Josep FRANCH NADAL EAP Raval Sud (Barcelona)

Transcripción

1 Josep FRANCH NADAL EAP Raval Sud (Barcelona)

2 Porqué tomamos una decisión y no otra?

3 Grandes estudios en DM

4 Grandes estudios en DM Descriptivo Ensayo clínico Meta-análisis

5 Formas de clasificar los tipos de estudios Finalidad Secuencia Tiempo Control asignación Inicio - Descriptivos - Transversal - Obervacional - Prospectivos Prevalencia - Longitudinal Cohortes - Retrospectivos Incidencia Casos y controles Series de casos - Experimental Estudios ecológicos EC aleatorizado - Analíticos EC no aleatorizada Observacionales Con intervención Estudio intervención sin grupo control - Estudios cualitativos - Revisiones sistemáticas - Meta-análisis - /

6 Un estudio interesante 2, ,200 2,200 r = 0,996 ; p< , ,800 1,600 1, ,400 1,200 1, , ,200 La línea azul representa el número de niños nacidos en Alemania y la roja, el número de parejas de cigüeñas anidadas el mismo año! Josep FRANCH NADAL EAP Raval Sud BCN RedGEDAPS ASOCIACION CAUSALIDAD

7 Causalidad Ensayo clínico Estudio de cohortes Estudio casos y controles Transversal Serie de casos Informe de un caso

8 Grado de evidencia

9 Formulación de la recomendación Recomendación Evidencia A Ia,Ib 1++,1+ SIGN: B II ,1+ (Extrapolación) C III (Extrapolación) D IV 3,4 2+ (Extrapolación) Extrapolación: subgrupos, edad, 1 - metanálisis, revisiones sistemáticas de EC, EC 2 revisiones sistemáticas y estudios de Cohortes o casos-controles 3 - estudios no analíticos (informes de casos y series de casos) 4 - opiniones de expertos

10 Algunos sesgos No publicación ClinicalTrials.gov

11 Farmaindustria versus Administración: Viva Haffner, muerte a Evans! Dr Stephen HAFFNER Dra Josie EVANS no DM+no IAM DM+IAM no DM+IAM DM+no IAM 1 año 2 año 3 año 4 año 5 año 6 año 7 año 8 año

12 Los criterios de exclusión excluyen pacientes 2838 DM con FRCV pero sin ECV: Atorva o placebo Conclusión: Atorva presenta una RRR del 37% sobre los eventos CV Pregunta final: existen pacientes con riesgo suficientemente bajo para interrumpir el tratamiento con estatinas? CARDS Diabéticos tipo 2 de años Sin antecedentes de enfermedad macrovascular c-ldl 160 mg/dl TG 600 mg/dl Un de los siguientes: HTA (Tt ó PAS 140 o PAD 90 Retinopatía Micro-macroalbuminuria Tabaquismo activo Diabéticos España RedGEDAPS (n= 8366) 69.9% 56.6% 46.9% 26.3%

13 El método estadístico: RR diferente que RA. Intención de tratar? NNT? 2000 DM Conclusión: El Tto A reduce en un 50% la presencia de un IAM 1000 sin Tto 1000 con Tto A 10 años 2 IAMs 1 IAM Riesgo absoluto sin Tto: 2 / 1000 = 0,002 Riesgo absoluto con Tto A: 1 / 1000= 0,001 Reducción del Riesgo Absoluto = 0,001 (es decir, 1 por mil o el 0,1%) NNT = 1/RRA = 1 / 0,001 = 1000 (es decir, hay que tratar a mil pacientes durante 10 años para evitar un IAM) Vale la pena? Cuánto cuesta el Tto A? De qué evento estamos hablando? Ah!!! Y cuantos se excluyeron al principio del estudio? Y durante el seguimiento?

