esquembre. Comité Leucemias (SHOP): I Badell, E Bureo, JM Couselo, J Estella, C Esquembre, G Javier, R Fernández- Delgado, P García de Miguel, P Gómez, JM Indiano, B López-Ibor, M Melo, J Molina, A Muñoz, A Navajas, A Verdeguer. Registro de pacientes: Dr. Agustí Clever Instruments S.L. Bruc 127,2º-1ª, Barcelona FAX: clever@recerca.com Junio

2 ÍNDICE 1. Introducción 3 2. Diseño Objetivos Inclusión de pacientes. Criterios de inclusión/exclusión Registro de pacientes Pauta diagnóstica Criterios de diagnóstico de afectación extramedular Criterios de respuesta al tratamiento Factores pronósticos Grupos de riesgo Esquema de tratamiento: Esquema general 25 Esquema según grupos de riesgo 26 Medidas generales y dosificación en niños de <12 Kg Quimioterapia de Inducción Quimioterapia de Consolidación Tratamiento de la infiltración extramedular Transplante de Progenitores Hematopoyéticos Tratamiento de soporte 38 Apéndice 1: Clasificación WHO 48 Apéndice 2: Información sobre los fármacos y su toxicidad 49 Apéndice 3: Guía para valoración de la toxicidad 51 Apéndice 4: Guía para valorar la cardiotoxicidad 52 Apéndice 5: Situaciones que determinan salida del protocolo 55 Apéndice 6: Directrices para recaídas o leucemias refractarias 56 Apéndice 7: Enfermedad residual mínima (ERM) 57 Apéndice 8: Administración de hemoderivados 58 Apéndice 9: Consentimiento informado 59 Bibliografía 64 Hojas de recogida de datos 74 2

3 1. INTRODUCCION Consideraciones Generales: Estudios SHOP 89, 96 y La leucemia aguda no linfoblástica es una enfermedad de baja incidencia en la edad pediátrica. En nuestros protocolos SHOP 89 y 96 fueron incluidos 59 pacientes en cada uno de ellos, en 7 y 5 años respectivamente. En el protocolo actualmente en curso (SHOP-LANL-2001) han sido registrados 136 pacientes pertenecientes a 28 hospitales, desde el año 2001 hasta mayo Los objetivos fundamentales que se plantearon en el protocolo SHOP 96 fueron: aumentar la tasa de remisión completa (RC) y aumentar el porcentaje de RC tras un solo ciclo de inducción. Ambos objetivos fueron alcanzados: la tasa de RC resultó ser del 86.4%, consiguiéndose con un solo ciclo en un 66% de los pacientes. Con el protocolo SHOP89 las cifras habían sido de 73% y 39% respectivamente. Sin embargo, tras analizar los resultados del protocolo SHOP96 encontramos como datos más destacables: - una mortalidad precoz, demasiada alta: 17.6%, fundamentalmente como consecuencia de complicaciones hemorrágicas o infecciosas. - Resultados globales (SLE actuarial a los 4.5 años = 0.43 ± 0.07) en línea con los obtenidos en otras series. - Buenos resultados en el grupo sometido a trasplante autólogo, ligeramente superiores a los logrados con el trasplante alogénico (0.61 ± 0.10 versus 0.54 ± 0.13) debido a existir una menor mortalidad relacionada con el primero (7.5% vs 18%) sin aumento significativo de la tasa de recidiva (27% vs 25%) en el mismo. - No hubo recaídas meníngeas. Considerando estos resultados y tras revisar la bibliografía se diseñó el protocolo SHOP-2001, no muy diferente del anterior, aunque con algunos cambios sustanciales que sucintamente fueron: - Separar las leucemias promielocíticas (PML/RAR alfa positivas) para aplicar un régimen terapéutico basado en ATRA, siguiendo el protocolo PETHEMA-LPA-99 ajustado a la edad pediátrica. 3

4 - Definir los factores pronósticos limitando el uso del trasplante alogénico en pro del autólogo, por su menor yatrogenia sin haberse evidenciado disminución de su eficacia. - Reforzar el tratamiento de soporte y reajustar las dosis de los quimioterápicos con la finalidad de reducir la mortalidad por complicaciones. Concretamente, los objetivos fundamentales del SHOP-2001 fueron: 1º) Aumentar la tasa de Remisión Completa inicial 2º) Disminuir la mortalidad precoz 3º) Mejorar las tasas de supervivencia global y SLE 4º) Evaluar si el tratamiento con ATRA (protocolo LPA-99) es tan efectivo en el niño como en el adulto. El análisis actual de los resultados obtenidos muestra: 1º) La RC inicial ha aumentado al 90% y es equiparable a la de cualquier otro grupo cooperativo. 2ª) La mortalidad precoz se ha reducido al 6,6 %, pero sigue siendo de las más altas en relación a la comunicada por otros grupos. 3º) Las tasas de supervivencia son difíciles de comparar con las de los protocolos anteriores porque en éste se han separado las LPA. Dejando aparte las LPA, la SLE actuarial a los 5 años es de 0.47 ± 0.06, con una mediana de seguimiento de 22 meses (Figura 1). Esta cifra sigue siendo baja pero no muy diferente a las obtenidas con otros protocolos, según datos consultados en la literatura (1-9) (Resumen en Figura 2). Los resultados alcanzados con el TPH autólogo/alogénico siguen en la misma línea que con el protocolo previo, siendo la SLE de 0.64 entre 55 pacientes (44 de alto riesgo y 11 de bajo riesgo) que fueron sometidos a TPH autólogo y de 0,51 entre 17 niños (16 de AR y 1 de MAR) que recibieron un alogénico. (Figura 3). 4º) Se han incluido muy pocos pacientes con LPA (total 18) y aunque los resultados son buenos (SLE= 0,8), la serie es muy pequeña como para hacer una evaluación correcta de la efectividad del ATRA en la edad pediátrica. Sin embargo, estos resultados son completamente superponibles a los comunicados por PETHEMA (10). 4

5 Figura 1.-LMA SHOP 2001 / LPA 99: Supervivencia libre de eventos 1, Log Rank = 4,99,, -- LPA 99: 0,81 ± 0,10 Probabilid,, Mediana de seguimiento: 22,33 -- LMA 2001: 0,47 ± 0,06 (n=116) Supervivencia libre de evento MAYO 2007 Tras el análisis global de los datos de este protocolo, nos sigue preocupando la mortalidad por complicaciones, no sólo en el periodo precoz sino a lo largo de todo el tratamiento. Ha habido 9 pacientes (alrededor de un 10%) que han fallecido, en remisión completa, por complicaciones la mayoría infecciosas. 5

