TEMA 6: METABOLISMO DE LA BILIRRUBINA

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1 TEMA 6: METABOLISMO DE LA BILIRRUBINA INTRODUCCIÓN La bilirrubina es un producto de la biotransformación del hemo, generalmente de la hemoglobina aunque también se puede formar hemoglobina de citocromos. 6.1 DEGRADACIÓN DEL HEMO Y FORMACIÓN DE LA BILIRRUBINA La hemoglobina está fuertemente concentrada en los eritrocitos, los cuales tienen una vida media de 120 días por lo que cada hora se están destruyendo de 100 a 200 millones de eritrocitos. Estos eritrocitos envejecidos se retiran de la sangre por las células reticuloendoteliales (fagocíticas) del bazo, hígado, pulmones de la médula ósea o de los ganglios linfáticos; pero generalmente las del bazo. En el bazo se destruyen los eritrocitos, seguida de la degradación de la Hb que contienen. La Hb pierde para ello la parte proteica (la globina) que continua degradándose hasta obtener aa libres. Y queda libre el Hemo que puede proceder de la Hb y de otras hemoproteínas. El hemo también se degrada para lo cual es sometido a la acción de la hemooxigenasa. Esta enzima se encuentra en el retículo endoplásmico y tiene un mecanismo de acción muy similar al de las cit P-450 monooxigenasas; por lo tanto, actúan en presencia de oxígeno molecular y NADPH. Una de las moléculas se reduce formando agua. La otra hidroxila al hemo y el OH se introduce en el puente metilénico entre los anillos 1 y 2, lo que hace que se abra el anillo. Se forma una estructura pirrólica lineal que es la biliverdina (pigmento de color verde) y además hace que se libere monóxido de carbono. Éste, se transporta a los pulmones para liberarlo, o bien a otros tejidos para ejercer sus funciones (como neuromodulador, cardioprotector ). Lo mismo ocurre con el Fe, que se libera al abrirse el anillo. El Fe se une a la ferritina para ser almacenado o es transportado por la transferrina para ser reutilizado en la médula ósea y formar nuevas moléculas de agua. Otro fin es la reducción parcial de la biliverdina que solo afecta al puente metilénico central por la enzima biliverdina reductasa y el compuesto final es la bilirrubina (pigmento de color naranja). Estos dos pigmentos son los responsables del cambio de color de los hematomas, por la destrucción de los eritrocitos y la liberación del hemo-. Con el tiempo forma biliverdina y luego bilirrubina (cambios de color de hematomas).

2 La bilirrubina es un compuesto tóxico e insoluble pero sí liposoluble por lo que atraviesa fácilmente las membranas y dará lugar a serias enfermedades, principalmente en cerebro. Para evitar toxicidad de la bilirrubina, una vez formada en el bazo, la bilirrubina se transporta hasta el hígado. Este transporte se lleva a cabo por la unión de la bilirrubina a la albúmina llegando al hígado. El resto del transporte de la bilirrbina consta de 3 procesos: captación hepática, conjugación y su excreción al intestino. 6.2 CONJUGACIÓN DE LA BILIRRUBINA Y DE LOS PIGMENTOS BILIARES La captación hepática se lleva a cabo por unas proteínas específicas denominadas ligandinas, que se encuentran en los hepatocitos e hidrolizan al complejo bilirrubina-albumina quedando la bilirrubina dentro de hepatocitos. Se trata de la bilirrubina no conjugada que sigue siendo muy insoluble. Para poder ser excretada al instestino se tiene que solubilizar por conjugación con ácido glucurónico, por glucunoración. En este caso se consumen dos moléculas de UDP-4-glucurónico. El glucurónico se unirá a los dos grupos propionilo de la bilirrubina. La enzima que interviene es la misma que la de los xenobióticos: la UDP-glucuronil transferasa. El compuesto resultante es el diglucurónido de bilirrubina, el cual es mucho más soluble que la bilirrubina y se le denomina bilirrubina conjugada. Este proceso tiene lugar en el hígado. Se excreta por los canalículos biliares fácilmente hasta el intestino para ser eliminada por las heces y la orina (evitando toxicidad de la bilirrubina). Una vez que la bilirrubina conjugada llega al intestino, aquí se hidroliza por las glucuronidasas. Por lo que la bilirrubina conjugada se vuelve a transformar en bilirrubina no conjugada, de nuevo. La no conjugada se reduce por las bacterias intestinales y se forma estercobilinógeno y urobilinógeno. Estos dos compuestos se denominan urobilinoides y junto con la bilirrubina constituyen los pigmentos biliares. El estercobilinógeno es un compuesto incoloro pero parte de él se elimina por las heces y se oxida transformándose en estercobilina. La estercobilina es la responsable del color de las heces. Pero otra parte de los urobilinoides vuelven al hígado a través de la circulación enterohepática (al hígado y del hígado al intestino). Y parte de estos pasan a la circulación general, llegando a los riñones para ser eliminados por la orina. Cuando hay una degradación excesiva de Hb (y formación de bilirrubina) aparece gran cantidad de urubilinógeno en orina (normalmente la concentración de esta en orina es muy baja). El urubilinógeno en orina se oxida y es el responsable en parte del color de la orina.