14 Una muestra pequeña no demuestra nada y una muestra muy grande demuestra cualquier cosa Estudio Steno N=160 DM (inten: 80 conven: 80) HbA1c<6.5: 12 (15%) vs 5 (6%) p= 0.06 (NS) Estudio HPS N=5963 DM (simva: 2978 placebo: 2985) presencia ECV: 601 (20.2%) vs 748 (25.1%) p<0.001 X 2 = 11.34; p< X 2 = 0.74; p= 0.42 (NS) Gaede. N Engl J Med. 2003; 348: HPS. Lancet 2003; 361:

15 Ir de pesca Torturando los datos Tal vez la p sea significativa si excluimos a los rubios, diestros y a los que se llamen Juan y si no prueba excluir también a los que son socios del R.Madrid

16 Factores de confusión: no quiero unos zapatos negros IAMs blancos negros marrones granates

17 Viendo lo que queremos ver, por ejemplo el UKPDS o los beneficios del control glucémico Cormack. BMJ. 2000; 320:

18 Reducción de la HbA1c según el nivel inicial 0 Revisión de estudios: capacidad de reducir la HbA1c de distintos antidiabéticos orales -0,5 1 Metformina Sulfonilureas Repaglinida Nateglin Glitazonas Acarbosa Miglitol Vildagliptina 1,5 2 Metaanalisis 63 estudios HbA1c basal, % NumPacientes incluidos en estudios Reducción de HbA1C, % N=410 N=1,620 N=5,269 N=1,228 0,0 0, ,4 0, ,8 1, ,2 Cambio en HbA1c desde el valor basal 1, N= Si el valor inicial de la HbA1c es igual para los dos fármacos A1c Peso Vilda 1,1-0,3 RSG 1,3 +1,6 N= 786 (naïve) 6 meses Vilda 100 mg vs RSG 8 mg Bloomgarden. Diabetes Care 2006; 29: Rosenstock. Diabetes Care 2007; 30:217-23

19 Cuidado con revisiones de la bibliografía y los meta-análisis Revisiones Narrativas: un experto resume conocimientos relevantes Revisiones Sistemáticas: con unos criterios prefijados se buscan todos los artículos publicados que los cumplen. La agrupación de los datos individuales y el re-análisis estadístico se efectúa mediante la técnica de el Meta-análisis que integra un mayor número de observaciones y mayor potencia estadística Inconvenientes de una Revisión Sistemática: - Consume mucho tiempo y recursos - Limitada por la cantidad y calidad de los estudios incluidos - La revisión puede estar mal elaborada - Si las intervenciones o los criterios de selección no son iguales en todos los estudios pueden dar errores importantes Una revisión sistemática (meta-análisis) NO implica causalidad, solo permite generar hipótesis para posteriores estudios

20 Resultados al azar: el extraño caso del animal de compañía y el infarto Estudios post-hoc /

21 Las modas y los entusiasmos Entusiasmo por el control glucémico en el DM2 entusiasmo UKPDS ADOPT RECORD ADVANCE UGDP ProACTIVE Nissen ACCORD VADT tiempo Quién recordará la polémica de las glitazonas y el RCV dentro de 10 años?

22 Los ensayos clínicos en DM no evalúna resultados de interés para los pacientes Resultados De interés para paciente: - Mortalidad - morbilidad - dolor - estado funcional Variable subrogada: - HbA1c - Colesterol - Fn renal - Fotocoagulación - / Parámetro fisiológico o de laboratorio: - péptido C - Insulina - / 2006 Montori: 21% 19% 60% 2008 Ghandi: 18% 61% 16% Gandhi GY. JAMA 2008 : 299 : Montori, V. D.Care 2006; 29 :

23 Mortalidad DM No DM Insulina 1940 Sueroterapia 1946 Antibioticos 1955 Sulfonilureas 1957 Biguanidas 1972 Educación pacientes Inh glucosidasa 1995 Glitazonas 1997 Glinidas 2006 GLP1 y DPP4.../...

24 Aplicabilidad de los estudios a la práctica clínica

25 Una selección personal de los Top Ten - Diagnóstico: - revisión ADA - Prevención DM: - DPS - Riesgo CV: - FRAMINGHAM - Tratamiento: - ADVANCE -Complicaciones: - DCCT / EDIC - UKPDS - Haffner vs Evans - MicroHOPE - HPS - Steno

26 Momentos importantes en la vida de un diabético 2 Diagnóstico 1 Clasificación Exploración general y CV 3 Control glucemia 4 Control FRCV Tratamiento Modificar tratamiento Complicaciones Muerte Diabetes Mellitus: Alteración metabólica principalmente caracterizada por una elevación de la glucemia y por complica-ciones microvasculares y cardio-vasculares que incrementan sustancialmente la morbilidad y la mortalidad asociada con la enfermedad y que reducen la calidad de vida ADA 2000

