UTILIDAD DE LA EMBOLIZACIÓN ESPLÉNICA EN

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1 Anexo II FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD DEPARTAMENTO DE CIENCIAS MÉDICAS Y QUIRÚRGICAS Programa de doctorado: Avances en Medicina Interna UTILIDAD DE LA EMBOLIZACIÓN ESPLÉNICA EN PACIENTES CON TROMBOPENIA E HIPERTENSIÓN PORTAL Tesis Doctoral presentada por Dª Vanesa Ojeda Marrero Dirigida por los directores: Dr. D. Juan Cabrera Cabrera Dra. Dª. María Dolores Fiuza Pérez El Director La Directora La Doctoranda Las Palmas de Gran Canaria, a 11 de Noviembre de 2015

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5 Al someter a la consideración del tribunal, el presente trabajo de investigación para obtener el Grado de Doctor en Medicina y Cirugía, quiero manifestar mi agradecimiento a todas las personas que han hecho posible su realización. Mi más sincero agradecimiento a los Directores de esta Tesis Doctoral; al Doctor Juan Cabrera Cabrera y a la Doctora María Dolores Fiuza Pérez por los esfuerzos realizados y la paciencia que han demostrado para que esta tesis pudiera llegar a buen fin. Quiero agradecer de corazón a todos mis compañeros del Servicio de Digestivo del Hospital Doctor Negrín la comprensión y el ánimo que me han dado durante el tiempo que le he dedicado a este proyecto, así como el apoyo incondicional que ofrecen día a día formando un gran equipo. Agradecer a Andrés nuestro residente mayor, por ayudarme en la recogida de datos, por aquellas tardes interminables en Archivo recogiendo datos de los pacientes, a Daniel por su paciencia en explicarme como organizar los títulos e índices, a Vanesa y Desireé, por escucharme y hacerme el camino más llano, y a Jose Miguel por el apoyo que me dió en la recta final. Agradecer a mi familia y Álvaro, el apoyo recibido y el haberse tenido que privar de tantos momentos de ocio, por yo estar dedicada a esta tesis y apoyarme en todo momento. Finalmente esta tesis se la querría dedicar a la persona más importante de mi vida, a esa que amo sobre todos los límites, que nunca me ha fallado, con la que he pasado momentos buenos y malos, pero siempre juntas. Esa persona que es el motor de mi vida y a la que le debo todo, con la que llegaría al fin del mundo y a la que amo sobre todos los límites, gracias mamá, sin ti esta tesis como muchas otras cosas en mi vida no hubieran sido posible, eres lo más importante para mí.

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9 INDICE DE CONTENIDO I. INTRODUCCIÓN CIRROSIS HEPÁTICA HISTORIA CONCEPTO PREVALENCIA ETIOLOGÍA DIAGNÓSTICO HISTORIA NATURAL DE LA CIRROSIS HEPÁTICA CIRROSIS COMPENSADA CIRROSIS DESCOMPENSADA PRONÓSTICO HIPERTENSIÓN PORTAL CIRCULACIÓN PORTAL NORMAL DEFINICIÓN DE HIPERTENSIÓN PORTAL FISIOPATOLOGÍA DE LA HIPERTENSIÓN PORTAL CIRCULACIÓN COLATERAL Y VARICES VIRUS DE LA HEPATITIS C TRANSMISIÓN PREVALENCIA, EPIDEMIOLOGÍA E IMPORTANCIA DEL VIRUS DE LA HEPATITIS C HEPATITIS C AGUDA Y CRÓNICA TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C EFECTOS ADVERSOS DEL TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C NUEVOS ANTIVIRALES PARA EL TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C TROMBOPENIA EMBOLIZACIÓN ESPLÉNICA PARCIAL DEFINICIÓN FUNCIÓN HEPÁTICA TRAS LA EMBOLIZACIÓN ESPLÉNICA PARCIAL HEMORRAGIA POR VARICES, GASTROPATÍA DE LA HIPERTENSIÓN PORTAL Y EMBOLIZACIÓN ESPLÉNICA PARCIAL... 68

10 5.4 ENCEFALOPATÍA HEPÁTICA Y EMBOLIZACIÓN ESPLÉNICA PARCIAL RECUENTO DE CÉLULAS SANGUÍNEAS DESPUÉS DE LA EMBOLIZACIÓN ESPLÉNICA PARCIAL PROCEDIMIENTO DE LA EMBOLIZACIÓN ESPLÉNICA PARCIAL COMPLICACIONES DE LA EMBOLIZACIÓN ESPLÉNICA PARCIAL ESTUDIOS MÁS RELEVANTES DE LA EMBOLIZACIÓN ESPLÉNICA PARCIAL CONTRAINDICACIONES DE LA REALIZAR LA EMBOLIZACIÓN ESPLÉNICA PARCIAL NUEVOS ENFOQUES DE LA EMBOLIZACIÓN ESPLÉNICA PARCIAL II. JUSTIFICACIÓN III. OBJETIVOS OBJETIVO PRINCIPAL OBJETIVOS SECUNDARIOS IV. MATERIAL Y MÉTODOS TIPO DE ESTUDIO FUENTE DE INFORMACIÓN PROCEDIMIENTO RECOGIDA DE DATOS ESTUDIO ESTADÍSTICO ASPECTOS ÉTICOS V. RESULTADOS DESCRIPCIÓN DE LA SERIE EMBOLIZACIÓN ESPLÉNICA PARCIAL POST-EMBOLIZACIÓN VALORES ANALÍTICOS ANTES Y DESPUÉS DE LA EMBOLIZACIÓN ESPLÉNICA PARCIAL DIÁMETRO DEL BAZO COMPLICACIONES INMEDIATAS POST-EMBOLIZACIÓN SEGUIMIENTO EFECTIVIDAD EMBOLIZACIÓN PÉRDIDA DE SEGUIMIENTO DE PACIENTES Y MORTALIDAD VI. DISCUSIÓN VII. CONCLUSIONES

11 VIII. BIBLIOGRAFÍA IX. ANEXOS

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13 ÍNDICE DE FIGURAS Figura 1. Distribución de la población canaria según el hábito de ingesta alcohólica, año Figura 2. Distribución de la intensidad del consumo de bebidas alcohólicas por provincias y Canarias, año Figura 3. Evolución natural de la cirrosis hepática Figura 4. Estadios clínicos de la cirrosis hepática Figura 5. Modelo simplificado del curso clínico y pronóstico de la cirrosis.- 15 Figura 6. Anatomía de la circulación portal Figura 7. Detalles de un lobulillo hepático Figura 8. Esquema de un lobulillo hepático (espacio de Disse) Figura 9. Anatomía de la microvasculatura hepática Figura 10. Alteraciones vasculares en le hipertensión portal y lugares de acción de los tratamientos que reducen las alteraciones hemodinámicas de la presión portal.-.37 Figura 11. Venas tributarias de la vena porta y anastomosis portocava Figura 12. Virus de la hepatitis C Figura 13. Arteria esplénica y sus ramas principales, que descansan en la proximidad de la cola del páncreas Figura 14. Arterias esplénicas segmentarias Figura 15. Vasculatura visceral Figura 16. Imágenes de una embolización esplénica