3 En esto consiste, en líneas generales, el metabolismo de la bilirrubina. La bilirrubina además es un importante antioxidante porque al circular por la sangre se reparte por todo el torrente circulatorio y atrapa los radicales libres. De esta forma el poder antioxidante de la bilirrubina confiere resistencia a la aparición de la aterioesclerosis, porque impide la formación de la placa de ateroma ALTERACIÓN DEL METABOLISMO DE LA BILIRRUBINA. HIPERBILIRRUBINEMIAS E ICTERICIA. Cuando la bilirrubina no se metaboliza correctamente se deposita en sangre se producen las hiperbilirrubinemias. Se difunde desde la sangre a tejidos periféricios y se acumulan en primer lugar en la conjuntiva de los ojos y finalmente en la piel. Esto se conoce como ictericia. Pero además en algunas hiperbilirrubinemias puede aparecer bilirrubina en la orina esto se conoce como coluria y se caracteriza por que la orina adquiere un color naranja intenso principalmente cuando se deja en reposo. El metabolismo de la bilirrubina implica varios pasos, desde su formación en bazo hasta su excreción en el intestino. Cualquier alteración en cualquiera de estos pasos, bilirrubina se acumula en sangre y esta es tóxica sobre todo para el cerebro y en particular para los recién nacidos. Las hiperbilirrubinemias se clasifican en no conjugadas, conjugadas y neonatales, dependiendo del tipo de bilirrubina que se acumula en sangre.

