Cirrosis hepática. Resumen. Abstract. Introducción ACTUALIZACIÓN. Palabras Clave: Keywords: Hepatic cirrhosis. D. Rincón a, R.

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1 ACTUALIZACIÓN Cirrosis hepática D. Rincón a, R. Bañares*,a,b a Servicio de Medicina de Aparato Digestivo. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Instituto de Investigación Sanitaria Gregorio Marañón (IISGM). Madrid. Espña. b Universidad Complutense de Madrid. Madrid. España. Palabras Clave: - Cirrosis - Hipertensión portal - Varices esofágicas - Fibroelastografía Resumen Concepto. La cirrosis es un proceso caracterizado por la aparición progresiva de zonas de extinción del parénquima hepático, sustituidas por fibrosis, con desarrollo de nódulos de regeneración y alteración de la arquitectura normal del hígado. Etiopatogenia. Sus causas más frecuentes en nuestro medio son el abuso de alcohol y la hepatitis crónica por virus C, con una importancia creciente de la esteatohepatitis no alcohólica. Evolución y tratamiento. El desarrollo progresivo de hipertensión portal constituye el acontecimiento fisiopatológico clave en su evolución, y es el factor de riesgo más relevante para la descompensación de la cirrosis; por el contrario, la mejoría del grado de hipertensión portal como consecuencia del tratamiento etiológico o vasoactivo reduce el riesgo de complicaciones. Bajo determinadas condiciones, sobre todo el adecuado tratamiento de la enfermedad desencadenante, se puede esperar un cierto grado de reversibilidad en todos los niveles (histológico, hemodinámico y clínico), que es variable en función del grado de evolución de la cirrosis. Keywords: - Cirrhosis - Portal hypertension - Oesophageal varices - Fibroelastography Abstract Hepatic cirrhosis Concept. Cirrhosis is a process characterised by the progressive appearance of areas of hepatic parenchymal extinction, substituted by fibrosis, with the development of regenerative nodules and alterations in the normal liver architecture. Aetiopathogenesis. The most common causes of cirrhosis in our community are alcohol abuse and chronic hepatitis caused by the C virus, with significant growth of nonalcoholic steatohepatitis. Progression and treatment. The progressive development of portal hypertension constitutes the key pathophysiological event in its progression and is the most relevant risk factor for decompensated cirrhosis. Conversely, the improvement in portal hypertension as a result of aetiological or vasoactive treatment reduces the risk of complications. Under certain conditions, especially proper treatment of the triggering disease, a certain degree of reversibility can be expected at all levels (histological, haemodynamic and clinical), which varies according to the how much the cirrhosis has progressed. Introducción La cirrosis hepática es con frecuencia la consecuencia del curso prolongado de diferentes enfermedades que ocasionan daño parenquimatoso reiterado. En los países occidentales, las principales causas de cirrosis son la infección crónica por *Correspondencia Correo electrónico: rbanares@telefonica.net el virus C de la hepatitis y el consumo crónico excesivo de alcohol 1. Otras causas frecuentes de lesión hepática crónica con evolución hacia cirrosis son: la esteatohepatitis no alcohólica (dentro del espectro de la enfermedad hepática por depósito de grasa), con una importancia creciente en Occidente; la infección crónica por el virus B de la hepatitis, la hepatitis autoinmune, la cirrosis biliar primaria o la hemocromatosis 1. La cirrosis es un proceso difuso caracterizado por fibrosis tisular y la sustitución de la arquitectura normal por nó- Medicine. 2016;12(11):

2 ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (XI) dulos de tejido estructuralmente anormales o nódulos de regeneración 2. La fibrosis se distribuye en forma de septos que conectan diferentes estructuras vasculares del lobulillo hepático; es decir, septos porto-portales y septos portocentrales 3. Pero el término fibrosis hepática no es sinónimo del término cirrosis, ya que en la cirrosis establecida existe un componente vascular que es fundamental en la evolución del daño hepático, con formación de microfístulas vasculares intrahepáticas entre las diferentes estructuras aferentes (vénula porta y arteriola hepática) y eferentes (vénulas hepáticas) del lobulillo 3. La formación de estas fístulas viene determinada por la topografía de los septos fibróticos, pues en su mayoría se encuentran insertas en el interior de los mismos 3,4. Estos septos fibróticos vascularizados acaban uniendo los tractos portales con las venas centrales, dando lugar a puentes porto-centrales. Aunque las fístulas son de calibre microscópico, en ocasiones es posible detectar la existencia de neovasos de hasta 1-2 milímetros de diámetro. El desarrollo de estas lesiones tiene una gran importancia en la evolución de la enfermedad por diferentes motivos. En primer lugar, su existencia marca, de manera probable y muy importante, el punto de no reversibilidad de las lesiones hepáticas. Por otra parte, tienen una gran trascendencia fisiopatológica, sobre todo las fístulas de distribución porto-central, por dos causas: 1. La hipoperfusión resultante en determinadas zonas del lobulillo, que redunda en el establecimiento de un círculo vicioso que facilita el agravamiento de las lesiones hepáticas. 