14 Figura 17. Media de edad por sexo Figura 18. Situación de la cirrosis hepática antes de la EEP Figura 19. Porcentaje de pacientes embolizados por año ( ) Figura 20. Antibióticos utilizados en la profilaxis Figura 21. Evolución de la cifra media de plaquetas Figura 22. Evolución de la cifra media de hemoglobina Figura 23. Evolución de la cifra media de ALT Figura 24. Evolución de la cifra media de AST Figura 25. Evolución de la cifra media de bilirrubina Figura 26. Evolución de la cifra media de albúmina Figura 27. Evolución de la cifra media del índice de Quick Figura 28. Evolución de la cifra media del INR Figura 29. Evolución de la cifra media de creatinina Figura 30. Evolución de la cifra media del índice de MELD Figura 31. Correlación entre el incremento de plaquetas a los 6 meses postembolización y la diferencia del diámetro del bazo post-embolización Figura 32. Correlación entre el incremento de plaquetas a los 2 años postembolización y la diferencia del diámetro del bazo post-embolización Figura 33. Curva de tiempo libre de HDA durante el seguimiento Figura 34. Curva de supervivencia durante el seguimiento

15 ÍNDICE DE TABLAS Tabla I. Estudios más relevantes de la embolización esplénica parcial Tabla II. Child-Pugh Tabla III. Etiología de la cirrosis hepática Tabla IV. Clasificación de Child-Pugh antes de la EEP Tabla V. Índice de MELD antes de la EEP Tabla VI. Número de evidencias de cirrosis avanzada por paciente Tabla VII. Evidencias de cirrosis avanzada antes de la EEP Tabla VIII. Sangrados de otro origen del total de la serie Tabla IX. Media y desviación típica de valores analíticos en los pacientes cirróticos antes de la EEP Tabla X. Genotipo de pacientes infectados por VHC Tabla XI. Indicación de EEP Tabla XII. Número de pacientes incluidos, media e intervalos de confianza en cada control plaquetario Tabla XIII. Incremento de plaquetas a lo largo del seguimiento Tabla XIV. Evolución de la cifra media de plaquetas y desviación típica en el grupo de pacientes embolizados más de una vez Tabla XV.Comparación de parámetros analíticos y clínicos en el grupo de pacientes embolizados una vez respecto al grupo de pacientes embolizados más de una vez Tabla XVI. Evolución del Child-Pugh durante el seguimiento Tabla XVII. Evolución del diámetro del bazo.-.136

16 Tabla XVIII. Evolución del diámetro del bazo en el subgrupo de pacientes embolizados más de una vez Tabla XIX. Evolución de la cifra media de plaquetas dependiendo del diámetro del bazo pre-eep Tabla XX. Complicaciones inmediatas post-embolización Tabla XXI. Número de complicaciones inmediatas post-embolización, por paciente embolizado Tabla XXII. Pacientes con complicaciones post-embolización respecto el score de Child-Pugh Tabla XXIII. Pacientes con complicaciones respecto al número de embolizaciones realizadas Tabla XXIV. Pacientes con complicaciones severas respecto al número de embolizaciones realizadas Tabla XXV. Evolución de la EPS Tabla XXVI. Evolución de la ascitis Tabla XXVII. Evolución de la HDA Tabla XXVIII. Evolución del sangrado otro origen.- 147

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19 GLOSARIO DE TÉRMINOS AAD - Antivirales de acción directa AASLD - American Association for the Study of Liver Diseases ACV - Accidente cerebrovascular ALT - Alanina aminotransferasa ARN Ácido ribonucleico AST - Aspartato aminotransferasa CEH - Células estrelladas hepáticas CHC - Carcinoma hepatocelular DPPI - Derivación portosistémica percutánea intrahepática EASL - European Association for the Study of the Liver EEP Embolización esplénica parcial EPS Encefalopatía portosistémica EPO - Eritropoyetina ET-1 - Endotelina 1 FDA - Agencia administrativa de alimentos y medicamentos GPVH - Gradiente de presión venosa hepática GPHP - Gastropatía de la hipertensión portal GT- Genotipo HAD - Hormona antidiurética HDA - Hemorragia digestiva alta IgG-AP- Inmunoglobulina G asociada a plaquetas INR - Ratio internacional normalizado

20 LOE - Lesión ocupante de espacio MELD - Model for End-Stage Liver Disease nº- Número ON - Oxído nítrico OMS - Organización Mundial de la Salud PAAF - Punción con aspiración de aguja fina PBE - Peritonitis bacteriana espontánea Peg-IFN - Interferón pegilado PTI - Púrpura trombocitopenia idiopática PVA - Partículas de polivinil alcohol RBV - Ribavirina RMN - Resonancia magnética nuclear R-TPO - Receptor de trombopoyetina RVS - Respuesta viral sostenida SRAA - Sistema renina - angiotensina - aldosterona SNS - Sistema nervioso simpático SHR - Síndrome hepatorrenal TAC - Tomografía axial computarizada TACE - Quimioembolización arterial transcatéter TEP - Tromboembolismo pulmonar TPO - Trombopoyetina UMI - Unidad de Medicina Intensiva VEG - Varices esófago-gástricas VHB - Virus de la hepatitis B VHC - Virus de la hepatitis C

21 VHD - Virus de la hepatitis delta

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25 Introducción I. INTRODUCCIÓN 1. CIRROSIS HEPÁTICA 1.1 HISTORIA El estudio de la anatomía humana, tuvo comienzo en el período Alejandrino (336 a.c a.c.), coincidiendo con la primera conquista de Grecia de Alejandro Magno. Al comienzo de este periodo se alzan dos figuras en Alejandría: Herófilo y Erasístrato, este último más joven que Herófilo, es considerado el primer patólogo. Erasístrato (1) hizo disecciones de órganos humanos y escribió dos obras de anatomía, de las que se conservan solo fragmentos. Estas obras contienen descripciones magníficas del corazón y sus válvulas, de la tráquea, el hígado, las vías biliares y del cerebro. En el aspecto de la patología reconoció la dureza leñosa del hígado, describiendo la cirrosis hepática que hoy en día conocemos y acertadamente vio en ella, el origen de la acumulación de líquido en el abdomen, la askites. El término cirrosis fue propuesto por Laennec hace más de 180 años. Deriva de la palabra griega σҳɩρρξ en latín (scirro) que se traduce tanto por amarillo grisáceo como por duro y se refiere a la coloración y consistencia que adquiere el hígado en este proceso (2). 3

26 Utilidad de la EEP esplénica en pacientes con trombopenia e hipertensión portal 1.2 CONCEPTO La cirrosis hepática representa el estadio final de la fibrosis hepática progresiva, caracterizada por distorsión en la arquitectura del parénquima hepático y la formación de nódulos de regeneración, hallazgos patológicos cardinales que reflejan un daño crónico e irreversible del parénquima hepático. Por tanto la cirrosis hepática es la fase más avanzada de las enfermedades crónicas del hígado. Según la definición de la OMS (Organización Mundial de la Salud) se define como un proceso difuso caracterizado por la fibrosis y el cambio en la arquitectura hepática normal, que pasa a formar estructuras nodulares anómalas (3). Estos rasgos son consecuencia de la necrosis de hepatocitos, el colapso de la red de soporte de reticulina con posterior depósito de tejido conjuntivo, seguido de regeneración nodular, todo lo cual contribuye a la distorsión del lecho vascular. Las células estrelladas, localizadas en el espacio sinusoidal son responsables del desarrollo de fibrosis. Estas se transforman en miofibroblastos y bajo la influencia de citocinas como el factor de crecimiento transformador β (TGFβ), producen colágeno de tipo I formador de fibrillas. El punto exacto en el que esta fibrosis se vuelve irreversible se desconoce (4). Este proceso lesivo puede considerarse como la vía final común de muchos tipos de lesión crónica del hígado. Estos cambios condicionan una alteración vascular intrahepática y una reducción de la masa funcional del hígado, cuyas consecuencias son el desarrollo de hipertensión portal y la aparición de insuficiencia hepática, respectivamente. La cirrosis es una entidad bien definida histopatológicamente, aunque las consecuencias clínicas tienen un amplio espectro en cuanto a los síntomas y a su gravedad. Dichas manifestaciones clínicas son consecuencia de las alteraciones 4