27 1 Diagnóstico de la DM El incremento de la prevalencia de las complicaciones microvasculares se produce a partir de GB > 125 mg/dl, G2h del TTOG > 199 mg/dl o HbA1c > 7% Análisis de tres estudios observacionales en los que se incluían alrededor de sujetos de nueve países diferentes 6,5 ADA. D Care. 2002; 25 (sup 1); s5-20

28 Diagnóstico de DM = glucemia Podemos medir la glucemia de 3 maneras Glucemia Basal DM Glucemia postprandial (SOG= 75 g de glucosa via oral y glucemia a las 2h) DM HbA1c (promedio de la glucemia en los 3 últimos meses) DM 126 mg/dl GBA mg/dl NORMAL 200 mg/dl ITG 140 mg/dl NORMAL 6,5% PreDM 5,7 % NORMAL

29 2 Finnish Diabetes Prevention Study Group 522 sujetos obesos con IGT (prom edad=55a, IMC=31, 33% hombres) Grupo intervención Consejo individualizado (7 sesiones primer año y recuerdo trimestral) Objectivo: - del 5% del peso - del 30% de las grasas - del 10% grasas saturadas - fibra (15g /1000 cal) - Ejercicio moderado >30 minutos/día Grupo control -folletin consejos dietéticos y ejercicio -Visitas recuerdo anuales Seguimiento anual con TTOG: diagnóstico de DM2 4 años despues... Incidencia DM2: 11% (6-15) Incidencia DM2: 23% (17-29) Tuomilehto J. N Engl J Med. 2001; 344:

30 100 Porcentaje de población libre de diabetes Intervenció Control - 58% 50 0 any 1 any 2 anys 3 anys 4 anys 5 anys 6 anys Los cambios en el estilo de vida reducen el riesgo de diabetes en 58% También: Da Quing, DPP, StopNIDDM, Tripod, Xendos, WOSCOPS, BIP, HPS, LIPID, HOPE, LIFE, VALUE, ALLHAT, NAVIGATOR, DREAM.

31 3 Estudio de Framingham - Estudio de cohortes iniciado en 1948 sobre la población de Framingham - Inicialmente 6500 personas entre años con un seguimiento de 2 años - Objetivo: evaluar la asociación entre distintos factores de riesgo (HTA, nivel colesterol, obesidad, tabaco, diabetes, etc) con el desarrollo de enfermedad cardiovascular Actualmente ya van por la tercera generación (inicio en 2002, n=4095)... y lo estudian todo!!!! Kannel WB, et al. Am Heart J1990; 120:

32 Estudio de Framingham: RCV en los diabéticos Poblac general Diabetes AVC mujeres AVC hombres. RR: 3,6 RR: 2,5 CP isq mujeres CP isq hombres. RR: 1,7 RR: 2,6 Enf CV mujeres Enf CV hombres. Mort.CV mujeres Mort. CV hombres RR: 2 RR: 2,7 RR: 4,7 RR: 2 Tasa mortalidad / hab/año Kannel WB, et al. JAMA 1979; 241:

33 4 DCCT / EDIC Nefropatía 43% Objetivo: beneficios del control glucémico estricto en DM1 EUA> 40mg/d N=1441 DM1. Tto intensivo vs convencional. Seguimiento: DCCT= 6,5 a. EDIC= 17 años 58% EUA 300mg/d Evento CV 42% Retinopatía 76% IAM, AVC, Muerte CV 52% N Engl J Med 1993;329: DCCT/EDIC Study. NEJM. 2005: 353:

34 5 UKPDS ( ) 1997) Ensayo controlado Multicéntrico (23 hospitales) pacientes DM2 Objetivos: - El control estricto de la glucemia puede disminuir la presentación y progresión de las complicaciones micro y macrovasculares? - Alguno de los hipoglucemiantes tienen ventajas o inconvenientes respecto a los otros? - El control estricto de la PA puede reducir la morbimortalidad de los DM2? - Los IECAs (captopril) o los Betabloqueantes (atenolol) tienen ventajas en la reducción de las complicaciones clínicas de la DM2? Convencional Objetivo: GB <270mg n = 1138% 5102 DM recién diagnosticados 3867 Sulfonilurea n=1573 Intensivo 342 obesos Intensivo Metformina Objetivo: GB <108 mg Insulina n=1156 UKPDS Group. BMJ 1998; 317: UKPDS Group. Lancet 1998; 352:

35 HbA 1c (%) Convencional Intensivo Años desde la aleatorización 12 % cualquier indicador diabetes p=0,03 25 % indicadores microvasculares p=0,01 16 % infarto de miocardio p=0,05 24 % extracción de catarata p=0,05 21 % la retinopatía a 12 años p=0,02 33 % la albuminuria a 12 años p<0,001 Metformina Pacientes con sobrepeso M v Int RR p Endpoints relacionado DM Metformina Intensivo Muertes relacionada DM Metformina Intensivo Todas causas mortalidad Metformina Intensivo Infarto miocardio Metformina Intensivo p= p=0.11 p=0.021 p= RR (95% CI) favorable metformina o intensivo favorable convencional % cambio en riesgo ACV * P 0,05 * ICC * IAM CualquierDM end point * * DM muerte Complicaciones microvasculares Control intenso de la glucemia (en ayunas glucosa <108 mg/dl) Leve control de la TA (<150/<85 mm Hg) * * *

36 UKPDS seguimiento 10 años (2007) Desde final estudio (1997) todos Tto intensivo con el mismo objetivo (HbA1c<7%) 100% Conventio nal Intensive Convencional n=379 Intensivo SU/Insulina n=1010 Intensivo Metformina n=136 0% Proportion of patients 80% 60% 40% 20% Basal + soluble Basal insulin Oral + insulin Combined oral Oral monotherapy Diet alone 77% Original randomisation Similares valores de HbA1c desde el final del estudio (1997) UKPDS results presented UKPDS results presented

37 Algun evento relacionado con DM Microvascular Infarto Miocardio Muerte de cualquier causa Existe un efecto legado o memoria glucémica : un mejor control glucémico en los primeros años se traduce en menos complicaciones, aunque luego se equiparen las glucemias La metformina continúa siendo beneficiosa en pacientes con sobrepeso

38 6 Diabetes y Riesgo Coronario Tasa de supervivencia en sujetos diabeticos vs no diabeticos, en relación con antecedentes IAM, después de 7 años de seguimento no DM+no IAM DM+IAM R.A. 3.5% 45% no DM+IAM DM+no IAM 18.8% 20.2% Tras ajustar por edad, sexo, colesterol, PA, tabaco 50 RR IAM / DM : 0.83 (NS) 40 1 año 2 año 3 año 4 año 5 año 6 año 7 año 8 año Haffner NEJM 1998; 339:

39 La réplica: Prospectivo de cohortes en Tayside diabéticos de reciente diagnóstico (49% mujeres, edad media 66 a) recién infartados no diabéticos (46% mujeres, edad media 71 años) Seguimiento de 10 años aprox El infartado respecto al diabético tiene más riesgo de Muerte cualquier causa Muerte por causa CV Hospitalización por IAM RR 1.35 (IC ) RR 2.93 (IC ) RR 3.10 (IC ) Evans. BMJ. 2002; 324:

40 Diabet Med 2009; 26:

41 7 microhope Objetivo: eficacia de Ramipril + vit C en DM2 de alto RCV 3577 DM2 con algún FRCV (HTA,Dislipemia, tabaco omau End point: IAM, AVC, Mortalidad CV Eventos % % 25% Mortalidad global 24% IAM AVC 22% 33% 37% Mortalidad CV Dias de seguimiento Placebo Ramipril D. Care 1996; 19;

42 8 HPS en diabéticos Objetivo: efecto de simvastatina (40 mg/d) y vit antioxidantes sobre la mortalidad en pacientes de alto riesgo de CP isq con colesterol total >135mg/dl N= 5963 DM2 Endpoint: IAM, Angor, muerte coronaria, AVC o revascularización Algún evento CV 22% Enfermedad CV Sexo Edad Creatinina HTA IMC Perimetro cintura Duración DM (años) Tipo de DM HbA1c Beneficio independiente de sexo, edad, ECV previa, tipo de DM, duración DM, HbA1c, nivel de CT-LDL-HDL-TGC, HTA o IMC Lancet. 2003; 361:

43 9 Estudio Steno (la necesidad de una intervención multifactorial) La intervención multifactorial en los DM2 con microalbuminuria reduce las complicaciones de la diabetes. Inicio 1993 Dinamarca Edad: 55 a Seguim: 8 a 160 DM2 microalb 80 convenc. 80 intensivo Objetivos a partir del 2000 TA < 135/85 < 130/80 A1c < 6.5 < 6.5 Colest < 190 < 175 TGC < 180 < 150 IECA/ARAII sí sí AAS en PP no sí AAS en PS sí sí Tratamiento intensivo: - Dieta <30% gra sas - Grasas saturadas < 10% - Ejercicio 30 /3 veces semana - No fumar - IECA o ARAII indep. de la PA - Vitaminas antioxidantes - AAS 150 mg/d - A1c>6,5% y obeso (metformina), en el resto glicazida. Si A1c>7%, tt combo (FO o INS) - HTA: añadir segundo fármaco - Dislipemia: estatinas (+ fibratos?) Gaede. Lancet 1999: 353:

44 No es fácil alcanzar los objetivos de control, pero... RRR 50% 80% 70% P<0.001 P= % P= % P= % 30% 20% P= % 0% HbA1c <6.5% Colest total <175 Triglicer <150 TAS <130 TAD <80 El tratamiento intensivo multifactorial reduce... RRA - enfermedad CV: 7.7% - nefropatia: 20% - retinopatia: 17% - neuropatia autonomica: 25% Gaede;N.Engl.J.Med.2003;348: NNTs

45 Estudio Steno-2: seguimiento a 13,5 años Muerte RAR 20% Eventos CV RAR 29% Gaede. N Engl J Med 2008;358:580-91

46 10 ADVANCE 55 a + DM2 + RCV N=12878 Perindo-Indap Gliclazida MR 2500 placebo estandar semanas con: Perindopril-indapamida 2.0/ Tto hipoglucemiante Randomización factorial 2x2 N=11140 No elegibles (decisión paciente, efectos secundarios, intolerantes) N=1738 Perindopril/Indapamida y titulación cada 3 meses + Gliclazida MR mg/d Perindopril/Indapamida y titulación cada 3 meses + Placebo glucemia Placebo HTA + Gliclazida MR mg/d Placebo HTA + Placebo glucemia Seguimiento de 4.5 años El facultativo decide cuándo aumentar la titulación. En el grupo control intensivo de la glucemia se recomienda HbA1c<6.5%. Resto situaciones se recomienda seguir GPC habituales No se puede prescribir tiazidas. El único IECA utilizable es perindopril En el grupo de control glucémico la única SU es gliclazida. En el grupo placebo, otra SU distinta

47 Endpoints primarios Indicador final conjunto de complicaciones macrovasculares: AVC no fatal, IAM o muerte CV Indicador final conjunto de aparición o progresión de nefropatía y retinopatía Endpoint primario Muerte CV Relative risk reduction 10%: 95% CI: 2 to 18% p=0.013

48 Conclusiones y lecciones Hay que ser muy precavido con la interpretación de los estudios El diagnóstico de la DM se basa en puntos de corte de la glucemia predictivos de posteriores complicaciones (ADA) La DM2 se puede prevenir con estilos de vida saludables (DPS) y/o fármacos (DPP, DREAM.) El principal riesgo de los DM2 no es la glucemia, es la constelación de FR (glucemia + HTA + dislipemia + obesidad + tabaco + ). Su control combinado reduce de forma muy importante la aparición y desarrollo de las complicaciones diabéticas (STENO) El RCV de los diabéticos es alto (Framingham), pero no se puede afirmar que en todos los casos sea igual que el de un paciente que ya ha sufrido un infarto de miocardio (Haffner / Evans).

49 Es necesario alcanzar un buen control glucémico, tanto en el DM1 (DCCT/EDIC) como en el DM2 (UKPDS) si queremos prevenir las complicaciones. Las metformina puede aportar beneficios adicionales principalmente en pacientes con sobrepeso (UKPDS) En la prevención de las complicaciones del DM, el control de la PA probablemente es más importantes que el control glucémico (UKPDS). Bloquear el sistema R-A-A puede aportar beneficios adicionales (microhope) Es necesario alcanzar un buen control lipídico si queremos prevenir las complicaciones (HPS). Las estatinas puede aportar beneficios adicionales (HPS) a la simple reducción de las cifras de colesterol Existen varias posibilidades de tratamiento farmacológico antihiperglucemiante, con distintos efectos no sólo sobre el control glucémico sino también sobre la evolución de la enfermedad (aparición de complicaciones) (ADVANCE). La terapia combinada es necesaria en la mayoría de los casos (UKPDS, ADVANCE).

50 Los grandes estudios en DM nos han enseñado muchas más cosas, pero A que ya no aguantais más? Los grandes conocimientos engendran las grandes dudas Aristóteles