2. El establecimiento de un cortocircuito porto-sistémico de gran volumen en fases avanzadas de la enfermedad, y que es de marcada relevancia en la aparición de las complicaciones de la misma. En la cirrosis avanzada, la mayor parte del flujo sanguíneo hepático (hasta el 90%) atraviesa el hígado a través de estas formaciones. Otros fenómenos histológicos con importantes implicaciones fisiopatológicas en la cirrosis son la capilarización de los sinusoides y la fibrosis perisinusoidal, fenómenos de trombosis vascular y desarrollo de lesiones obliterativas en tractos portales, hipoperfusión del parénquima lobular y la consecuente hipoxia tisular 1. Aspectos fisiopatológicos El desarrollo de hipertensión portal (HTP), esto es, la existencia de un gradiente hemodinámico patológico entre la vena porta y la vena cava (mayor de 5 milímetros de Hg) constituye el acontecimiento fisiopatológico clave en la mayor parte de las complicaciones de la cirrosis. Sus consecuencias (hemorragia por rotura de varices esofágicas, ascitis y síndrome hepatorrenal (SHR), peritonitis bacteriana espontánea (PBE), encefalopatía hepática, síndrome hepatopulmonar) representan la principal causa de muerte y de necesidad de trasplante hepático en los pacientes cirróticos. De hecho, la insuficiencia hepatocelular (IHC) es un acontecimiento casi siempre tardío en su historia natural, y asociado a la existencia de HTP. Fisiopatología El incremento sostenido de la presión portal provoca la formación de una extensa red de vasos colaterales que intentan descomprimir el sistema derivando parte del flujo sanguíneo portal a la circulación sistémica. Entre estas colaterales, las varices esofágicas tienen una especial relevancia. Según la Ley de Ohm, que rige cualquier sistema hidrodinámico, la diferencia de presión hidrostática entre los dos extremos de un vaso (presión de perfusión) viene determinada por la interrelación entre dos factores: el flujo sanguíneo a través del mismo (Q) y la resistencia vascular que se enfrenta a este flujo (R). Esta relación se expresa por la ecuación: Gradiente de presión = Q x R. Aplicada al sistema portal, el gradiente de presión portal (la diferencia entre la presión portal y la presión de la vena cava inferior) sería igual al producto del flujo sanguíneo portal y la resistencia vascular del sistema venoso portal. Los factores que influyen en la resistencia vascular vienen relacionados por la Ley de Poiseuille: R = (8 n L) / r4, donde «n» es el coeficiente de viscosidad de la sangre, «r» es el radio del vaso y «L» su longitud. Dado que la longitud de los vasos usualmente no cambia y la viscosidad de la sangre se mantiene relativamente constante con un hematocrito estable, el factor que más influye en la resistencia vascular es el radio del vaso. Así, pequeños cambios en el calibre del mismo pueden provocar una marcada modificación de la resistencia vascular y del gradiente de presión. De todo ello se deduce que la presión portal puede aumentar como consecuencia de un incremento del flujo portal, un aumento en la resistencia vascular intrahepática (RVIH) o una combinación de ambos. El incremento de la RVIH es el mecanismo patogénico inicial de la HTP, que se mantiene y agrava por el aumento del flujo sanguíneo esplácnico, secundario a vasodilatación arteriolar. Inicialmente se consideró que el incremento de la RVIH era irreversible, ocasionado por cambios estructurales en la arquitectura hepática. En la actualidad, se conoce que este aumento se debe también a un componente dinámico debido al aumento reversible del tono sinusoidal, resultado de un desequilibrio entre los estímulos vasoconstrictores y vasodilatadores, que es el responsable del 20-30% del incremento de la RVIH 5. Las estructuras responsables de dicho componente dinámico son los miofibroblastos portales y septales, células estrelladas y vénulas portales. Estudios recientes han demostrado que existe un déficit en la producción de óxido nítrico (ON) en el hígado cirrótico, y este parece ser el principal factor responsable del desarrollo de HTP en la cirrosis. Otras sustancias vasoactivas que parecen influir en el tono vascular intrahepático y que contribuyen al aumento de la presión portal son vasoconstrictores como endotelina-1, noradrenalina, angiotensina II, leucotrienos y tromboxano A y vasodilatadores como monóxido de carbono y prostaciclina 5. El segundo factor que contribuye de modo determinante al establecimiento, agravamiento y autoperpetuación del síndrome de HTP es el desarrollo progresivo de circulación hiperdinámica asociado a vasodilatación e hiperemia esplácnicas 6. La teoría más aceptada para explicar el desarrollo de las alteraciones circulatorias es la teoría de la vasodilatación 598 Medicine. 2016;12(11):