27 Introducción morfológicas y a menudo reflejan la gravedad de la lesión hepática más que la etiología de la hepatopatía subyacente. Su curso clínico inicial es indolente, por lo que en muchos casos es detectada como hallazgo casual en determinaciones analíticas rutinarias solicitadas por otros motivos. 1.3 PREVALENCIA Se desconoce su prevalencia exacta dado que su curso clínico es silente. Según la OMS, en total mueren anualmente aproximadamente unas personas a causa de cirrosis hepática en los países desarrollados (5). En España, afecta a 4 de cada personas, de estas la gran mayoría son causados por el consumo excesivo de alcohol (6). 5

28 Utilidad de la EEP esplénica en pacientes con trombopenia e hipertensión portal 1.4 ETIOLOGÍA En la actualidad y en nuestro medio la mayoría de las cirrosis hepáticas en adultos son causadas por el consumo excesivo de alcohol (40%) y por la infección crónica por los virus de la hepatitis B y de la hepatitis C, 10% y 50%, respectivamente. La prevalencia por otras causas es notablemente inferior. El factor de riesgo más importante para el desarrollo de hepatopatía alcohólica es una ingesta mayor de gramos al día de alcohol durante más de diez años en varones y más de gramos al día en mujeres. A pesar de esto, solo el 10-15% de alcohólicos desarrollan cirrosis, mientras que el resto presentan datos de esteatosis o esteatonecrosis (7). El alcohol es una droga depresora del sistema nervioso central que causa dependencia tanto física como psíquica. Actualmente, el consumo de alcohol es un problema de salud pública y las consecuencias de su consumo constituyen un coste sociosanitario elevado. En el año 1990, se realizó la Encuesta de Salud de Canarias, donde se estratifican a los ciudadanos según el consumo ligero a excesivo de alcohol. El 57,08% de la población del archipiélago canario es bebedora habitual (65,38% varones y 48,83% mujeres), encontrándose un 24,22% de abstemios, con un perfil muy similar en las dos provincias (8). 6

29 Introducción Figura 1. Distribución de la población canaria según el hábito de ingesta alcohólica, año Fuente: página web del Gobierno de Canarias ( Entre los bebedores habituales, el mayor porcentaje realiza un consumo moderado (55,36%) o ligero (36,27%), con ligeras diferencias entre las dos provincias, algo superior el consumo moderado en Tenerife y mayor proporción de consumidores ligeros y en exceso en Las Palmas (8). Figura 2. Distribución de la intensidad del consumo de bebidas alcohólicas por provincias y Canarias, año Fuente: página web del Gobierno de Canarias ( 7

30 Utilidad de la EEP esplénica en pacientes con trombopenia e hipertensión portal En relación al VHC solo el 60-85% de los individuos infectados por él desarrollan hepatopatía crónica y de estos el 15-30% evolucionan a cirrosis hepática. En el caso del VHB, menos del 5% de los infectados cronifican y un 15-20% de estos desarrollan cirrosis (7). En ocasiones, un mismo paciente puede reunir más de un factor etiológico de cirrosis. El estudio etiológico de las hepatopatías de evolución crónica es imprescindible ya que el tratamiento en la mayoría de los casos evitará el desarrollo de cirrosis y sus respectivas complicaciones, como el hepatocarcinoma. 1.5 DIAGNÓSTICO Durante muchos años el diagnóstico definitivo de la cirrosis hepática se basó en el estudio de la biopsia hepática o la evidencia de signos clínicos propios de la cirrosis en estadios avanzados. A lo largo de las últimas 4 décadas, se han introducido diversos procedimientos diagnósticos, que han proporcionado grandes avances en el manejo general de las enfermedades hepáticas. Actualmente disponemos de pruebas no invasivas que permiten llegar a un diagnóstico adecuado de las enfermedades del hígado, su estadio evolutivo, así como realizar una búsqueda del hepatocarcinoma en estadio muy precoz. Recientemente se ha añadido a este armamento diagnóstico la elastografía de transición. Este nuevo procedimiento ha demostrado ser capaz de discriminar con precisión la fibrosis leve y la fibrosis avanzada, con una excelente correlación con la estadificación basada en datos observados en la biopsia hepática (7). 8

31 Introducción 1.6 HISTORIA NATURAL DE LA CIRROSIS HEPÁTICA CONCEPTOS CLÁSICOS Clásicamente en la historia natural de la cirrosis hepática se identificaban dos fases, la primera de ellas, denominada cirrosis compensada, que tras un periodo variable de años dependiendo de la aparición de complicaciones hemorrágicas o sépticas, tiene lugar el desarrollo de complicaciones de la hipertensión portal y/o del deterioro de la función hepática, fase conocida como cirrosis descompensada (9). Las varices esofágicas pueden aparecer en la cirrosis compensada siendo clínicamente silentes, sin embargo a medida que la enfermedad progresa, aumenta la presión portal y empeora la función hepática; es cuando aparecen las complicaciones como la ascitis, sangrado digestivo por hipertensión portal, la encefalopatía portosistémica (EPS) y la ictericia. El desarrollo de cualquiera de las citadas complicaciones supone la transición de la fase compensada a la descompensación. La progresión puede acelerarse si además aparecen otras complicaciones como el síndrome hepatorrenal o hepatopulmonar, la ascitis refractaria o la sepsis secundaria a peritonitis bacteriana espontánea. El desarrollo de un carcinoma hepatocelular también puede acelerar el curso de la cirrosis en cualquier estadio (9). 9

32 Utilidad de la EEP esplénica en pacientes con trombopenia e hipertensión portal Figura 3. Evolución natural de la cirrosis hepática. Fuente: Vicente Arroyo y colaboradores. Treatment of liver disease La tasa de transición de cirrosis compensada a descompensada es del 5 al 7% anual. La mediana de supervivencia en la cirrosis compensada es de 12 años frente a solo 2 años en la cirrosis descompensada (10, 11). La mortalidad de la cirrosis ocurre en su mayor parte durante la fase de descompensación CONCEPTOS ACTUALES La clasificación de la cirrosis en fase compensada y descompensada, resulta menos precisa, dado que ambas fases incluyen una población muy heterogénea de pacientes con supervivencia muy diferente. Por dicho motivo en una conferencia de consenso entre la AASLD (American Association for the Study of Liver Diseases) y la EASL (European Association for the Study of the Liver) propusieron una nueva clasificación para dividir a los pacientes en 4 estadios diferentes, dependiendo fundamentalmente de su supervivencia (11, 12). La cirrosis compensada se engloba en los estadios 1 y 2 y la descompensada en los estadios 3 y 4. Los diferentes estadios son los siguientes: 10