6 Figura 2.- Resultados SHOP LANL 2001, comparados con otros protocolos RC (%) S. G. (5 a.) SLE (5 años) Mortal. precoz Fallo indución SHOP ,6 3,1 MCR-AML MCR-AML CCG POG , ,9 10,6 ANZCCSG ,9 NOPHO ,8 BFM-98 88% ,2 8,5 ( 1-9 ) Otro dato a resaltar es que la tasa de SLE en los 8 niños con Síndrome de Down tratados con nuestro protocolo SHOP-2001, ha sido de 0,47, inferior a la esperada y a la obtenida con protocolos distintos (11-14). La LMA es demográfica y biológicamente distinta en los niños con Síndrome de Down. Por otra parte, sus células blásticas tienen una mayor susceptibilidad a los tratamientos quimioterápicos que se traduce en una mejor tasa de curación. Sin embargo, la morbi-mortalidad secundaria a la toxicidad de los fármacos es mayor en estos niños. Por todo ello, actualmente la mayoría de grupos desaconseja el trasplante hematopoyético como parte del tratamiento. El 1/06/2006, el Grupo Pediátrico Internacional de LMA, puso en funcionamiento un protocolo cooperativo específico para niños con Síndrome de Down al que proponemos adherirnos. 6

7 Figura 3.-LMA SHOP Resultados del TPH (Mayo 2007) TPH AUTÓLOGO TPH ALOGÉNICO 1, 1,, 44 Alto Riesgo 11 Bajo, 16 Alto Riesgo,, Probabilidad,, TPH Autólogo: 0,64 ± 0,07 (n=55) Probabilidad,, TPH Alogénico: 0,51 ± 0,17 (n=17) SLE (meses) SLE 7

8 1.2.- Aspectos a destacar El foco terapéutico en LMA ha sido durante mucho tiempo escalar la dosis de quimioterapia administrada. Esto se ha logrado tanto mediante la administración de dosis individuales mayores, incrementando la dosis acumulativa o mediante el incremento de la intensidad de dosis. Cada uno de estos pasos ha ido obteniendo pequeñas mejoras en el pronóstico. Sin embargo, la morbi-mortalidad relacionada con el tratamiento ha ido aumentando. La mayoría de los tratamientos modernos para pacientes diagnosticados de LMA obtienen unos resultados de supervivencia global entre el 45-65%. Se han aprendido importantes lecciones, tales como la importancia del tratamiento intensivo precoz y la necesidad del tratamiento de consolidación, el reconocimiento de tratamientos menos intensivos para los pacientes con Síndrome de Down, el uso de tratamientos adaptados para pacientes con Leucemia Promielocítica Aguda y el mal pronóstico de algunos pacientes con determinadas alteraciones citogenéticas (Ej. monosomía 7, monosomía 5, 5q del). De la revisión de la bibliografía y de los protocolos en curso de grupos cooperativos conocidos, resaltaremos los siguientes puntos: Las directrices terapéuticas siguen en la misma línea de los últimos años: se siguen utilizando ciclos intensivos de tratamiento basados en los mismos fármacos (antraciclinas y arabinósido de citosina fundamentalmente). Algunos grupos están incluyendo en el tratamiento la utilización de agentes biológicos (gentuzumab) en combinación con tratamientos estándares establecidos (15) Los factores pronósticos no se encuentran totalmente determinados. Se necesita definirlos cada vez mejor, a fin de valorar si los mismos conllevan ajustes terapéuticos. 8

9 La afectación del SNC al diagnóstico ocurre en un 5-15% de niños con LMA, aunque suele controlarse con citarabina IT (16,17). En nuestra serie (SHOP-2001) fue del 3,7%. Los regímenes de tratamiento de Ara- C a altas dosis consiguen niveles adecuados de Ara-C en LCR para profilaxis en LMA, y la recaída aislada del SNC es un acontecimiento muy raro. La mayoría de los protocolos actuales se basan en la administración de citarabina IT para la profilaxis y el tratamiento de la leucemia del SNC. Con el último protocolo grupo SHOP se ha utilizado la triple terapia intratecal, no ha habido recaidas meníngeas ni tampoco toxicidad. Los pacientes con los subtipos de LMA FAB M4 o M5 pueden presentar enfermedad extramedular en forma de masas de células leucémicas (sarcoma granulocítico/cloroma). Suelen afectar al hueso, tejidos blandos, ganglios linfáticos o piel. El papel de la radioterapia en el tratamiento de estos pacientes, tanto con cloromas aislados como cloromas asociados a LMA abierta no está totalmente aclarado (18-20). Existen controversias respecto al papel del TPH como parte del tratamiento (21-28). Entre los grupos que sólo contemplan el TPH alogénico, se ha observado que determinados pacientes considerados de bajo riesgo (aquellos que presentan inv(16)/t(16;16) o t(8;21)), no se benefician del trasplante y, por el contrario, algunos consideran imprescindible realizar un trasplante alogénico a aquellos pacientes con mala respuesta al primer ciclo de inducción (persistencia de blastos en MO en un porcentaje >20% o incluso del 15%, es decir, no RC ni RP) por el alto riesgo de recaída. Sin embargo, las indicaciones de un TPH alogénico de donante no emparentado en primera remisión son muy retringidas por la iatrogenia que sigue comportando este procedimiento, habiéndose comunicado mejores resultados con TPH autólogo (28). Muchos trabajos siguen concluyendo que el TMO de familiar HLA idéntico es superior a la quimioterapia exclusiva y al trasplante autólogo. Los resultados obtenidos en los 2 últimos protocolos SHOP demuestran, sin embargo, una supervivencia equiparable entre los pacientes 9

10 sometidos a autotransplante y los que recibieron un transplante alogénico. No existe ninguna contraindicación conocida para la utilización de G- CSF como parte del tratamiento de soporte en los pacientes con LMA Estudios Biológicos Poco a poco se van desarrollando métodos que nos permiten mejorar el conocimiento biológico de esta enfermedad. Los métodos más extendidos pueden clasificarse en tres grupos: Mutaciones asociadas a LMA: NPM1 (nucleofosmina): sólo se encuentra en un 6% de niños con LMA (29) FLT3-ITD(dominio Tirosin-Kinasa-1) y FLT3-D835 (dominio Tirosin-Kinasa 2) Hiperexpresión de transcritos: WT-1: muy frecuente en niños y en adultos. Es cuantificable por lo que puede utilizarse para control de la ERM. Su significado pronóstico está muy controvertido en niños, aunque la persistencia de cifras altas al final de la inducción si que ha demostrado ser un marcador de mal pronóstico (30-32). EVI1: asociado a alteraciones del 3q. Su positividad en adultos indica alto riesgo. En niños está menos demostrado. Reordenamientos moleculares: AML1-ETO ( M 2) CBFβ -MYH11 ( M 4 ) MLL-DPT (duplicaciones parciales en tandem internos): Hay muchos reordenamientos distintos de MLL que traducen diferentes alteraciones del 11q23 (33). MLL AF9 corresponde a la translocación t(9;11) 10