3 Cirrosis compensada Cirrosis descompensada Estadio 1 Estadio 2 Estadio 3 Estadio 4 4% 4,4% Sin varices Sin ascitis Varices Sin ascitis Ascitis con o sin varices Hemorragia con o sin ascitis arterial 7-9. La HTP induciría un aumento de la síntesis de factores vasodilatadores en el territorio esplácnico por un mecanismo no del todo conocido, que produciría una vasodilatación arteriolar a este nivel. En las etapas iniciales de la cirrosis, las resistencias vasculares periféricas en otros territorios (riñón, cerebro, músculo y piel) son normales, pero con la progresión de la enfermedad se observa una vasodilatación arterial periférica que produce una disminución del volumen arterial efectivo. De forma compensadora, se desencadenaría un aumento de actividad de los mecanismos vasopresores centrales: sistema renina-angiotensina-aldosterona, sistema nervioso simpático y sistema arginina-vasopresina que agrava el componente dinámico de la HTP. Muerte Fig. 1. Clasificación de la cirrosis en función de estadios clínicos. Muestra el riesgo de muerte al año, así como el riesgo de evolucionar de un estadio a los siguientes. 7% 6,6% 7,6% 1% 3,4% 20% 57% CIRROSIS HEPÁTICA Indudablemente, el fenómeno de descompensación no es un acontecimiento súbito, sino que se produce como consecuencia de una progresión del grado de lesión hepática del paciente. Como consecuencia de ello, el incremento de la RVIH condiciona el desarrollo de HTP. La existencia de HTP constituye, como ha sido previamente comentado, el acontecimiento etiopatogénico esencial en la aparición de las complicaciones de la cirrosis. Su agravamiento eleva paulatinamente el riesgo de descompensación. La IHC es un acontecimiento tardío, asociado al desarrollo progresivo de fibrosis con fenómenos crecientes de extinción del parénquima hepático funcionante. De todo lo anterior se desprende que el concepto de cirrosis no es homogéneo, sino que se trata de una entidad dinámica que comprende fases más y menos avanzadas, existiendo en cada una de ellas una diferente circunstancia histológica, morfológica, hemodinámica y clínica. Con el mejor conocimiento de los acontecimientos implicados en cada uno de dichos niveles en las diferentes fases, ha surgido la necesidad de alcanzar una mejor clasificación de la cirrosis. Dicha subclasificación se puede articular en tres niveles que se hallan íntimamente ligados entre ellos. Historia natural La historia natural de la cirrosis comprende dos fases bien diferenciadas que conllevan unas características clínicas y un pronóstico muy distintos. El acontecimiento que marca la transición entre una y otra es el desarrollo de la primera descompensación de la enfermedad, la mayor parte de las veces en forma de ascitis 10. Los pacientes compensados, en tanto se encuentren en dicha situación, no presentan un riesgo relevante de muerte. Sin embargo, una vez ocurrida esta, el pronóstico de la enfermedad cambia notablemente, y se incrementa de modo muy significativo el riesgo de morir como consecuencia de la enfermedad. Así, la mediana de supervivencia de los pacientes compensados se encuentra alrededor de los 12 años, mientras que la de los pacientes descompensados puede estar alrededor de los 2 años 11. La incidencia de descompensación entre los pacientes compensados es de un 5-7% por año, con un riesgo acumulado de descompensación del 40-50% a los 5 años 11. Nivel clínico Los pacientes con cirrosis se pueden encuadrar, en función de las manifestaciones que presente su enfermedad, en cuatro diferentes fases, según lo establecido en la conferencia de consenso de Baveno IV 12. En cada una de ellas el pronóstico empeora con respecto a la anterior. Así, los pacientes compensados se dividen entre estadio 1 y estadio 2 en función de la ausencia o existencia de varices esofagogástricas, respectivamente, siendo el riesgo de mortalidad al año muy bajo (1 y 3%, respectivamente). Los pacientes descompensados pertenecen al estadio 3 cuando han sufrido ascitis (con o sin varices), y al estadio 4 cuando han presentado hemorragia digestiva por rotura de varices esofagogástricas (con o sin ascitis). La mortalidad al año se encuentra en el 20 y 57%, respectivamente. La figura 1 resume la clasificación de la cirrosis en estadios clínicos. Además, han existido otros intentos de clasificación que incluyen un quinto estadio que engloba a los pacientes con encefalopatía, ictericia como manifestación grave de IHC o, incluso, infecciones bacterianas relevantes que comportan un mal pronóstico 13. Medicine. 2016;12(11):