33 Introducción Estadio 1: Los pacientes ni presentan ascitis ni varices esofágicas, por lo que tienen un buen pronóstico siendo la mortalidad baja en esta fase (1% anual). El riesgo de desarrollar varices es de 7% anual y ascitis del 4,4% anual. Estadio 2: Incluye a pacientes con presencia de varices esofágicas, pero sin episodios de sangrado ni presencia de ascitis. La mortalidad en este estadio asciende ligeramente hasta el 3,4% al año. Los pacientes abandonan este estadio en el momento de la aparición de ascitis (6,6% al año) o si presentaran hemorragia digestiva alta (HDA) secundaria a varices (4% al año). Estadio 3: Incluye a pacientes con ascitis, con o sin varices pero que nunca hayan sangrado. La mortalidad en este estadio aumenta considerablemente, siendo la mortalidad esperada del 15-20% al año (13). Los pacientes pasarían al siguiente estadio si presentaran un episodio de HDA por varices, lo que ocurre en un 7,6% anual. Estadio 4: En este estadio se incluyen a los pacientes que tengan hemorragia digestiva alta por varices independientemente de la presencia o no de ascitis, siendo la mortalidad al año del 35-40% según los últimos estudios, ocurriendo la mitad de las muertes en las primeras 6 semanas siguientes al episodio de HDA (14, 15). 11

34 Utilidad de la EEP esplénica en pacientes con trombopenia e hipertensión portal Figura 4. Estadios clínicos de la cirrosis hepática. Fuente: Vicente Arroyo y colaboradores. Treatment of liver disease. 1.7 CIRROSIS COMPENSADA La cirrosis compensada es un periodo asintomático u oligosintomático, de duración variable, en el que los pacientes pueden tener hipertensión portal y varices esofágicas. Durante esta fase aproximadamente el 40% de los pacientes pueden presentar síntomas inespecíficos como astenia, anorexia, pérdida de peso o molestias en el hipocondrio derecho. En la exploración física se puede encontrar hepatomegalia (80%), esplenomegalia (30%) o estigmas cutáneos de hepatopatía evolucionada (30-40%). Estos pacientes requieren seguimiento periódico en general cada 6 meses, con control clínico, analítico y ecográfico. El objetivo 12

35 Introducción primordial es establecer un programa de vigilancia para el diagnóstico precoz del hepatocarcinoma (16), la aparición de la hipertensión portal y el desarrollo de descompensaciones. El desarrollo de varices esofágicas y la descompensación son los eventos clínicos más importantes en esta fase de la enfermedad, los cuales dependen de la progresión de la fibrosis y la hipertensión portal. La progresión de la fibrosis ocurre lentamente en el transcurso de la enfermedad. Es un proceso silente el cual está directamente correlacionado con la actividad inflamatoria provocada por la enfermedad subyacente. Se ha observado en las biopsias hepáticas que los nódulos de regeneración y los septos gruesos, están asociados de forma significativa con un gradiente de presión venosa hepática (GPVH) mayor de 10 mm Hg. Este punto de corte define el concepto de hipertensión portal clínicamente significativa (17), que nos ayuda a identificar pacientes con alto riesgo de desarrollar varices esofágicas y eventos clínicos asociados con la hipertensión portal (18), siendo un predictor de progresión más rápida de la enfermedad. En el momento del diagnóstico más de la mitad de los pacientes cirróticos todavía se encuentran en una fase compensada de su enfermedad (10). La mediana de supervivencia de estos pacientes al año y a los dos años tras su diagnóstico es del 95% y el 90% respectivamente (10, 11). La mortalidad en esta fase es baja, aproximadamente del 2-4% por año. 13

36 Utilidad de la EEP esplénica en pacientes con trombopenia e hipertensión portal VARICES ESOFÁGICAS Las varices esofágicas son dilataciones venosas patológicas en la submucosa del esófago que se producen normalmente en pacientes con hipertensión portal. Las varices gastroesofágicas aparecen con mayor incidencia cuando el GPVH es igual o superior a 10 mm de Hg (18, 19), sin embargo el sangrado de ellas se produce cuando dicho umbral supera los 12 mm de Hg. Una vez se desarrollan las varices, incrementan su volumen aproximadamente del 5 al 7% por año (20). El incremento del GPVH, se asocia directamente con el riesgo de desarrollo de varices y su tamaño, y por consiguiente al riesgo de sangrado. Por tanto, el GPVH (19, 21- tiene un papel muy importante en el desarrollo y la progresión de las varices 23). El incremento del grosor de las varices esofágicas está directamente correlacionado con el incremento del riesgo de hemorragia, aparición de ascitis y muerte. La prevalencia media de varices en pacientes con cirrosis compensada es del 44%, mientras que en cirrosis descompensada es del 73% (10). La tasa de mortalidad varía en un rango del 0,5-1% anual en pacientes compensados con cirrosis sin la presencia de varices esofágicas (10, 20) a un rango de 2-3.5% anual, tras el desarrollo de varices (20, 21). 1.8 CIRROSIS DESCOMPENSADA A medida que la enfermedad evoluciona, aparecen las complicaciones relacionadas con la hipertensión portal (ascitis, hemorragia por varices o EPS) o 14

37 Introducción con la insuficiencia hepatocelular (ictericia), marcando el inicio de la fase descompensada. Figura 5. Modelo simplificado del curso clínico y pronóstico de la cirrosis. Cirrosis compensada Ascitis, sangrado por varices, encefalopatía, ictericia Cirrosis descompensada Trasplante hepático Muerte Fuente: Elaboración propia. El tipo de descompensación más frecuente es la ascitis, seguida por el sangrado de varices, la ictericia y la EPS (11, 24). La tasa de descompensación estimada es del 5% por año. Una vez alcanzada esta fase, el pronóstico con respecto a la supervivencia empeora ostensiblemente. La esperanza de vida estimada un año después de la primera descompensación es de un 60% y a los dos años de un 45% (10). La causa más frecuente de mortalidad en esta fase es la hemorragia por varices, el síndrome hepatorrenal o el fallo hepático secundario a sepsis u otra patología aguda, siendo el único tratamiento efectivo en cambiar la supervivencia el trasplante hepático. 15

38 Utilidad de la EEP esplénica en pacientes con trombopenia e hipertensión portal ASCITIS La ascitis se inicia por el incremento de las resistencias a nivel del sinuoide hepático, que ocasiona un notable incremento de la presión hidrostática que desequilibria la ley de Starling favoreciendo el paso de linfa al espacio de Disse, en tal volumen que el sistema linfático se ve superado ampliamente en su capacidad y se produce una exudación constante de fluido a la cavidad peritoneal. A esta pérdida de volumen circulante se añade una gran vasodilatación del lecho esplácnico ocasionado por el incremento de la producción de sustancias vasodilatadoras (principalmente el óxido nítrico, monóxido de carbono y cannabinoides endógenos) (25). Como consecuencia, de estos cambios, se activan los sistemas vasoconstrictores sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), sistema nervioso simpático (SNS) y hormona antidiurética (HAD), que intentan restablecer el volumen circulante efectivo estimulando la retención renal de sodio y agua que expande el volumen circulante y por otra parte se produce una vasoconstricción arteriolar, mediante la acción vasoconstrictora de la angiotensina II, una de los más poderosos vasoconstrictores de nuestro organismo. La expansión del volumen circulante no se llega a conseguir, porque existe un factor limitante de esta expansión, el incremento de resistencias vasculares del espacio sinusoidal que hace que parte del volumen se pierda en la cavidad abdominal (ascitis) y también en el espacio intersticial de los miembros inferiores (edema), favorecido por al hipoalbuminemia (26). La ascitis es la complicación más frecuente de la cirrosis. Así el 50-60% de los cirróticos compensados presentarán un episodio de ascitis en los primeros 10 16