11 El reordenamiento AML1-ETO se encuentra en la LMA-M2 con t(8;21) y el CBFβ -MYH11 en la LMA con eosinofilia e inv(16) o t(16;16). Ambos están aceptados como factores de buen pronóstico. La predicción de una recaída podría ser de gran importancia clínica, ya que podría permitir una intervención precoz con tratamientos alternativos. Los datos disponibles en la actualidad apuntan a que determinados marcadores biológicos relacionados con las alteraciones citogenéticas así como la respuesta precoz al tratamiento podrían ser importantes factores pronósticos de recaída en pacientes con LMA. Entre los distintos parámetros que pueden detectar pacientes con alto riesgo de recaída destacan las mutaciones del receptor de la tirosin quinasa (FLT3) y la cuantificación de la enfermedad residual mínima FLT3 Duplicación en Tandem Interno (FLT3/ITD) Cada vez existe más información respecto a la prevalencia y significado clínico de las mutaciones FLT3. La FLT3/ITD es la mutación somática más frecuente observada en LMA (34-39). La prevalencia de FLT3/ITD en niños con LMA se estima entre el 5-17%, menor que la encontrada en adultos (40-42). En un grupo de 852 pacientes tratados con los protocolos MRC AML 10 y 12 (38) se encontró una prevalencia del 27% para FLT3/ITD. Los pacientes con FLT3/ITD tuvieron una menor tasa de remisiones, mayor riesgo de recaída y menor supervivencia global y supervivencia libre de enfermedad, siendo las alteraciones cromosómicas presentes en esta población de bajo riesgo o normales. Sin embargo, aunque FLT3/ITD ha demostrado ser un factor pronóstico en LMA, existe una subpoblación de pacientes con FLT3/ITD que responden bien con quimioterapia convencional. La proporción del alelo mutante ITD respecto al alelo normal (ITD AR) varía significativamente de paciente a paciente. Los pacientes con más alta FLT3/ITD AR tendrían un particular peor pronóstico entre la población de pacientes con FLT3/ITD, mientras que los pacientes con baja AR no responderían peor que los pacientes sin la mutación (43-44). Es importante por lo tanto conocer el umbral 11

12 de FLT3/ITD AR que identifique a los pacientes de alto riesgo de recaída. Uno de los objetivos secundarios de nuestro protocolo será la determinación del FLT3/ITD AR de forma prospectiva para evaluar el posible significado clínico de la misma Enfermedad Residual Mínima Los pacientes con <5% blastos en MO el día + 15 o +21 de la inducción tienen mejor pronóstico que los pacientes que expresan un porcentaje de blastos >5% (45). Al igual que en la LLA, la cuantificación de la Enfermedad Residual mínima (ERM) mediante citometría de flujo es predictiva de recaída (46-48). En estudios con análisis multivariable se demuestra que los pacientes que mantienen evidencia de leucemia por citometría de flujo tras el inicio del tratamiento tendrían casi cinco veces más probabilidades de recaer y tres veces más de morir que aquellos sin enfermedad detectable (49). En este protocolo el estudio de la ERM no tendrá repercusión terapéutica, pero es altamente recomendable su realización a fin de mejorar nuestro conocimiento de la misma y su posible inclusión en próximos protocolos. 12

13 2. DISEÑO: Este es un protocolo multicéntrico de ámbito nacional diseñado, como los anteriores, para tratar de forma uniforme a los niños con LMA y mejorar su pronóstico. Es un protocolo diagnóstico y terapéutico sin ninguna aleatorización. El diseño terapéutico no difiere mucho del que se hizo en el protocolo anterior, aunque van a realizarse algunos cambios sustanciales que sucintamente van a consistir en: - Excluir las leucemias promielocíticas con confirmación molecular (PML/RAR alfa positivas) que incluiremos en protocolo PETHEMA-05 ajustado a la edad pediátrica y serán registradas aparte en SHOP y en PETHEMA. - Excluir a los niños con Síndrome de Down, recomendando para ellos el protocolo específico internacional al que trataremos de adherirnos de forma oficial como grupo. - Definir nuevos factores pronósticos. - Aumentar el nº de ciclos de quimioterapia - Reajustar las indicaciones de TPH en función de los grupos pronósticos y mantener el TPH autólogo en 1ªRC como parte del tratamiento en los pacientes de alto riesgo que no dispongan de donante familiar HLA-id, eliminándolo en los de bajo riesgo. - Reforzar el tratamiento de soporte con el fin de reducir la mortalidad por complicaciones. - Ajustar las dosis de antraciclinas sin sobrepasar los límites de riesgo alto de cardiotoxicidad, y monitorizar la función cardiaca. Responsabilidad y Financiación: La elaboración del protocolo y la valoración de los resultados es responsabilidad del Grupo de Leucemias de las Sociedades de Hematología y Oncología Pediátricas (SHOP). La recogida de datos y procesamiento de los mismos se realiza con la asistencia de Clever S.L, gracias al soporte económico de los Laboratorios AMGEN. 13

14 3. OBJETIVOS: - Objetivos fundamentales: 1. Reducir la mortalidad por complicaciones, tanto precoces como tardías. 2. Reducir la toxicidad a corto, medio y largo plazo, sin perder eficacia. 3. Mejorar las tasas de supervivencia global y SLE 4. Reducir el riesgo de cardiotoxicidad - Objetivos secundarios: 1. Iniciar estudio de la ERM y recoger los datos para su posterior valoración (En este protocolo la ERM no tendrá implicaciones terapéuticas). 2. Mejorar el estudio de los pacientes realizando determinaciones moleculares de factores biológicos de posible o probado valor pronóstico, para posterior aplicación en su estratificación en grupos de riesgo. 3. Valorar si la reducción de la dosis de Idarrubicina se correlaciona con una reducción de complicaciones tóxicas precoces. 4. Recoger información de la terapia de soporte administrada y su repercusión sobre el paciente. 14

15 4. INCLUSION DE PACIENTES: Requisitos exigidos: Pacientes de edad comprendida entre 0 y 17 años. No tener Síndrome de Down. La existencia de cualquier otra patología constitucional no impedirá la inclusión del paciente. Diagnóstico comprobado de Leucemia Mieloide Aguda de cualquier subtipo, a excepción de la Leucemia Promielocítica Aguda, M3 o M3v (variante), PML/RARα positiva, que recibirá un tratamiento específico (PETHEMA 2005). No haber recibido ningún tratamiento quimioterápico previo. Los pacientes con AREB-t (en transformación) serán incluidos. (Este tipo de SMD con porcentaje de blastos en MO entre 20 y 30% es considerado, según clasificación WHO, como leucemia mieloide aguda) (Ver apéndice 1) Los pacientes con sarcoma granulocítico también se incluirán, aunque la MO no esté infiltrada, en este caso, siempre que el diagnóstico haya sido confirmado mediante estudio morfológico, inmunofenotípico, citogenético y molecular a nivel del tumor (cloroma). Criterios de Exclusión: Edad: >18,0 años Niños con Síndrome de Down (Protocolo específico del grupo internacional de LMA en niños: International Down Syndrome Myeloid Leukemia 2006 study ). Diagnóstico de Leucemia Promielocítica Aguda, M3 o M3v (variante), PML/RARα positiva. Recibirá un tratamiento específico (PETHEMA 2005). Leucemias secundarias: Pueden ser tratadas con el protocolo pero se excluirán para el análisis del mismo. Haber iniciado un tratamiento quimioterápico distinto. No aceptar el tratamiento protocolizado. 15