4 ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (XI) Por otra parte, recientemente ha sido redefinido el concepto de Acute on Chronic Liver Failure (ACLF) que, hasta entonces, se había venido utilizando de un modo errático como sinónimo de descompensación grave, o fracaso hepático. La inexistencia de una definición concreta era debida a la ausencia de datos empíricos que permitieran alcanzarla. Sin embargo, en 2013 fueron comunicados los resultados de un importante trabajo que permiten concretar una definición precisa de dicho síndrome, que se diferencia de modo significativo en varios puntos con respecto a la descompensación sin ACLF 14. Así, existen tres elementos centrales en su definición: 1. Es un síndrome distinto de la «mera» descompensación de la cirrosis pero asienta ineludiblemente en pacientes con descompensación aguda. 2. La existencia de uno o más fracasos orgánicos, con un peor pronóstico a medida que se van sumando estos. Para la definición de fracaso orgánico se ha tenido en cuenta el SOFA (Sequential Organ Failure Assessment) score, que valora creatinina, bilirrubina, el International Normalized Ratio (INR), así como la existencia de encefalopatía, compromiso hemodinámico o compromiso respiratorio en una clasificación de 0 a 4 en cuanto a la gravedad 15. La elevada mortalidad que presenta el síndrome, que es mayor en función del número de fracasos orgánicos, así como de sus características (de modo que la existencia de fracaso renal o encefalopatía comportan, de suyo, un peor pronóstico). En resumen, existe una gradación del ACLF de 1 a 3, siendo la mortalidad a los 28 y 90 días del 22 y 41% en el ACLF-1, del 32 y 52% en el ACLF-2 y del 76 y 79% en el caso del ACLF-3, respectivamente, frente al 4 y 14% en los pacientes descompensados sin ACLF. Algunas características también relevantes del síndrome, pese a no estar incluidas en su definición son: 1. Los pacientes con ACLF presentan una edad media inferior a la de los pacientes con descompensación aguda de la cirrosis sin ACLF. 2. La etiología de su enfermedad es alcohólica con más frecuencia. 3. Muy llamativamente, es habitual que se presente como primera manifestación clínica de la cirrosis, es decir, en pacientes previamente compensados (el 25% de los casos de ACLF). Este hallazgo del estudio contradice la idea generalizada de que la complicación con fracasos orgánicos aparece en las fases finales de la enfermedad. Adicionalmente, la gravedad del episodio tiende a ser mayor que en los pacientes previamente descompensados. 4. Aunque con frecuencia se encuentran implicados factores desencadenantes como infección bacteriana o ingesta alcohólica, en más del 40% de los casos no existe un antecedente al que atribuir el desarrollo del cuadro clínico. 5. De modo casi constante existe una intensa respuesta inflamatoria sistémica que se correlaciona con la gravedad del episodio y se manifiesta como elevación de la proteína C reactiva (PCR) y el recuento leucocitario. 6. Se trata de una entidad de gran importancia no solo por su elevada mortalidad, sino por su elevada incidencia: 303 de pacientes incluidos en el estudio presentaban criterios diagnósticos de ACLF en el momento del ingreso; adicionalmente, 112 de los pacientes restantes lo desarrollaron durante los primeros 28 días tras el mismo. En consecuencia, 415 de enfermos presentaron ACLF en diferente grado durante el ingreso (31% de los casos). Nivel hemodinámico La evolución del grado de HTP en la cirrosis corre paralela a la gravedad de sus manifestaciones clínicas de modo que, a mayor gradiente porto-cava, mayor riesgo de complicaciones y mortalidad. Aunque existe un gran interés en el desarrollo de herramientas que permitan estimar de modo no invasivo el grado de HTP, a día de hoy la técnica de referencia para ello sigue siendo la medición del gradiente de presión venosa hepática (GPVH) mediante el cateterismo de las venas suprahepáticas. La existencia de un GPVH de al menos 10 mm de Hg (gradiente porto-cava) indica la existencia de HTP clínicamente significativa (HPCS) y, como consecuencia, de riesgo de descompensación. En el momento del diagnóstico de la enfermedad, entre el 40 y el 60% de los pacientes presenta dicha circunstancia 16. Por lo tanto, la medición del GPVH permite subclasificar a los pacientes con cirrosis compensada entre aquellos que presentan riesgo actual de descompensación o desarrollo de varices esofagogástricas (existencia de HPCS) y aquellos que se encuentran libres de dicho riesgo (HTP subclínica, es decir GPVH entre 6 y 9 mm de Hg, o incluso ausencia de HTP en fases muy precoces de la