39 Introducción años de seguimiento. Es necesario que el GPVH sea mayor de 10 o 12 mm de Hg para su aparición. Su desarrollo se asocia con peor pronóstico. En la década de los ochenta la mediana de supervivencia tras la aparición de ascitis era de 2 años (11, 27), mientras que en la década del 2000 se ha elevado a unos 4 años (28). Aunque el pronóstico de los pacientes con ascitis ha seguido mejorando en las últimas dos o tres décadas, la mortalidad tras su aparición es todavía bastante alta siendo del 15% al año y 50% a los cinco años ASCITIS REFRACTARIA La ascitis refractaria se define como aquella ascitis que no puede ser eliminada satisfactoriamente o cuya recidiva precoz (reaparición de ascitis grado 2-3 en menos de 4 semanas) no se evita con tratamiento médico. Incluye dos conceptos: ascitis resistente a diuréticos y ascitis intratable. La ascitis resistente a diuréticos, es aquella en que existe ausencia de respuesta a tratamiento diurético a máximas dosis y dieta hiposódica, durante al menos una semana y la ascitis intratable es aquella en que no existe posibilidad de instaurar la dosis adecuada de diuréticos por el desarrollo de complicaciones como la EPS, niveles de creatinina > 2 mg/dl, hiponatremia < 125 meq/l, hipopotasemia < 3 meq/l o hiperpotasemia > 6 meq/l. El 10% de los pacientes con ascitis desarrollan ascitis refractaria (28, 29). Tras su desarrollo la expectativa de vida es de aproximadamente del 36 al 50% (28), con un incremento en la expectativa hasta el 60% tras la colocación de una derivación portosistémica percutánea intrahepática (DPPI) (30). 17

40 Utilidad de la EEP esplénica en pacientes con trombopenia e hipertensión portal Una puntuación de Child-Pugh mayor de 8 y la infección por el virus de la hepatitis C son factores independientes para el desarrollo de ascitis refractaria, así como niveles bajos de proteínas en el líquido ascítico, una alta puntuación en la clasificación de Child-Pugh, la presencia de peritonitis bacteriana espontánea o el consumo mayor de 80 gramos de alcohol en hombres y mayor de 40 gramos en mujeres, son indicadores pronósticos de una escasa supervivencia en pacientes con ascitis refractaria (31) PERITONITIS BACTERIANA ESPONTÁNEA La peritonitis bacteriana espontánea (PBE) es una de las infecciones más frecuentes en los pacientes con cirrosis hepática, con una prevalencia del % en pacientes ambulantes y del 10-30% en pacientes hospitalizados, representando el 25% de todas las infecciones en estos pacientes. Se trata de una infección del líquido ascítico en ausencia de una fuente contigua de infección tratable quirúrgicamente. Suele ser monomicrobiana (>92%), producida por bacterias entéricas gram negativas, fundamentalmente Escherichia coli, aunque también se han descritos casos por cocos gram positivos. Los factores de riesgo son aquellas situaciones que deprimen la actividad del sistema mononuclear-fagocítico: hipovolemia, hemorragia digestiva, fármacos vasoconstrictores esplácnicos, cirugía, alcoholismo, inmunosupresión, etc. Actualmente, la supervivencia de esta complicación es del 80% a los 30 días, debido a la exclusión del empleo de antibióticos nefrotóxicos (antiguamente utilizados), así como al diagnóstico y tratamiento precoz (32). La expansión con 18

41 Introducción albúmina intravenosa ha reducido la incidencia de insuficiencia renal y ha mejorado también la supervivencia (33). Tras el primer episodio de PBE la probabilidad de recurrencia es del 70% (32), con una supervivencia del 50-80% (28, 34). La profilaxis diaria con antibióticos orales es obligada, desde que los estudios de metaanálisis han demostrado que no solo reduce la incidencia de reinfecciones (hasta un 20%), sino también la mortalidad de forma significativa (35) SÍNDROME HEPATORRENAL El síndrome hepatorrenal (SHR) es un tipo de insuficiencia renal que se observa en pacientes con cirrosis y ascitis caracterizado por la presencia de una intensa vasoconstricción renal (36). La ausencia de lesiones histológicas en los riñones de estos pacientes y la recuperación de la función renal tras el trasplante hepático definen el carácter funcional del SHR (37). Se han redefinido los criterios diagnósticos (38) que incluyen, niveles de creatinina mayores de 1.5 mg/dl, ausencia de mejoría tras expansión plasmática con albúmina, ausencia de shock, exclusión de utilización previa de fármacos nefrotóxicos y de afectación renal parenquimatosa. Existen dos tipos de SHR, el tipo 1, que consiste en un deterioro rápido y progresivo de la función renal con niveles de creatinina > 2,5 mg/dl, en menos de dos semanas. Los factores precipitantes más importantes son las infecciones bacterianas, la hemorragia digestiva, las intervenciones quirúrgicas o el fallo hepático agudo sobre crónico. 19

42 Utilidad de la EEP esplénica en pacientes con trombopenia e hipertensión portal El SHR tipo 2 consiste en un deterioro de la función renal más estable, lento y de curso más progresivo. Los pacientes manejan niveles de creatinina en torno a mg/dl. Ocurre normalmente en pacientes con ascitis refractaria, teniendo un alto riesgo de desarrollar un síndrome hepatorrenal tipo 1. Mientras que en la década de los noventa, la incidencia del SHR tipo 1 y 2 era del 39% en pacientes con ascitis (38, 39) en un estudio reciente se ha objetivado una incidencia del 15% (28). La supervivencia del SHR tipo 1 es menor del 10%, siendo la esperanza de vida media de 2 semanas, mientras que los pacientes con SHR tipo 2 tienen una vida media de hasta 6 meses (40) ENCEFALOPATÍA PORTOSISTÉMICA La encefalopatía portosistémica (EPS) es un síndrome neuropsiquiátrico complejo, que se manifiesta como deterioro cognitivo, generalmente reversible producido por la insuficiencia hepatocelular (aguda o crónica) y/o shunts portosistémicos. No se conoce exactamente el mecanismo responsable. La principal teoría patogénica implica a productos nitrogenados de procedencia intestinal que alcanzan la circulación sistémica, debido a la disfunción hepática severa y/o la presencia de shunts portosistémicos. Posteriormente debido a un aumento de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica, alcanzan el sistema nervioso central y causan una alteración en los mecanismos de neurotransmisión dopaminérgica (41). El principal tóxico implicado es el amoníaco, aunque se han postulado otros mecanismos, ya que no siempre existe relación entre el grado de encefalopatía y la 20