16 5. REGISTRO DE PACIENTES: - Todos los pacientes serán registrados una vez confirmado el diagnóstico en el centro de datos Clever Instruments S.L. - Los pacientes con LMA-M3 (PML-RAR alfa positivos) se registrarán en PETHEMA siguiendo los requisitos de este grupo, especificados en el protocolo. Deberá enviarse una copia de dicho resgistro a nuestra central de datos (Clever). - Los pacientes con Síndrome de Down serán registrados en el grupo internacional siguiendo las recomendaciones de este grupo y con copia a nuestra central de datos (Clever). Registro de pacientes: Dr. Agustí Martí, Rocío Sánchez Clever Instruments S.L. Bruc 127, 2º-1ª Barcelona FAX: clever@recerca.com Coordinación Pethema población pediátrica (SHOP): Amparo Verdeguer. Oncología Pediátrica. H.U. La Fe. Av.Campanar, 21; Valencia. Teléfono/FAX: verdeguer_amp@gva.es Coordinación Protocolo LMA en niños con Síndrome de Down: Rafael Fernández-Delgado. Oncohematología Pediátrica. H. Clínico Universitario de Valencia Av.Blasco Ibañez,18; Valencia. Teléfono/FAX: rafael.fdez-delgado@uv.es 16

17 6. PAUTA DIAGNOSTICA: Métodos de confirmación diagnóstica: Estudio morfológico y citoquímico en sangre periférica y médula ósea: Morfología especificando presencia o no de bastones de Auer y/o eosinofilia o/y signos displásicos. Clasificación siguiendo los criterios FAB (M0 a M7). Según la nueva clasificación WHO (Apéndice 1) la existencia de 20% de blastos en MO ya define el diagnóstico de leucemia aguda. Citoquímica: peroxidasas, lípidos, esterasa inespecífica, PAS, fosfatasa ácida. Microscopía ultraestructural con estudio de peroxidasa plaquetaria (si se sospecha M7) Inmunofenotipo: Incluir al menos los siguientes antígenos: CD34, CD117, CD7, CD13, CD33, CD15, CD36, CD56, CD41, CD42b, CD61 Estudio citogenético Estudio molecular: o Reordenamientos: AML1-ETO ( M 2) CBFβ -MYH11 ( M 4 ) MLL-DPT (alteraciones del 11q23). MLL AF9 (t(9;11)). o FLT3/ITD AR 17

18 Estudio clínico/biológico inicial: Anamnesis detallada de todos los síntomas clínicos, así como de los antecedentes personales y familiares haciendo hincapié en exposiciones a radiaciones o tóxicos tanto del paciente como de la madre antes o durante el embarazo y en la existencia de neoplasias, otras enfermedades hematológicas (síndrome preleucémico, citopenias, enfermedades hereditarias) u otros procesos como síndromes malformativos, cromosomopatías o inmunodeficiencias. Exploración física completa consignando expresamente: - Manifestaciones hemorrágicas (cutáneas, digestivas, etc) - Infiltraciones cutáneas y características de las mismas - Infiltración gingival (hipertrofia, hiperemia, encías sangrantes) - Existencia de alguna otra tumoración visible compatible de infiltración leucémica (sarcoma granulocítico). El edema palpebral o la proptosis son signos de sospecha de infiltración. - Adenopatías (tamaño y grupos afectos) y hepato-esplenomegalia (cm) - Afectación de pares craneales o presencia de otros signos de afectación neurológica. Examen de fondo de ojo. Exámenes complementarios: - Grupo sanguíneo y RH - Hemostasia (T. Protrombina, Quick, Fibrinógeno, TTPA, dímeros o PDF) - Bioquímica completa: Na, K, Cl, Ca, Mg, Urea, creatinina, ácido úrico, LDH, proteinas totales y albúmina. GOT, GPT, GGT, bilirrubina. - Cuantificación inmunoglobulinas. - Estudio microbiológico: en función de los signos clínicos. - Serología vírica: CMV, VEB, V-Z, HS, HIV, Marcadores hepatitis. - Examen LCR: bioquímica, citología, cultivo bacteriológico. Se recomienda demorar la PL en casos de hiperleucocitosis o/y síndrome hemorrágico. 18

19 - Estudios diagnósticos de imagen: Rx Tórax, ECO abdominal, RM craneal si existe algún signo de afectación neurológica. - Estudio cardiológico (ECG y ECO con determinación de las fracciones de eyección y acortamiento). - Tipaje HLA (paciente, padres y hermanos), una vez conseguida la remisión completa, aunque puede valorarse su realización más precozmente. 19

20 7. CRITERIOS DE DIAGNÓSTICO DE AFECTACIÓN EXTRAMEDULAR: - Infiltración SNC: - Existencia de 5 o más células/mm 3 en LCR, identificándose blastos tras el estudio citológico realizado por hematólogo. - Afectación de pares craneales. En este supuesto debe realizarse RM para poder valorar posteriormente la remisión si se documenta la afectación. - Tumoración leucémica o cloroma: - La observación de alguna tumoración en órbita, piel u otras localizaciones, o de signos de infiltración gingival o amigdalar o/y la detección de adenopatías importantes (palpables o visualizadas con técnicas de imagen, incluyendo la masa mediastínica) u otras masas, define el diagnóstico de cloroma, tumor leucémico o sarcoma granulocítico. - Salvo en el caso de la infiltración gingival, el diagnóstico debe confirmarse con estudios de imagen ( órbitas, mediastino, ganglios no accesibles) o/y citológicos (cutánea, ganglios periféricos). 20

21 8. CRITERIOS DE RESPUESTA AL TRATAMIENTO: Remisión completa: Deberán cumplirse todos y cada uno de los siguientes datos: - Desaparición de los signos clínicos - Recuperación hematológica de las 3 series en sangre periférica con ausencia de blastos. - Recuperación de la celularidad en médula ósea y menos de un 5% de blastos. - Normalización del LCR en 3 punciones lumbares consecutivas. - Desaparición de todos los signos de afectación extramedular con confirmación por técnicas de imagen en los casos en que existiese alteración inicial. Remisión parcial: - Médula ósea con persistencia de blastos entre 5 y 20%. - Ausencia de normalización de cualquier signo de afectación extramedular a excepción de la afectación de pares craneales que puede persistir como secuela. No remisión: - Mantenimiento de la aplasia con blastos - Recuperación de la aplasia con blastos en MO > 20% - Persistencia de afectación extramedular documentada 21