enfermedad). De hecho, existen dos estudios que han demostrado que el GPVH es la variable más importante en la predicción del riesgo de descompensación en la cirrosis compensada: 1. El primer estudio deriva de un trabajo previo que exploró la utilidad de timolol, bloqueador beta no cardioselectivo, en la prevención del desarrollo de varices o descompensación en pacientes asintomáticos sin varices 16. Este trabajo demostró que el GPVH, el Model for End Stage Liver Disease (MELD) y la albúmina eran variables predictivas independientes en dicho escenario. Entre ellas, la existencia de HPCS era la de mayor importancia, de modo que los pacientes que no la presentaban tenían un riesgo de descompensación inferior al 10% tras 4 años de seguimiento. Asimismo, aquellos enfermos con un descenso del GPVH superior al 10% con respecto al basal como consecuencia del tratamiento farmacológico, presentaban un menor riesgo de complicaciones con respecto a los demás Un segundo estudio incluyó únicamente a pacientes con cirrosis compensada por el virus C de la hepatitis, con o sin varices. De modo similar al anterior trabajo, tanto el GPVH como la albúmina se asociaron de modo independiente con el riesgo de descompensación 10, siendo una vez más el GPVH la variable de mayor trascendencia en este sentido. Por lo tanto, la medición del GPVH permite clasificar a los pacientes compensados entre pacientes con o sin riesgo de descompensación a corto y medio plazo. Sin embargo, se trata de un procedimiento invasivo que no está completamente exento de riesgos. En los últimos años se han comunicado distintos procedimientos encaminados a la detección 600 Medicine. 2016;12(11):

5 CIRROSIS HEPÁTICA de HPCS mediante procedimientos no invasivos. Algunos de ellos son capaces de realizar estimaciones razonablemente fiables, mediante algoritmos basados en el valor de la fibroelastografía y determinadas variables biológicas de uso rutinario, como la albúmina, el diámetro esplénico o las plaquetas 18. Otro concepto de gran importancia que permite clasificar a los pacientes es el de respuesta hemodinámica. Así, aquellos pacientes que espontáneamente por mejoría de la función hepática 19, o tras iniciar tratamiento farmacológico con bloqueadores beta no cardioselectivos, presentan una reducción en el GPVH igual o superior al 20% del valor basal o alcanzan un GPVH por debajo de 12 mm Hg, tienen un riesgo muy bajo de sufrir hemorragia varicosa (por primera vez profilaxis primaria o como recidiva de una hemorragia previa profilaxis secundaria ). Por tanto, la realización de un estudio hemodinámico hepático a los pacientes bajo tratamiento farmacológico permite dividirlos en tres categorías: 1. Respuesta óptima: se alcanza un GPVH inferior a 12 mm Hg, con un riesgo prácticamente nulo de recidiva hemorrágica. 2. Buena respuesta: reducción del GPVH 20% o más con respecto al valor basal pero con GPVH final por encima de 12 mm Hg, con un riesgo muy bajo de recidiva hemorrágica. 3. No respondedores: no se alcanza ninguno de los objetivos previamente expresados. Además, existen dos metaanálisis que confirman el marcado beneficio en términos de riesgo de hemorragia varicosa y supervivencia para aquellos pacientes con respuesta hemodinámica al tratamiento con bloqueadores beta 20,21. Por lo tanto, la medición del perfil de respuesta hemodinámica al tratamiento farmacológico de la HTP constituye una prueba sólida y reproducible, habiéndose establecido la reducción en el GPVH por debajo del valor umbral de 12 mm Hg o más de un 20% con respecto al valor basal como la diana terapéutica en el abordaje farmacológico de la HTP. Finalmente, se ha podido comprobar que los pacientes que presentan respuesta hemodinámica al tratamiento farmacológico tienen menor probabilidad de desarrollar ascitis, SHR, PBE o encefalopatía durante el seguimiento, así como una supervivencia significativamente superior con respecto a los pacientes no respondedores 20,22,23. Nivel histológico Como ha sido previamente mencionado, la cirrosis no es una entidad homogénea sino que abarca una serie de circunstancias muy variables en cuanto a epidemiología, manifestaciones clínicas y pronóstico. Dicha variabilidad tiene un correlato histológico, como se ha puesto de manifiesto en diferentes estudios a lo largo de los últimos años que evidencian que los parámetros histológicos relacionados con el riesgo de presentar HPCS, como marcador de enfermedad avanzada y riesgo de descompensación, son el calibre de los septos de fibrosis y el tamaño de los nódulos de regeneración 24. De este modo, cuanto mayor es el calibre de los septos de fibrosis y menor es el tamaño de los nódulos parenquimatosos, tanto mayor es el grado de alteración de la arquitectura hepática y más acusado el fenómeno de extinción parenquimatosa. Cuando se analizó de modo cuantitativo la proporción de fibrosis existente en biopsias hepáticas mediante técnicas de análisis digital, se pudo comprobar cómo existía una correlación estrecha entre dicha variable y el grado de HTP estimado mediante el GPVH 25. Así, se ha establecido una clasificación de la cirrosis en tres estadios histológicos 26 : 1. Cirrosis leve. La mayor parte de los septos de fibrosis son finos, de pequeño calibre. 