43 Introducción amoniemia. Así, se han implicado a sustancias como las benzodiacepin-like, derivadas de la dieta y de poblaciones bacterianas cólicas, así como un predominio de aminoácidos aromáticos respecto a los ramificados (42). Constituye una de las complicaciones más frecuentes en los pacientes cirróticos, implicando un mal pronóstico (mortalidad de 40% al año), por lo que supone una indicación para valorar al paciente como candidato a trasplante hepático ICTERICIA La ictericia es la coloración de piel y mucosas por depósito de bilirrubina. La concentración normal de bilirrubina en plasma es menor de 1 mg/dl. La ictericia ocurre generalmente con cifras de bilirrubina en plasma superiores a 2 mg/dl. Es más apreciable en la esclera ocular, en la mucosa del paladar duro y en la mucosa sublingual (7). La ictericia en la cirrosis hepática se produce por fracaso global de la función hepática, que afecta de forma simultánea al metabolismo de la bilirrubina en varios pasos (captación, conjugación y/o excreción). La ictericia y la encefalopatía tienen una baja incidencia aproximadamente un 2-3% anual (24). La supervivencia media tras su aparición es de 1 o 2 años (11). Los indicadores más importantes de la cirrosis descompensada son la ascitis y el sangrado variceal, dado que la ictericia y encefalopatía aparecen en fases muy avanzadas de la cirrosis (11). 21

44 Utilidad de la EEP esplénica en pacientes con trombopenia e hipertensión portal SEPSIS Las infecciones bacterianas pueden aparecer a lo largo de la evolución de la cirrosis, siendo el principal mecanismo que se ha postulado en la patogenia de ellas; la traslocación bacteriana y la circulación hiperdinámica. Las infecciones más frecuentes son la PBE, las infecciones del tracto urinario, las infecciones pulmonares y la bacteriemia. El riesgo de desarrollar infecciones es especialmente elevado en pacientes con ascitis y con hemorragia digestiva. Por ello se han realiza profilaxis antibiótica en pacientes con hemorragia digestiva y cirrosis hepática (43, 44). La mortalidad al año tras un episodio infeccioso es del 58.6% (43) CARCINOMA HEPATOCELULAR El carcinoma hepatocelular (CHC) es la quinta neoplasia más frecuente en el mundo, con una incidencia anual de más de nuevos casos al año y la tercera causa de muerte por neoplasia (45). Los pacientes con cirrosis hepática tienen un riesgo elevado de desarrollar un CHC a lo largo su vida (70-90%). La incidencia es distinta según el área geográfica. En Europa y Estados Unidos la incidencia del CHC analizada en un periodo de 5 años, es del 17% en pacientes con VHC y del 15% en pacientes con VHB (46). Globalmente, los factores de riesgo más importantes para el desarrollo del CHC en pacientes cirróticos son la infección crónica por el virus de la hepatitis B y 22

45 Introducción la hepatitis C, pacientes mayores de 55 años, sexo masculino, obesidad y niveles de alfa-fetoproteína mayores de 20 ng/ml (47, 48). La supervivencia de los pacientes con CHC y cirrosis depende de la severidad de la hepatopatía y del grado de hipertensión portal (15, 49). De hecho la mediana de supervivencia en pacientes con CHC y varices esofágicas es de 24 meses, mientras que en ausencia de varices esofágicas es de 36 meses (50). En definitiva, todas las consideraciones antes descritas, determinan que el CHC es el evento clínico más importante en el curso de la cirrosis hepática, el cual puede ocurrir en cualquier estadio de la enfermedad y cuando ocurre disminuye de forma importante la expectativa de vida (11). 1.9 PRONÓSTICO El pronóstico de la cirrosis es muy variable, ya que depende de múltiples factores, como la etiología, la gravedad, la presencia de complicaciones y las enfermedades asociadas. La clasificación de Child-Pugh sigue siendo un método útil para la estratificación de la gravedad, el riesgo quirúrgico y el pronóstico general. Por otra parte, la puntuación MELD ha sido aprobada para la asignación de prioridades entre los pacientes que esperan un trasplante hepático y tiene un papel cada vez mayor, en la predicción de los resultados en pacientes con enfermedad hepática en general. 23

46 Utilidad de la EEP esplénica en pacientes con trombopenia e hipertensión portal Clasificación de Child-Pugh Se trata de un modelo iniciado en el año 1964 por Child y Turcotte (51) con el objetivo de estratificar el riesgo quirúrgico en pacientes con descompensación portal. Posteriormente fue modificada por Pugh (52) en el año 1972 al cambiar el parámetro de estatus nutricional por el tiempo de protrombina, siendo esta escala la vigente en la actualidad. Es un score, por tanto, inicialmente creado para estratificar el riesgo quirúrgico, sin embargo es el sistema más usado para clasificar el grado de disfunción hepática en hepatopatías (53), siendo validado como buen predictor pronóstico para las complicaciones de la hipertensión portal (54). Como ventaja presenta un fácil manejo clínico, de ahí su elevado uso. Sin embargo presenta algunas desventajas entre las que destacan el empleo de parámetros subjetivos, como la ascitis y la EPS, que además son modificables con tratamiento médico y el efecto ceilingfloor (dado que un paciente con nivel de bilirrubina de 4 mg/dl y uno con nivel de bilirrubina de 30 mg/dl, presentarán la misma puntuación en la clasificación de Child-Pugh, al disponer de solo 3 categorías) (55, 56). MELD El MELD (Model for End Stage Liver Disease) es una escala que nace con el objetivo de predecir la supervivencia a los 3 meses tras la colocación de una derivación portosistémica percutánea intrahepática (DPPI) (57), siendo actualmente utilizado como predictor de mortalidad en pacientes en lista de espera de trasplante hepático (58), por lo que esta escala marca la prioridad en dicha lista (pacientes con puntaje mayor tienen prioridad para recibir un órgano) (59, 60). Es un modelo 24

47 Introducción matemático de predicción de la sobrevida de una persona con enfermedad hepática, basado en simples valores de laboratorio rutinarios (bilirrubina, INR y creatinina) (57). El rango de valores es de 6 a 40; a menor puntuación, mejor pronóstico. A diferencia de la escala de Child Pugh, esta escala es más objetiva y más precisa, al tener variables objetivas, aplicable a un heterogéneo grupo de pacientes con enfermedad hepática crónica, distinguiendo la severidad de la enfermedad y estando validada por múltiples estudios (61). 25

48 Utilidad de la EEP esplénica en pacientes con trombopenia e hipertensión portal 2 HIPERTENSIÓN PORTAL. 2.1 CIRCULACIÓN PORTAL NORMAL. El sistema venoso porta transporta la sangre capilar desde el esófago, el estómago, el intestino delgado, colon, el páncreas, la vesícula biliar y el bazo hacia el hígado. La vena porta tiene una longitud aproximada de 7.5 cm estando formada por la confluencia de la vena esplénica y la vena mesentérica superior por detrás del cuello del páncreas y discurriendo dorsal a la arteria hepática y al conducto biliar común entrando en el hilio del hígado (62). La vena mesentérica inferior normalmente drena hacia la vena esplénica, mientras que la vena gástrica izquierda, normalmente lo hace en la vena porta en la confluencia de la vena esplénica y la vena mesentérica superior. La vena umbilical drena en la vena porta izquierda. La vena cística de la vesícula biliar drena en la vena porta derecha. En el hígado la vena porta se divide en ramas venosas portales izquierda y derecha que irrigan los lados izquierdo y derecho del hígado, respectivamente (63). Estas ramas dan lugar a ramificaciones menores (vénulas portales) que circulan por los tractos portales junto con las ramas de la arteria hepática y los canalículos biliares. Desde ahí, estas ramas irrigan los sinusoides, donde el flujo portal se mezcla con el flujo arterial hepático. El eferente venoso del hígado es recogido por las venas hepáticas terminales (centrolobulillares) que confluyen en las venas suprahepáticas (3). Las venas suprahepáticas izquierda y derecha suelen unirse y drenan en la vena cava inferior. El lóbulo caudado drena independientemente de la vena cava inferior (64). 26