22 9. FACTORES PRONÓSTICOS Definir los factores pronósticos es una tarea difícil porque se basa en la experiencia de grupos con muchos pacientes, pero los resultados no siempre se repiten en los diferentes grupos analizados. Los factores en los que existe mayor consenso son la respuesta al tratamiento y la citogenética (50-54). Pero aún concretando tanto, existen discrepancias y, en ocasiones, parámetros claramente ligados a un determinado pronóstico en adultos, no demuestran ser determinantes en la edad pediátrica. Por ejemplo, la t(8;21) o reodenamiento AML1/ETO, en la edad pediátrica se considera de buen pronóstico como en adultos, pero sólo en los casos tratados más intensivamente, con altas dosis de ARA-C. Algunos grupos cooperativos han encontrado altos índices de recidiva en niños con este subtipo de leucemia (55-59) En el siguiente cuadro se resumen los factores más ampliamente aceptados como factores de riesgo en la edad pediátrica (datos de la literatura): Bajo riesgo Alto riesgo Muy alto riesgo Respuesta Tratº Precoz Persistencia de >15% de blastos tras primer ciclo de Inducción Citogenética t(8;21) o AML1/ETO Todas las alter. no Monosomía 7 inv(16) o CBF-MYH11 incluidas en bajo ni en Monosomía 5 MAR Mutaciones molec. FLT3-ITD AR > 0,4 22

23 En los últimos años ha habido un avance en los estudios biológicos de las leucemias y se han encontrado una serie de características que se correlacionan con el pronóstico como se ha comentado en la introducción. Para la correcta interpretación y aplicación terapéutica se necesita adquirir experiencia y confirmar los hallazgos con series muy numerosas de pacientes. En este protocolo se van a estudiar nuevas alteraciones recogiendo información para su posterior análisis, pero los resultados no tendrán todavía repercusión terapéutica. Las alteraciones que aconsejamos determinar son las siguientes: NPM1 (nucleofosmina) aunque sólo se encuentra en un 6% de niños con LMA FLT3-ITD AR (ratio alelo mutado/alelo normal) y FLT3-D835 WT-1: por ser muy frecuente en niños y cuantificable por lo que podría utilizarse para control de la ERM. Reordenamientos moleculares: AML1-ETO ( M 2) CBFβ -MYH11 ( M 4 ) MLL-DPT (duplicaciones parciales en tandem internos que traducen diferentes alteraciones del 11q23). MLL AF9 (corresponde a la translocación t(9;11)). Tanto los reordenamientos moleculares como FLT3-ITD AR se consideran imprescindibles para todos los pacientes incluidos en este protocolo. 23

24 10. GRUPOS DE RIESGO: En base a los criterios ampliamente aceptados en la edad pediátrica (citogenética y respuesta a la terapéutica), se establecen 3 grupos de riesgo: Bajo riesgo: Pacientes que cumplan todos los requisitos siguientes: - Respuesta precoz al tratamiento: SP día +7 y MO día +21 sin blastos (considerando día 1el primer día de tratamiento) y remisión completa tras el primer ciclo de inducción. - Una de las siguientes características: - t(8;21) o AML1-ETO positiva - inv (16) o t(16;16) o CBFβ -MYH11 positiva. - Ausencia de factores citogenético/moleculares clasificados como de alto riesgo. 1. Muy alto riesgo: Pacientes que presenten alteraciones cromosómicas características de los síndromes mielodisplásicos, concretamente las monosomías 5 y 7 (-5, -7). 2. Todos los pacientes que no reúnan alguna de las características previamente citadas, serán considerados de riesgo alto. 24

25 11.1 ESQUEMA GENERAL DE TRATAMIENTO CICLO 1 (AIE) MO (día +21) No blastos Blastos + Confirmar RC (tras recuperar aplasia) CICLO 2 (AIE) CICLO 2 (AIE) RC No RC Protoc.Refractaria CONSOLIDACIÓN -1 Bajo riesgo Alto riesgo Muy alto riesgo CONSOLIDACIÓN 2 FIN TRATAMIENTO TPH ALOGÉNICO (familiar o no emparentado) Donante familiar No donante familiar TPH ALOGÉNICO CONSOLIDACIÓN 2 TPH AUTÓLOGO 25

26 11.2. ESQUEMA DE TRATAMIENTO SEGÚN GRUPOS DE RIESGO BAJO RIESGO ALTO RIESGO MUY ALTO RIESGO Ciclo 1 Ciclo 1 Ciclo 1 Ciclo 2 ( = al 1º) Ciclo 2 ( = al 1º) Ciclo 2 ( = al 1º) Consolidación 1 Consolidación 1 Consolidación 1 Consolidación 2 TPH alogénico Consolidación 2 (si donante fam.) TPH alogénico TPH autólogo 26

27 11.3 TRATAMIENTO: Generalidades A) Preparación: Medidas generales: Los pacientes diagnosticados de LMA son considerados de alto riesgo y deben ser tratados en unidades especializadas siguiendo todos los cuidados recomendados a estos pacientes. Es imprescindible la colocación de un catéter venoso central lo antes posible y aplicar todas las medidas para prevenir las complicaciones metabólicas, hemorrágicas, infecciosas, etc. desde el diagnóstico y durante todas las fases del tratamiento. Estas medidas se detallan en el apartado 16 (Tratamiento de soporte) B) Dosificación en niños de <12 Kg: Las dosis de todos los quimioterápicos deben calcularse en estos niños con la siguiente fórmula: dosis a administrar = peso (Kg) x dosis (por m 2 ) 30 Equivalencias: FÁRMACO Dosis/m 2 (mg) Dosis/Kg (mg) ARA-C 100 3,33 Idarubicina 10 0,33 Etoposido Mitoxantrone 12 0,4 ARA-C ,3 ARA-C

28 12. TRATAMIENTO INDUCCIÓN (CICLOS 1 Y 2) (AIE): DIAS ARA-C 100 mg/m 2 (infus. Cont.) ARA-C 100 mg/m 2 IV /12 horas (en 30 min) Idarrubicina 10 mg/m 2,IV (en 30 min) (dias 2,3,4) VP mg/m 2,IV (en min) (dias 5,6,7) TIT En niños de peso<12 Kg: Ver página anterior (27) Extremar las medidas de soporte en todos los niños: Ver apartado 16 Administración de los fármacos: IDARRUBICINA (10 mg/m 2 /dia): perfusión de 30 minutos, días 2, 3, 4 ARABINOSIDO DE CITOSINA (100 mg/m 2 /dia): perfusión continua IV durante las primeras 24 horas. Después 100 mg/m 2 /12 horas IV, en min, días 2-8. VP-16 (150 mg/m 2 /dia): perfusión de 1 hora, días 5,6,7. TIT = Triple quimioterapia intratecal, día 1, dosis ajustadas a la edad del paciente: EDAD < 1 año 1-2 años 2-3 años > 3 años MTX 6 mg 8 mg 10 mg 12 mg ARA-C 16 mg 20mg 24 mg 30 mg HIDROCORT 8 mg 10 mg 15 mg 20 mg 28