2. Cirrosis moderada. Existen septos gruesos pero no septos muy gruesos; menos del 50% de los nódulos de regeneración incluidos en las biopsias son micronódulos. 3. Cirrosis avanzada. Existe al menos un septo muy grueso, no existen septos finos y más del 50% de los nódulos existentes son micronódulos. Esta clasificación tiene una importante implicación pronóstica, pues el riesgo de presentar varices, ascitis o hemorragia varicosa es mayor en cada uno de los estadios con respecto al previo; del mismo modo, cuando se analizaron escalas de gravedad de la cirrosis (Child-Pugh, MELD) o el GPVH, también existía una correlación significativa. Complicaciones. Pronóstico En las siguientes actualizaciones de la presente unidad temática se tratan específicamente las complicaciones más relevantes del síndrome de HTP en la cirrosis y sus aspectos pronósticos. Sin embargo, cabe hacer algunas consideraciones sobre el impacto que puede tener el tratamiento etiológico de la cirrosis sobre la historia natural y el pronóstico de la enfermedad, especialmente cuando se encuentra en la fase compensada. De hecho, el concepto dinámico de la cirrosis contempla no solo la posibilidad de empeoramiento progresivo; bajo determinadas circunstancias, la fibrosis puede ser total o parcialmente reversible. Aunque se han descrito casos de reversión completa de la cirrosis, no está claro que esto sea posible cuando se trata de una enfermedad completamente instaurada; probablemente solo es así en pacientes con cirrosis incompleta o cirrosis muy precoz 3. Sin embargo, incluso en pacientes con cirrosis instaurada, cuando se realiza un tratamiento etiológico eficaz (abstinencia del alcohol, curación de la hepatitis C, control permanente de la viremia y la inflamación en la hepatitis B), el proceso de reparación de la fibrosis puede ocasionar una evolución hacia formas más benignas de cirrosis, con mejor pronóstico (cirrosis macronodular o cirrosis septal incompleta). La figura 2 esquematiza este fenómeno, en el que parece tener especial importancia la repoblación de zonas previas de extinción parenquimatosa, colapso y fibrosis a partir de grupos de células pluripotenciales, procedentes fundamentalmente de los conductos biliares terminales 27. Desde el punto de vista clínico, existen diferentes trabajos que ponen claramente de manifiesto cómo el cese del estímulo lesivo sobre el hígado ocasiona: 1. Una disminución del grado de HTP, que en ocasiones es muy significativa 19,28,29. Ya ha sido comentado previamente Medicine. 2016;12(11):

6 ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (XI) Hígado sano Cirrosis micromodular como su correlato en términos morfológicos, histológicos y hemodinámicos; las tablas 1 y 2 muestran los resultados principales de dos de los estudios más importantes en este sentido 31,32 ; la figura 3 ilustra el concepto de reversibilidad de la cirrosis. Criterios de sospecha. Diagnóstico Cirrosis septal incompleta el impacto beneficioso que tiene sobre la evolución de la cirrosis dicho fenómeno Como prueba de ello, se ha comunicado una probabilidad significativamente menor del riesgo de descompensación y del riesgo de muerte en pacientes cirróticos por alcohol, por virus B y por virus C de la hepatitis, las tres causas más relevantes de enfermedad hepática de manera global Especialmente relevante resulta en el escenario actual la posibilidad de curar la hepatitis crónica por virus C en la inmensa mayoría de los pacientes, incluyendo aquellos con cirrosis evolucionada y con un perfil virológico de mala respuesta a tratamientos previos. El estudio de este fenómeno permitirá, en los próximos años, conocer con mucha mayor precisión la historia natural de la cirrosis una vez tratada la causa desencadenante, así Cirrosis macromodular Fig. 2. Se presenta de modo esquemático el fenómeno de transformación de la cirrosis de una forma más avanzada a una forma de mejor pronóstico. TABLA 1 Riesgo de descompensación, hepatocarcinoma o muerte en una amplia serie de pacientes con cirrosis compensada por el virus C, en función de la existencia o no de curación de la infección Nº de pacientes Nº de eventos (%) HR p Descompensación No aplicable < 0,001 RVS No RVS (14%) CHC 3,12 (1,42-6,86) < 0,001 RVS (5%) No RVS (16%) Muerte 7,59 (1,84-31,29) < 0,001 RVS (2%) No RVS (11%) RVS: respuesta vírica sostenida. Adaptada de: Bruno S, et al 31. La cirrosis evolucionada, o en tránsito a la descompensación, es una enfermedad de diagnóstico sencillo. Para el médico experimentado es suficiente el simple examen físico en la mayor parte de los casos, siendo los signos físicos de mayor trascendencia los siguientes: 1. Mucocutáneos: ictericia, arañas vasculares, eritema palmar, circulación colateral abdominal, contractura de Dupuytren, apariencia feminoide del vello corporal. 