49 Introducción Figura 6. Anatomía de la circulación portal. Fuente: Sleisenger y Fordtran. Enfermedades digestivas y hepáticas. 8ª edición. Volumen 2. El hígado recibe un doble aporte sanguíneo procedente de la vena porta y de la arteria hepática constituyendo casi el 30% del gasto cardíaco y consumiendo el 30% del consumo total de oxígeno del cuerpo humano. La sangre venosa portal derivada de la circulación venosa constituye aproximadamente el 75% del flujo sanguíneo hepático total, mientras que el resto del aporte sanguíneo hepático es arterial, procedente de la arteria hepática que proporciona sangre muy oxigenada directamente del tronco celíaco aórtico (64). El sistema circulatorio del hígado normal, es un sistema de alta distensibilidad y baja resistencia siendo capaz de acomodar un gran volumen de sangre, como sucede después de las comidas, sin aumento sustancial de la presión portal. Existe una interrelación dinámica y compensadora entre el flujo sanguíneo derivado de la vena porta y el procedente de la arteria hepática. Específicamente, cuando disminuye el flujo sanguíneo de la vena porta hacia el hígado, como es el caso de 27

50 Utilidad de la EEP esplénica en pacientes con trombopenia e hipertensión portal la trombosis de la vena porta, el flujo aferente arterial aumenta, intentando mantener constante el flujo sanguíneo hepático total. De igual modo, cuando se produce una oclusión de la arteria hepática, aumenta el flujo aferente venoso portal de forma compensadora. Este mecanismo autoregulador, se denomina respuesta de taponamiento arterial hepático o buffer response (64). El doble aporte sanguíneo así como la unión de las dos circulaciones en los sinusoides hepáticos, hacen al hígado más resistente a la hipoxia. El sistema venoso portal se encuentra entre grandes lechos capilares y presenta tres características importantes: I. La presión venosa del sistema portal presenta valores superiores a los del sistema venoso central, debido a que el flujo sanguíneo del primero debe sortear la barrera de los sinusoides hepáticos, antes del drenaje en la vena cava inferior. II. Existe entre ambos sistemas una red venosa colateral que, en condiciones fisiológicas, desempeña un pequeño ínfimo en la derivación de la sangre; mientras que, en condiciones patológicas se convierte en la vía obligatoria de drenaje del flujo sanguíneo portal a la circulación general. III. Carecer de válvulas. Este hecho particular, tiene una trascendencia clínica muy importante, dado que existe una cierta facilidad para producirse una inversión en la dirección del flujo sanguíneo, como ocurre en estadios avanzados de la cirrosis, denominado flujo hepatofugo. 28

51 Introducción EL LOBULILLO HEPÁTICO En el hígado podemos encontrar tres unidades morfo-funcionales: el lobulillo hepático clásico, el lobulillo portal y el acino hepático. En este apartado hablaremos del lobulillo hepático, ya que desempeña un papel fundamental en la hipertensión portal. Los lobulillos hepáticos son subunidades irregularmente hexagonales formadas por láminas fenestradas de hepatocitos que se disponen en forma radiada en torno a una vena central o vena centrolobulillar, ubicada en el centro del lobulillo. Entre los cordones de hepatocitos se localizan los sinusoides hepáticos. En tres de los seis vértices del lobulillo hepático se localizan los espacios porta o de Kiernan, que son triángulos de tejido conectivo dentro de los cuales se localizan un conductillo biliar, una rama de la arteria hepática, una rama de la vena porta y un vaso linfático. A este conjunto de estructuras se le denomina triada portal. Las ramas laterales de estos vasos convergen a los sinusoides hepáticos situados entre los cordones de hepatocitos, que drenan a la vena centrolobulillar (65). Figura 7. Detalles de un lobulillo hepático. Fuente: 29

52 Utilidad de la EEP esplénica en pacientes con trombopenia e hipertensión portal LOS SINUSOIDES HEPÁTICOS El flujo sanguíneo derivado de la vena porta y de la arteria hepática converge en los sinusoides hepáticos, que son canales vasculares muy especializados y de alta distensibilidad. Los sinusoides hepáticos son muy permeables porque carecen de una membrana basal y porque las células endoteliales que los recubren contienen fenestraciones, motivo por el que facilitan el trasporte de macromoléculas hacia los hepatocitos del parénquima. Los espacios de Disse son espacios virtuales característicos de los sinusoides hepáticos situados extraluminalmente a la célula endotelial y adyacente al hepatocito que contienen elementos celulares, como son las células estrelladas hepáticas (CEH) y las células de Kupffer. Figura 8. Esquema de un lobulillo hepático (espacio de Disse). Fuente: Patología hepática. Blogspot.com. 30

53 Introducción En condiciones basales las CEH en el hígado normal mantienen un fenotipo quiescente, acumulan vitamina A, se mantienen inactivadas y no contráctiles. Sin embargo, se ha propuesto que cuando estas células se activan, como sucede en la cirrosis y en la hipertensión portal, desarrollan capacidades contráctiles que les permiten funcionar como pericitos sinusoidales (64). Las CEH y Kupffer, junto con las células endoteliales, tienen un papel muy importante en la regulación de la hemodinámica sinusoidal, la vasoregulación hepática, la homeostasis y pueden contribuir a las desviaciones sinusoidales que se producen en la hipertensión portal (64). 2.2 DEFINICIÓN DE HIPERTENSIÓN PORTAL La hipertensión portal se caracteriza por la existencia de un aumento patológico de la presión hidrostática en el territorio venoso portal y es la consecuencia final de la evolución de las hepatopatías crónicas, coincidiendo con la aparición de fibrosis severa o cirrosis. El desarrollo de hipertensión portal es la complicación más frecuente de la cirrosis hepática. Sus consecuencias (HDA, gastropatía de la hipertensión portal, ascitis, PBE, EPS, síndrome hepatopulmonar y SHR) representan la principal causa de muerte y de trasplante hepático en los pacientes cirróticos. La hipertensión portal se define por un aumento del GPVH por encima de valores normales (1-5 mm Hg), desarrollándose las complicaciones de la hipertensión portal, cuando se alcanza el umbral de hipertensión portal clínicamente significativo (66). 31

54 Utilidad de la EEP esplénica en pacientes con trombopenia e hipertensión portal El procedimiento clave para el diagnóstico de hipertensión portal, es la medida de la presión portal, que puede obtenerse mediante la cateterización de las venas suprahepáticas (66). 2.3 FISIOPATOLOGÍA DE LA HIPERTENSIÓN PORTAL En condiciones fisiológicas el árbol portal acepta cualquier flujo sanguíneo procedente del área esplénica y cambios en el flujo no se traducen en un aumento de la presión portal, dada la compliance vascular del sistema sinusoidal hepático. Sin embargo, en el hígado cirrótico pequeños cambios en el flujo pueden tener un efecto prominente sobre la presión portal (64). La hipertensión portal en la cirrosis es consecuencia de los cambios que se producen en la resistencia de los sinusoides, combinado con cambios en el flujo aferente portal, ambos parecen derivar de factores mecánicos en el interior hepático y factores vasculares que comprenden la vasoconstricción intrahepática y la vasodilatación esplácnica y sistémica (64). La influencia del flujo y la resistencia en la presión portal, se representa por la fórmula de la ley de Ohm: AP = F x R donde el gradiente de presión de la circulación portal (AP) es función del flujo portal (F) y de la resistencia vascular del sistema venoso portal (R), por tanto el aumento del flujo o la resistencia aumentarán la presión de la circulación portal (64). La hipertensión portal, casi siempre es consecuencia del incremento de ambas variables. 32