29 Se evaluará la respuesta al tratamiento de inducción el día +21 (desde el primer día de quimioterapia) realizando un aspirado de MO: Si en MO se observa > 5% de blastos, se administrará sin demora un segundo ciclo igual al primero, siempre que las condiciones físicas del paciente lo permitan. Si no se observan blastos, pero la celularidad es escasa, no valorable para la remisión, deberemos esperar hasta la recuperación hematológica para repetir el aspirado y confirmar la remisión completa. El momento óptimo para realizar este segundo aspirado se sitúa entre los días +28 y +40. La no recuperación hematológica el día +40 debe hacer sospechar que no se ha conseguido la remisión, por lo que es recomendable realizar el aspirado de MO, sin más demora. Si encontramos una médula rica y sin blastos (muy improbable) consideraremos el paciente en remisión completa siempre que exista recuperación clínica y hematológica ( neutrófilos > 1 x 10 9 /L y plaquetas >50 x 10 9 /L). Deberemos administrar el 2º ciclo (2º AIE) en cuanto el paciente esté en condiciones. Todos los pacientes recibirán un 2º ciclo AIE igual al primero. Sólo cambiará el momento de iniciarlo en función de la respuesta al anterior, como acaba de comentarse. Tras comprobar la ausencia de blastos en MO puede utilizarse G- CSF:Filgrastim, (Neupogen ) o Pelfilgrastim (Neulasta ) si la situación clínica del paciente lo requiere, aunque hay que tener en cuenta que puede plantear problemas a la hora de valorar la remisión completa en MO, siendo recomendable retirarlo unos días antes de realizar el aspirado. 29

30 13.1 TRATAMIENTO DE CONSOLIDACIÓN 1 DIAS ARA-C 1 g/m 2 /12 horas Mitoxantrone 12 mg/m 2,IV TIT En pacientes de peso <12 Kg, ver dosificación /kg. en pag 27 (apartado 11.3) Extremar las medidas de soporte en todos los niños: Ver apartado 16 Como medidas específicas cuando se utiliza ARA-C a altas dosis, algunos autores recomiendan: Colirio con dexametasona (durante su administración y hasta horas tras la misma). Profilaxis con Penicilina desde la administración de la última dosis de ARA-C hasta la recuperación de la aplasia (por alta incidencia de Streptococo viridans) Administración de fármacos: ARA-C: 1 g/m 2 /12 horas, en perfusión de 3 horas, dias 1, 2, 3 (total 6 dosis) MITOXANTRONE: 12 mg/m 2 /día, 6 horas después de finalizar la perfusión de las dosis 2, 4 y 6 de ARA-C (total 3 dosis) TIT (Triple quimioterapia intratecal), día 1 del ciclo, dosis ajustadas a edad (ver inducción). 30

31 13.2 ACTITUD TRAS CONSOLIDACIÓN 1: Los pacientes que vayan a ser sometidos a trasplante alogénico no recibirán la 2ª consolidación. Los pacientes a los que se les vaya a realizar un trasplante autólogo recibirán el 2º ciclo de consolidación ( ver apartado 13.3) en cuanto se hayan recuperado clínica y hematológicamente del primero. El momento óptimo se sitúa entre las 4 y 6 semanas desde el inicio del primer ciclo. En los escasos pacientes en los que se indica un trasplante no emparentado en primera remisión, si se demora la obtención de progenitores, se recomienda administrar Tioguanina VO (100 mg/m 2 /día) y proceder al TPH lo antes posible. 31

32 13.3 TRATAMIENTO DE CONSOLIDACIÓN 2 DIAS ARA-C 1 g/m 2 /12 horas Tioguanina 100 mg/m2/día, VO (7 dosis) TIT En pacientes de peso <12 Kg, ver dosificación /kg. en pag 27 (ap. 11.3) Extremar las medidas de soporte en todos los niños: Ver apartado 16 Como medidas específicas cuando se utiliza ARA-C a altas dosis, algunos autores recomiendan: Colirio con dexametasona (durante su administración y hasta horas tras la misma). Profilaxis con Penicilina desde la administración de la última dosis de ARA-C hasta la recuperación de la aplasia (por alta incidencia de Streptococo viridans) Administración de fármacos: ARA-C: 1 g/m 2 /12 horas, en perfusión de 3 horas, dias 1, 2, 3 (total 6 dosis) 6-TIOGUANINA: 100 mg/m 2 /día, V0 por las noches, durante 7 días. TIT (Triple quimioterapia intratecal), día 1 del ciclo, dosis ajustadas a edad (ver inducción). 32

33 14. TRATAMIENTO DE LA LEUCEMIA EXTRAMEDULAR: Tratamiento de la infiltración del SNC: Triple quimioterapia intratecal: 1 dosis cada 7 días hasta obtener 3 LCR normales (mínimo 5 dosis) Cuando se realice el trasplante, el tratamiento de acondicionamiento incluirá la irradiación corporal total (ICT) si el paciente es > 5 años. Tratamiento del sarcoma granulocítico o cloroma: La mayoría de pacientes no van a requerir un tratamiento específico, ya que en un alto porcentaje de pacientes se consigue la erradicación de estos focos de infiltración con la quimioterapia sistémica. Un estudio retrospectivo del Children s Cancer group concluyó que la radioterapia local al final de la inducción sobre áreas de cloroma no mejoraba el pronóstico (60) En cualquier caso deberá confirmarse la remisión completa y si persisten infiltrados confirmados histológicamente o con técnicas de imagen, valorar de forma individualizada la conveniencia o no de asociar radioterapia y el momento idóneo. Su administración tiene el riesgo de sumar toxicidad si se administra conjuntamente con la quimioterapia de consolidación, que tampoco debe demorarse. 33

34 15. TRANSPLANTE DE PROGENITORES HEMATOPOYÉTICOS (TPH) A diferencia del protocolo previo, no se recomienda el TPH a todos los pacientes. Los pacientes considerados de quimioterapia. bajo riesgo recibirán exclusivamente Los pacientes de alto riesgo se someterán a transplante alogénico de donante familiar HLA-idéntico. Cuando no dispongan de donante compatible, se realizará un trasplante autólogo. En los pacientes con leucemias consideradas de muy alto riesgo o refractarias al tratamiento, deberá averiguarse lo antes posible si disponen o no de donante HLA-idéntico familiar para, en su ausencia, iniciar una búsqueda de donante no emparentado lo antes posible. La obtención de progenitores para el transplante autólogo puede hacerse indistintamente de MO o de sangre periférica. Antes de proceder a la movilización para obtención de progenitores deberá confirmarse la remisión completa mediante aspirado de MO. La persistencia de enfermedad molecular en general contraindica el TPH autólogo, salvo en el caso del reordenamiento ALM/ETO, que puede persistir más tiempo sin acompañarse de una recidiva. No se recomienda ningún tipo de tratamiento in vitro (purga). Movilización en TPH autólogo de sangre periférica: Se realizará de acuerdo a los protocolos de cada hospital. (La administración de Filgrastim a 15 μg/kg/día durante 4-6 días es bien tolerado consiguiéndose, en un alto porcentaje de casos, recoger >4 x 10 6 /Kg de CD34+/Kg, en 1-2 sesiones de aféresis, realizando la 1ª aféresis tras la 4ª dosis de G-CSF). 34