2. Hepatomegalia, esplenomegalia, ginecomastia. 3. Propios de la enfermedad descompensada: abdomen en batracio, asterixis, fetor hepático. En este perfil de paciente, la realización de un análisis sanguíneo y una prueba de imagen son suficientes para completar el estudio del enfermo en cuanto al alcance de la lesión hepática. La ecografía permite demostrar la existencia de un trastorno morfológico hepático (heteroecogenicidad del parénquima, nodularidad del borde, crecimiento del lóbulo caudado y del lóbulo hepático izquierdo) altamente sugestivo de cirrosis avanzada. Adicionalmente, permite hacer un primer cribado acerca de la existencia o no de lesiones sugestivas de carcinoma hepatocelular. El estudio mediante Doppler permite el análisis de la velocidad y dirección del flujo portal, así como valorar la posible existencia de trombosis en el eje vascular, complicación frecuente de la enfermedad. Otros signos sugestivos de cirrosis son la esplenomegalia y la existencia de circulación colateral intraabdominal (es muy característica la reper- 602 Medicine. 2016;12(11):

7 CIRROSIS HEPÁTICA TABLA 2 Riesgo de descompensación, hepatocarcinoma o muerte en un estudio multicéntrico español, en función de la existencia o no de curación de la infección (RVS). Pacientes con cirrosis compensada por el virus C; mediana de seguimiento de 35 meses (1-81) Serie completa RVS Sin respuesta p log rank n Ascitis, encefalopatía o 59 (11,6% 4 (2,56% 55 (15,6%) 0,0001 incremento Child > 2 puntos Hemorragia varicosa 19 (3,74%) 2 (1,28%) 17 (4,83%) 0,067 Hepatocarcinoma 31 (6,1%) 5 (3,2%) 26 (7,38%) 0,09 Mortalidad relacionada con cirrosis 29 (5,7%) 2 (1,28%) 27 (7,67%) 0,005 Adaptada de: Fernández-Rodríguez C, et al 32. Histológico Hemodinámico Clínico Dinámico F1 - F3 GPVH Cirrosis > 6 > 10 > 12 > 20 > 22 Compensada meabilización de la vena paraumbilical y circulación derivativa periesplénica). En el análisis de sangre, resultan especialmente relevantes: 1. Los parámetros del perfil hepático: ALT, AST, fosfatasa alcalina y bilirrubina. 2. Los parámetros de función renal: creatinina, urea, aclaramiento de creatinina, filtrado glomerular estimado. Sin embargo, es importante tener en cuenta que la estimación del funcionalismo renal en la cirrosis avanzada es particularmente difícil con los parámetros rutinarios previamente mencionados. 3. Los parámetros nutricionales: proteínas, albúmina, prealbúmina, lípidos, vitaminas y oligoelementos. 4. El proteinograma: por la existencia casi constante de hipergammaglobulinemia. Un escenario completamente distinto es el de la cirrosis compensada, especialmente el estadio 1 de la clasificación de Baveno (sin varices). En esta circunstancia, muchos pacientes carecen de alteraciones relevantes en el examen físico (salvo tal vez hepatomegalia), el estudio morfológico mediante ecografía puede ser normal o con hallazgos muy anodinos (discreta hepatomegalia, incremento de la ecogenicidad hepática), y los análisis de sangre pueden ser incluso normales, o mostrar exclusivamente alteraciones del perfil hepático sugestivas de actividad necroinflamatoria (incremento de la ALT), pero no relacionadas con el grado de evolución de la enfermedad. Especialmente llamativo es el hecho de que puede haber pacientes cirróticos, incluso con varices, que muestren recuento plaquetario normal 34. En consecuencia, en todo paciente portador de algún trastorno potencialmente lesivo para el hígado, es básico realizar una evaluación del grado de evolución de la enfermedad, teniendo en cuenta que no pocas veces resulta difícil tanto confirmar como descartar la existencia de cirrosis. Como aproximación general, se debe utilizar una combinación de exploraciones para obtener la máxima rentabilidad diagnóstica. Es un error fiar a una única exploración no invasiva el diagnóstico de la cirrosis. Las pruebas más relevantes a tener en cuenta son las que enumeramos a continuación. Hipertensión portal Circulación hiperdinámica Descompensada HDA + no VE VE HDA Ascitis AoCLF ascitis Reversibilidad Fig. 3. Esquema de reversibilidad de la cirrosis en los tres diferentes niveles: histológico, hemodinámico y clínico. AoCLF: acute-on-chronic liver failure; GPVH: gradiente de presión venosa hepática; HDA: hemorragia digestiva alta; VE: varices esofágicas. Imagen abdominal La ecografía hepática es una excelente alternativa de primera línea para el estudio del hígado. Sin embargo, Medicine. 2016;12(11):