4 - NO CONJUGADAS Las no conjugadas se producen por un aumento en la concentración de la bilirrubina no conjugada de la bilirrubina en sangre. La bilirrubina no conjugada es la que se denomina también bilirrubina libre, pero esta es muy tóxica e insoluble por lo que se une a la albúmina, transportada hasta hígado, donde se solubiliza por glucuronación. Cuando determinamos bilirrubina no conjugada o libre en sangre es la que se encuentra formando el complejo bilirrubina-albúmina. La concentración de bilirrubina en sangre va a depender de la cantidad producida en el bazo, de la capacidad de la captación hepática y de la eficacia de la excreción biliar. Concretamente, la bilirrubina no conjugada aumentará en sangre cuando el bazo produce más cantidad de bilirrubina de la que el hígado puede excretar pero también aumentará cuando los procesos de captación por células hepáticas se encuentran alterados. El aumento de producción de bilirrubina tiene lugar principalmente en los estados hemolíticos, ya que en esta hay una destrucción masiva de eritrocitos. En estos estados, la producción de bilirrubina es tal que llega a saturar el proceso de conjugación, por lo que la bilirrubina que se acumulará en sangre es la no conjugada. En estas situaciones la producción de bilirrubina es tal que llega a saturar el proceso de conjugación. La bilirrubina que se acumulara en sangre es la no conjugada. Esto ocurre en situaciones de eritropoyesis ineficaz como en situaciones de anemia megaloblástica. Estas alteraciones en el metabolismo de la bilirrubina clínicamente se conocen como ictericia hemolítica o prehepática. El diagnóstico se establece mediante la observación de un aumento de la bilirrubina no conjugada en sangre (BNC). Además, hay un aumento de urobilinógeno en orina, ya que el exceso de bilirrubina producida, llega al hígado, se conjuga, se excreta por bilis hasta instestino donde se tranforma en urobilinogeno (ya que no está alterado ni el proceso de captación hepática ni excreción biliar ya que lo que hay un aumento de bilirrubina en orina). Esto hasta que se satura el sistema de conjugación, con lo cual la bilirrubina que se acumula en sangre es la no conjugada porque no se puede conjugar. En estas situaciones no hay coluria (no aparece bilirrubina en la orina) porque la bilirrubina que se acumula en sangre es la no conj que como es muy insoluble se une a albúmina y en estas situaciones no puede difundir a riñones (porque no tiene proteínas para degradarlo) y no llega a los mismos. Esta hiperbilirrubilemias, también pueden ser debidas a disfunciones hepáticas por diversas intoxicaciones y por enfermedades hepáticas crónicas. En estas situaciones se dañan células del parénquima hepático, impidiendo la captación de bilirrubina y conjugación. Además hay que tener en cuenta que muchas de estas enfermedades disminuyen la síntesis de albúmina por lo que se altera también el transporte de la bilirrubina y la que se acumula en sangre será la no conj. Pero la conjugación de la bilirrubina (conocida como esterificación o glucuronación) también puede verse alterada por mutaciones que afectan al gen de la UDP-glucuronil transferasa (enzima que cataliza el proceso) lo que da lugar a la aparición de enfermedades genéticas y hereditarias como el síndrome de Crigler-Najjar (rara pero muy grave) y el síndrome de Gilbert (hiperalbuminemia--- leve porque es producida por descenso del 25% de la actividad de la hiperalbuminemia no conj ). Las que afectan a la captación o conjugación hepatica de la bilirrubina producen la ictericia hepatica por retención. El diagnóstico se establece igual que el anterior por un aumento de bilirrubina no conjugada en sangre y por lo tanto no hay coluria, sin embargo hay un descenso en la concentración de urobilinogeno en orina porque si la bilirrubina no puede entrar al hígado no se puede conjugar, no puede llegar al intestino y no se produce urobilinogeno y este disminuye en orina.