35 Tratamiento de acondicionamiento: Se recomienda evitar la irradiación corporal total (ICT) con el fin de reducir las secuelas a largo plazo, limitándola sólo a los pacientes que presenten infiltración del SNC al diagnóstico. En ningún caso deberá administrarse ICT a los niños menores de 5 años. Cuando se indique ICT, ésta se realizará siguiendo el protocolo de cada hospital. Actualmente, y salvo en los casos en que pueda monitorizarse los niveles plasmáticos de Busulfan para ajustar la dosis oral a la AUC, se recomienda utilizar la preparación IV, y existen trabajos mostrando las ventajas de una dosis única diaria (61). El tratamiento de acondicionamiento recomendado en todos los pacientes a excepción de los previamente señalados, será el siguiente: Busulfán IV: dosis recomendadas según estudios farmacocinéticos desde día -9 (4 dosis/día) o desde -8 (1 dosis/día) hasta -5 inclus. ( Ver tabla en siguiente página) VP-16: 30 mg/kg IV en 4 horas, dosis única, día 4. Utilizar preferentemente Eopósido-Fosfato (Etopophos) CFM: 120 mg/kg (60 mg/kg/día), días -3 y -2 En caso de riesgo alto de cardiotoxicidad o signos ECOcardiográficos de toxicidad leve se recomienda la combinación BUMEL: Busulfán (dosis habituales) Melfalán (180 mg/m 2 ). Busulfán IV: dosis recomendadas según estudios farmacocinéticos. (Ver tabla) días - 6,-5,-4,-3 Melfalán: 180 mg/m 2 IV en infusión rápida, dosis única, día 2 35

36 Administración del BUSULFAN (BUSILVEX ) Salvo en los casos en que puedan realizarse estudios farmacocinéticos para ajustar las dosis a la AUC, se recomienda utilizar Busulfan I.V. Tabla de dosificación del Busulfán IV recomendada en niños (4 dosis/día) Peso corporal real Dosis de Busilvex < 9 Kg 9 a 16 Kg 16 a 23 Kg 23 a 34 Kg > 34 Kg 1.0 mg/ Kg 1.2 mg/ Kg 1.1 mg/ Kg 0.95mg/ Kg 0.8 mg/ Kg Esta dosis se administra cada 6 horas en infusión IV de 2 horas, hasta un total de 16 dosis. Se iniciará el día -9 administrando 2 dosis y se terminará el día -5 con sólo 2 dosis. Los días -8-7 y -6 se administrarán 4 dosis/día. Podría administrarse (a criterio de cada centro) 1 dosis única diaria en infusión IV de 3 horas, de acuerdo con la siguiente tabla: Tabla de dosificación del Busulfán IV recomendada en niños (1 dosis/día) Peso corporal real Dosis de Busilvex < 9 Kg 9 a 16 Kg 16 a 23 Kg 23 a 34 Kg > 34 Kg 4.0 mg/ Kg 4.8 mg/ Kg 4.4 mg/ Kg 3.8 mg/ Kg 3.2 mg/ Kg 36

37 El tratamiento recomendado cuando se utilice Irradiación corporal (ICT) es: ICT: Gy, en 6-8 fracciones (días 8 ó 7 a 5) VP-16: 30 mg/kg IV en 4 horas, día 4 CFM: 60 mg/kg/día, días 3 y -2 En caso de TPH no emparentado, se seguirá el protocolo de cada hospital para este tipo de trasplante. Si el donante es adulto HLA 8/8 idéntico, debería administrarse el mismo tratamiento de acondicionamiento que en el TPH familiar, aunque valorando la adición de ATG. Si se utiliza SCU se recomienda seguir el protocolo específico para estos trasplantes. 37

38 16. TRATAMIENTO DE SOPORTE Las recomendaciones para el tratamiento de soporte son generales, y quedan a discreción del responsable de cada paciente, tanto en relación a las prácticas habituales de cada centro como a las características específicas de cada paciente Ambiente Hospitalario Es recomendable que los pacientes se ubiquen en habitaciones con sistemas de filtración de aire especiales, tales como filtros HEPA o habitaciones con flujo de aire a presión positiva constante Acceso Venoso Se aconseja que todos los pacientes sean portadores de un catéter venoso central permanente de doble vía tipo Hickman o con reservorio subcutáneo (tipo port-a-cat) a valorar según edad, riesgo, etc Prevención y manejo de las complicaciones iniciales: HIPERLEUCOCITOSIS: Los pacientes con hiperleucocitosis (> /mm 3 ) tienen un mayor riesgo de alteraciones metabólicas, sangrado e hiperviscosidad, pudiendo ser significativa desde el punto de vista clínico con cifras por encima de /mm 3. Estas complicaciones pueden ser muy graves e incluso mortales: Hemorragias o trombosis en el SNC, leucostasis pulmonar y alteraciones metabólicas secundarias al síndrome de lisis tumoral. Los pacientes con hiperleucocitosis deben de ser evaluados en búsqueda de signos y síntomas de hiperviscosidad. La mayoría se encontrarán asintomáticos, aunque se pueden asociar síntomas como cambios en el estado mental, cefalea, visión borrosa, convulsiones e incluso coma. Se puede presentar como accidente vascular intracerebral, con papiledema y distensión de las venas retinianas. La leucostasis pulmonar puede ocasionar disnea, hipoxia, acidosis y cianosis. También se han descrito episodios de priapismo, congestión clitoridea y dactilitis. 38

39 Las recomendaciones para el tratamiento incluyen: Hidratación adecuada (3 L/m 2 /día), con alcalinización urinaria y administración de alopurinol o preferiblemente, rasburicasa (en cuyo caso no se requiere la alcalinización urinaria). Monitorizar la saturación de O 2 (la hipoxia puede ser el primer signo de leucostasis pulmonar). Transfusión de plaquetas para mantener cifras por encima de /mm 3 con el fin de prevenir la hemorragia cerebral. Precaución con las transfusiones de hematíes, ya que incrementan la viscosidad de la sangre. El nivel de Hb no debe exceder de 10 gr/dl, teniendo en cuenta que la mayoría de los niños toleran perfectamente Hb de 7 gr/dl. Aunque se han descrito intervenciones como leucoaféresis o exanguino-transfusión en el manejo de la hiperleucocitosis, las dificultades de realización son importantes y su disponibilidad limitada en muchos centros, por lo que no se darán recomendaciones específicas al respecto, quedando a discreción del médico responsable su utilización en casos individuales. Inicio de quimioterapia específica. En determinadas circunstancias (SLT grave, gran hiperleucocitosis etc) y a criterio del médico responsable, se puede iniciar el tratamiento con Ara-C a dosis bajas (50 mg/m2/día, en dos dosis, durante 48 horas) SÍNDROME DE LISIS TUMORAL La triada clásica del SLT incluye hiperuricemia, hiperfosfatemia e hipercaliemia. Puede asociarse hipocalcemia derivada de la formación de fosfato cálcico por la hiperfosfatemia. Los síntomas pueden incluir dolor abdominal o dorsolumbar, vómitos, diarrea, deshidratación, anorexia, calambres, espasmos, tetania, convulsiones y alteraciones de la conciencia. La evaluación inicial incluirá la determinación de Na, K, Cl, CO3H-, Ca, P, Ac úrico, BUN y Cr séricos. Si el Ca 39