8 ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (XI) es una prueba explorador-dependiente y no carente de limitaciones. La tomografía computadorizada o la resonancia magnética permiten, en no pocas ocasiones, realizar un estudio morfológico del hígado mucho más preciso, además de otras circunstancias relevantes (circulación colateral intraabdominal, varices esofágicas, patología del eje vascular esplenoportomesentérico). Estudio de la superficie hepática mediante ecografía con transductor de alta frecuencia La existencia de nodularidad significativa en la superficie del hígado es un dato que puede ser de gran relevancia en el diagnóstico de la cirrosis 35. Fibroelastografía El dispositivo de mayor implantación en los últimos años para el estudio de la rigidez hepática es el Fibroscan. Mediante un impulso mecánico sobre la pared costal, se genera una onda que se transmite a través del parénquima a una velocidad proporcional al grado de lesión y dureza hepáticas. Un dispositivo Doppler permite medir dicha velocidad y, en función de ella, estimar el grado de lesión hepática. Es una técnica fundamentalmente aplicada a la valoración del daño hepático en pacientes con hepatopatías de origen vírico, aunque ha sido evaluada en prácticamente todas las etiologías de la enfermedad hepática. Su limitación fundamental desde el punto de vista operativo es la dificultad o imposibilidad para obtener mediciones fiables en los pacientes obesos, pudiendo llegar a una proporción de estudios no valorables del 10-15%. Por otra parte, su valor puede verse influido por circunstancias no asociadas a la enfermedad hepática (insuficiencia cardiaca, insuficiencia renal avanzada, patología biliar extrahepática, esteatosis). En cualquier caso, un valor por encima de entre 12 y 14,5 kilopascales permite sospechar la existencia de cirrosis, aunque debería ser confirmada mediante estudios adicionales 36. Un valor de fibroelastografía superior a kilopascales permite albergar la sospecha no solo de cirrosis, sino de HPCS. Pruebas serológicas Existen diferentes fórmulas combinando parámetros de análisis sanguíneo para la estimación del grado de lesión hepática 36. Son fácilmente aplicables, y con buena reproducibilidad entre diferentes laboratorios. Sin embargo, ninguna de estas pruebas es específica para enfermedades hepáticas, y algunas de ellas están patentadas. De entre las de uso libre podemos destacar las siguientes: 1. Índice de Forns: 7,811-3,131 x ln(plaquetas) + 0,781 x ln(ggt) + 3,467 x ln(edad) - 0,014 x (colesterol). 2. APRI: AST (/lsn)/plaquetas (10 9 /l) x FIB-4: edad (años) x AST (U/l)/plaquetas (10 9 /l) x AST (U/l). Biopsia hepática El advenimiento de la fibroelastografía, por un lado, y de terapias altamente eficaces y aplicables tanto para la hepatitis C como para la hepatitis B, por otro, han ocasionado una marcada reducción en la necesidad de realizar biopsias hepáticas. Sin embargo, continúa siendo una técnica de gran importancia a la hora del diagnóstico del grado de lesión hepática. Aunque no como prueba de primera línea en la mayor parte de las ocasiones, puede tener un papel fundamental cuando los estudios no invasivos son incapaces de confirmar o descartar la existencia de cirrosis 37. Estudio hemodinámico hepático La existencia de HPCS permite afirmar, casi con certeza, la existencia de cirrosis 38. Es de mencionar la posibilidad de realizar simultáneamente un estudio hemodinámico y una biopsia hepática por vía transyugular. Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. Responsabilidades éticas Protección de personas y animales. Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales. Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes. Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes. Bibliografía Importante Muy importante Metaanálisis Artículo de revisión Ensayo clínico controlado Guía de práctica clínica Epidemiología 1. Pinzani M, Rosselli M, Zuckermann M. Liver cirrhosis. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2011;25(2): Anthony PP, Ishak KG, Nayak NC, Poulsen HE, Scheuer PJ, Sobin LH. The morphology of cirrhosis. Recommendations on definition, nomenclature, and classification by a working group sponsored by the World Health Organization. J Clin Pathol. 1978;31(5): Desmet VJ, Roskams T. Cirrhosis reversal: a duel between dogma and myth. J Hepatol. 2004;40(5): Rappaport AM, MacPhee PJ, Fisher MM, Phillips MJ. The scarring of the liver acini (Cirrhosis). Tridimensional and microcirculatory considerations. Virchows Arch A Pathol Anat Histopathol. 1983;402(2): García-Pagan JC, Gracía-Sancho J, Bosch J. Functional aspects on the pathophysiology of portal hypertension in cirrhosis. J Hepatol. 2012; 57(2): Medicine. 2016;12(11):

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