5 - CONJUGADAS Las hiperbilirruinemias conjugadas son producidas por un aumento del diglucurónido de bilirrubina que constituye la bilirrubina conj también llamada bilirrubina esterificada (que es la que se acumula en sangre). Las hiperbilirrubinemias conjugadas son producidas por obstrucción de los conductos biliares, tanto intrahepáticos como extrahepáticos. La mayoría de las enfermedades hepáticas, tipo de hepatitis, cáncer hepático e intoxicaciones por diversos medicamentos, producen colestasis intrahepática, es decir, obstrucción de los canalículos y conductos biliares del hígado; por lo tanto, la bilirrubina conjugada no puede ser excretada al intestino por lo que regurgita a la sangre (vuelve a sangre). Por eso este proceso se conoce como ictericia hepática por regurgitación. Pero la excreción biliar de la bilirrubina también puede verse alterada por una colestasis extrahepática, o sea una obstrucción total o parcial del conducto biliar, que se conoce como colédoco. Esta obstrucción puede ser debida a la presencia de cálculos biliares (litiasis); también por un cáncer en el colédoco o por un tumor pancreático que oprime al colédoco. Se conoce como ictericia posthepática. Tanto la ictericia por regurgitación como la post-hep se conocen como ictericia colestática o obstructiva. El diagnóstico de ambas se establece por la observación del aumento de BC en sangre. Sin embargo, hay una disminución de urobilinógeno en orina, porque si están obstruidos los conductos biliares la blb no puede llegar al intestino. En los casos de obstrucción total del conducto biliar se observa urobilinogeno en orina. Y sin embargo hay coluria porque como la blb que se almacena en la sangre es la conjugada, esta es muy soluble, por lo que llega fácilmente a otros tejidos y aparece en orina. La aparición de bilirrubina en orina es indicativo de ictericia obstructiva tanto intra como extrahepática. En todas las ictericias hay disminución de urobilinógeno en orina, excepto en la pre-hepática en la que el urobilnogeno en orina aumenta. La ictericia más corriente en adultos se debe a ictericia hepática por regurgitación. (Por cirrosis, hepatitis o cáncer). - NEONATALES En cuanto a las hiperbilirrubinemias neonatales, se producen porque en el momento del nacimiento el sistema hepático de captación, conjugación y excreción de la bilirrubina están poco desarrollados. De hecho, el sistema de glucuronación de la blb tarda unos cuantos días en desarrollarse. A parte de esto, en los recién nacidos hay una destrucción importante de la hemoglobina F (que será sustituida por la hb A) lo que da lugar a un aumento en la producción de la blb. Por eso, los recién nacidos tienen tendencia a padecer una ictericia, conocida como ictericia fisiológica neonatal. Pero hay otros niños que nacen con una importante ictericia como consecuencia de una enfermedad hemolítica del recién nacido. Esta es producida por incompatibilidad con el RH materno. En estas situaciones el sistema inmune de la madre destruye los eritrocitos fetales a una velocidad mayor que el proceso de degradación de la bilirrubina, con lo cual la bilirrubina que se acumula en sangre es la bilirrubina no conjugada. Hay mucha producción de blb pero su degradación no está bien desarrollada. Como esta blb es muy liposoluble, por lo tanto hidrofóbica, atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica (poco desarrollada en estos) llegando al cerebro, se acumula y produce la enfermedad conocida como Kernicterus.

6 Es una encefalopatía por hiperbilirrubinemia. Por lo tanto, los niños que nacen con esta encefalopatía sufren letargia, descoordinación motora e insuficiencia motora, que puede provocar la muerta. En los casos leves los niños pueden parecer normales pero con el tiempo desarrollarán retraso mental. Para evitar esto deben ser sometidos a una exsanguino transfusión (sacar la sangre del feto y cambiarla por sangre completa y compatible con la del feto y la del suero materno para que las células transfundidas no sean destruidas por el sistema autoinmune de la madre). Esto puede evitarse mediante el tratamiento de las madre Rh negativas con globulinas anti Rh, estas reconocen los antígenos fetales bloquean los antígenos anti Rh y los destruyen, sin que hay una respuesta auto inmune para la madre. Los niños prematuros tienen mayor tendencia a desarrollar ictericia que los niños nacidos normal. Y esto es debido a la inmadurez del sistema de la UDP-glucuronil transferasa. Su ictericia es más fuerte y tarda más en desaparecer. Se conoce como hiperbilirrubinemia del prematuro. Otros niños nacen con un aumento de glucuronidasas en el intestino. Estas enzimas son las que hidrolizan la blb conj en no conj. La que aparece en sangre es la no conj. Las hiperbilirrubinemias neonatales son hiperbilirrubinemias no conjugadas. El diagnóstico de estas se establece por la observación de aumento de bilirrubina no conj en sangre, no hay coluria y la concentración de urobilinógeno es igual (es lo único q cambia respecto a las anteriores). La ictericia de los recién nacidos, desaparece a los pocos días del nacimiento, en los casos más persistentes se resuelve con foto terapia mediante la exposición a luz UV con esto la bilirrubina de la sangre reordena su estructura y se producen compuestos que se excretan fácilmente. Por ultimo hay que tener en cuenta que en los laboratorios clínico a la BNC se le conoce como BILIRRUBINA INDIRECTA y la BC BILIRRUBINA DIRECTA. Esto se debe a los métodos e determinación como la BC es muy soluble reacciona fácilmente con el reactivo. Sin embargo la BNC necesita de un acelerador de la reacción, generalmente la cafeína, esta lo que hace el hidrolizar el complejo bilirrubina albumina, con lo cual la bilirrubina ya puede reaccionar con el reactor.

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