40 sérico es bajo, se debe determinar el calcio iónico y la albúmina. Si el nivel de K sérico es mayor de 6 meq/l debe realizarse un ECG que puede mostrar un QRS ensanchado y ondas T picudas. También la hipocalcemia puede causar un intervalo QTc prolongado. Los pacientes con alteraciones ECG deben ser cuidadosamente monitorizados. Las recomendaciones para el tratamiento incluyen: Hidratación: Es el factor más importante en el tratamiento. Se administrarán ml/m 2 día de una solución de Glucosalino 1/3 con meq/l de bicarbonato sódico, con el objetivo de mantener una diuresis mayor de 100 ml/m 2 /hora, con una densidad =< de Los fluidos no deben contener ni K ni Ca a no ser que se detecten deficiencias sintomáticas de los mismos. Alcalinización: El objetivo es mantener un ph urinario de 7-7.5, incrementando el bicarbonato hasta su obtención. Hay que suspender el bicarbonato si se alcanzan niveles plasmáticos superiores a 30 meq/l o el ph de la orina sube por encima de 7.5 Diuréticos: Aunque están contraindicados en pacientes con depleción de volumen, la utilización de diuréticos y manitol puede estar indicada en situaciones de bajo flujo urinario por acumulación de líquidos infundidos en el tercer espacio. En ese caso, si el flujo de orina cae por debajo de 60 ml/m 2 /h, se puede administrar Manitol, 0.5 mg/kg en 15 min, seguido de furosemida (0.5 a 1 mg/kg). Hiperuricemia: Alopurinol, 300 mg/m 2 /día en dos dosis, antes del inicio de la quimioterapia. En hiperleucocitosis (> /mm 3 ) o cuando existe hiperuricemia al diagnóstico, se recomienda Rasburicasa, 0.2 mg/kg/día, hasta normalizar niveles. Alteraciones Metabólicas: Durante el tratamiento inicial se debe controlar de forma estricta el balance hídrico, con peso una o dos veces al día y monitorización detallada de los electrolitos séricos. Si las alteraciones metabólicas empeoran a pesar de las medidas preventivas se pueden iniciar intervenciones adicionales, en un intento de evitar la diálisis: La administración de resinas de intercambio iónico (Kayexelate) 40

41 en hipercaliemia, así como la administración de Gluconato Ca (100 a 200 mg/kg/dosis) puede ayudar a la entrada de K intracelular y estabilizar la conducción miocárdica. La administración de Hidróxido de Aluminio en hiperfosfatemia puede ayudar a incrementar la eliminación de fosfato. Hipocalcemia: Cuando existe hiperfosfatemia, el tratamiento de la hipocalcemia Gluconato Ca IV debe reservarse para los pacientes con signos y síntomas de hipocalcemia, como tetania, arritmias o convulsiones. Hemodiálisis: Cuando persisten las alteraciones metabólicas o el paciente presenta oliguria, debe considerarse la hemodiálisis HEMORRAGIAS: Los problemas hemorrágicos de los niños con LMA pueden derivarse de la trombocitopenia asociada (ver Apéndice 8) o de alteraciones de los factores de coagulación, en el contexto de una Coagulación Intravascular Diseminada (CID), que será más frecuente en los subtipos M3 y M5 y en Hiperleucocitosis. La CID requiere tratamiento de reposición consistente en Plasma Fresco Congelado, a dosis de 10 a 15 ml/kg, cada 12 o 24 horas, según necesidades. Si persiste el síndrome hemorrágico a pesar del plasma, se puede añadir crioprecipitado, 10 UI cada 2 o 3 UI de Plasma Fresco. Debemos mantener el nivel de plaquetas por encima de /mm 3 y siempre que persita la tendencia hemorrágica, por encima de /mm 3. Otros factores a tener en cuenta durante la evolución y que pueden facilitar la hemorragia son la Disfunción Hepática, el Déficit de Vit K, el Síndrome de Transfusión Masiva y la Uremia. Hay que identificarlos correctamente y administrar el tratamiento adecuado Profilaxis y Tratamiento anti-infeccioso: Infecciones bacterianas: En la actualidad no existen recomendaciones específicas para la prevención de las infecciones bacterianas. 41

42 Los pacientes con un recuento de PMN menor de 500/mm 3 o menor de 1000/mm 3 pero en descenso rápido, que presenten una temperatura axilar 37.5ºC dos veces en 12 horas o 38ºC en una sola toma, deben de iniciar de forma inmediata el tratamiento antibiótico empírico sistémico, tras toma de cultivos. La elección de los antibióticos dependerá de las guías específicas de cada centro. Se recomienda que el tratamiento administrado sea activo contra los organismos Gram negativos, en particular frente a Pseudomona aeruginosa. Se puede utilizar como monoterapia Ceftazidima y carbapenems, o combinaciones de penicilinas de amplio espectro anti-pseudomona y aminoglucósidos. Además, el régimen inicial debe incluir agentes activos contra Streptococcus viridans, puesto que estos organismos son una causa frecuente de sepsis fulminante en niños con LMA. Algunos ejemplos de antibióticos con actividad anti-estreptococo incluyen beta-lactámicos, cefalosporinas de primera generación, clindamicina y vancomicina. En cualquier caso y tras considerar estas premisas, se recomienda seguir el protocolo de fiebre y neutropenia de alto grado de cada hospital, dado que también debe tenerse en cuenta la flora prevalente en cada área u hospital Infecciones Fúngicas: Los pacientes con LMA tienen un alto riesgo de infecciones invasoras por hongos, siendo éstos organismos la principal causa de mortalidad relacionada con infección(62). La profilaxis antifúngica puede reducir la morbilidad y la mortalidad relacionada con las infecciones fúngicas en pacientes con neutropenia severa secundaria a quimioterapia (63,64) Numerosos estudios han demostrado que la administración profiláctica de fluconazol reduce la incidencia de candidiasis diseminada y de mucosas. Sin embargo, el tratamiento profiláctico puede erradicar los hongos susceptibles, permitiendo el crecimiento y la invasión por especies más resistentes, como C. glabrata, Candida krusei, Candida parapsilosis, Aspergillus y otras especies de hongos filamentosos. Se recomienda la administración profiláctica de Fluconazol, 5 mg/kg/día (máximo 400 mg/día), oral o IV, o de otro antigúngico del grupo de los azoles como el Itraconazol (Se difundirá un protocolo específico que se está 42