55 Introducción AUMENTO DE LA RESISTENCIA INTRAHEPÁTICA Los cambios provocados por la cirrosis en los sinusoides capilares se caracterizan por; la constricción de los sinusoides, la pérdida de fenestraciones en las células endoteliales (defenestración), adquiriendo un fenotipo similar al de cualquier célula endotelial del organismo y la activación de las células estrelladas hepáticas, lo que induce al depósito de colágeno en el espacio de Disse y el aumento de la contractilidad (64). Figura 9. Anatomía de la microvasculatura hepática. A. Microanatomía sinsuoidal normal. B. Cambios en la microcirculación hepática en la cirrosis. Fuente: Sleisenger y Fordtran. Enfermedades digestivas y hepáticas. 8ª edición. Volumen 2. En el hígado cirrótico el 70% de la resistencia intrahepática es secundaria al depósito de tejido fibroso, la distorsión de los vasos intrahepáticos secundaria a la formación de los nódulos de regeneración y la formación de neovasos aberrantes, factores que se modificarían con un trasplante hepático. El 30% restante de la resistencia intrahepática está relacionado con la contracción miofibroblástica y la activación de células estrelladas. Estas alteraciones no habituales en el hígado sano, provocan una alteración del intercambio metabólico entre la sangre y los 33

56 Utilidad de la EEP esplénica en pacientes con trombopenia e hipertensión portal hepatocitos y una alteración en la dispersión de la presión hidrostática del sinusoide hepático. El aumento de la resistencia portal se produce en su mayor parte como resultado de factores mecánicos, que reducen el diámetro del vaso y pequeñas reducciones en su radio, causan incrementos prominentes en la resistencia. La viscosidad de la sangre y la longitud del vaso también pueden influir en la resistencia, aunque en menor medida. Los factores que regulan la resistencia se contemplan en la ley de Poiseuille: R = 8ηL/ πr 4 donde R es la resistencia, ηl es el producto de la viscosidad de la sangre por la longitud del vaso y r 4 es el radio del vaso. Sin embargo, la disminución del diámetro del vaso hepático no es un fenómeno puramente mecánico (67), ya que existe un factor hemodinámico en la circulación hepática, como es la vasocontricción hepática, que también contribuye en la disminución del radio del vaso y por consiguiente al aumento de la resistencia intrahepática (68). El óxido nítrico (ON) responsable de la vasodilatación, es producido por la sintasa endotelial de las células endoteliales, mientras que la vasoconstricción hepática es controlada mediante la liberación de endotelina (ET-1) por las células endoteliales y las CEH (69, 70). Las concentraciones de ET-1 plasmáticas y hepáticas están aumentadas en pacientes con hipertensión portal (71, 72), desconociéndose la causa de su aumento. 34

57 Introducción La producción de ON disminuye en los sinusoides hepáticos (73) con un incremento de la producción del ET-1, favoreciendo la vasoconstricción de las células estrelladas. Cambios hemodinámicos que asociados con los anatómicos, como son la fibrosis y nódulos de regeneración, sobre la estructura vascular hepática, multiplican el efecto del aumento de flujo, produciendo un importante aumento de la presión portal. Se ha propuesto en la práctica clínica solución al déficit de ON, con fármacos capaces de liberarlo, como los mononitratos, pero no han sido prometedores, porque, aunque producen efectos favorables en la relajación de las células estrelladas (73, 74), sus acciones sistémicas provocan efectos secundarios, como la exacerbación del estado circulatorio hiperdinámico, que posteriormente nombraremos. Se han propuesto tratamientos de compuestos donantes de ON específico del hígado, para conseguir corregir el aumento de la resistencia intrahepática, generando ON adicional, sin efectos prometedores, porque este ON, no es suficiente, ya que existe una generación deficiente de ON en la célula endotelial (75). Asimismo se han realizado estudios clínicos con el antagonista de la ET-1 en pacientes con hipertensión portal, no prometedores, debido a sus efectos variables y la hepatotoxicidad de estos compuestos, que han limitado su uso AUMENTO DEL FLUJO SANGUÍNEO PORTAL Un factor principal para el desarrollo y perpetuación de la hipertensión portal es el incremento del flujo venoso portal, la circulación hiperdinámica. La circulación 35

58 Utilidad de la EEP esplénica en pacientes con trombopenia e hipertensión portal hiperdinámica se caracteriza por vasodilatación periférica y esplácnica, disminución de la presión arterial media y aumento del gasto cardíaco. La vasodilatación, en particular en el lecho esplácnico, ocasionado por la sobreexpresión de ON por las células endoteliales vasculares esplácnicas, provoca un incremento de la sangre sistémica aferente hacia la circulación portal (76). El término aferencia venosa portal, hace referencia a la sangre total que drena hacia la circulación portal y no al propio flujo venoso portal, que realmente podría estar disminuido en la hipertensión portal, debido a la existencia de derivaciones colaterales portosistémicas, es decir los denominados shunts portosistémicos (64). La somatostatina, tiene utilidad en este campo, dado que reduce la presión portal, al disminuir la aferencia venosa portal contrayendo la circulación esplánica, e inhibiendo la contracción de las CEH, dependiente de la ET-1 (77). No obstante, estos tratamientos no normalizan la presión portal de una forma completa, ya que minimizan la aferencia venosa portal, sin provocar modificaciones en la resistencia intrahepática. En la actualidad, la mayoría de los tratamientos existentes se centran en la corrección de las alteraciones hemodinámicas de la circulación portal. Los abordajes utilizados consisten en betabloqueantes no selectivos, octreótido y vasopresina para reducir la circulación hiperdinámica, la aferencia venosa portal y la vasodilatación esplácnica (78, 79). Por ello, los factores vasculares que contribuyen a la hipertensión portal, son importantes porque son dinámicos y reversibles, por lo cual, dianas para los tratamientos experimentales. Por el contrario, en la actualidad carecemos de tratamientos eficaces para el componente mecánico fijo de la hipertensión portal provocado por cicatrices, nódulos regenerativos y remodelado vascular. 36

59 Introducción Figura 10. Alteraciones vasculares en le hipertensión portal y lugares de acción de los tratamientos que reducen las alteraciones hemodinámicas de la presión portal. CC; célula contráctil. CE; célula endotelial. NO; Óxido nítrico. Fuente: Sleisenger y Fordtran. Enfermedades digestivas y hepáticas. 8ª edición. 2.4 CIRCULACIÓN COLATERAL Y VARICES La circulación colateral entre la vena porta y la circulación sistémica se desarrolla y expande, en respuesta a la elevación de la presión portal (80). En esta situación, la presión portal es mayor que la presión venosa sistémica, por lo que el flujo sanguíneo se invierte y gran parte de la sangre venosa portal, drena en el sistema venoso sistémico de menor presión, a través de dichas colaterales. Su formación es un proceso complejo que implica, la dilatación y el incremento del flujo a través de colaterales preexistentes, junto con la formación de nuevos vasos sanguíneos (neoangiogénesis) (81, 82). Datos experimentales nos indican, que los mediadores de la respuesta de los vasos colaterales y la neoangiogenia, son dos, uno el factor de crecimiento de endotelio vascular (VEGF) y el otro un factor 37

60 Utilidad de la EEP esplénica en pacientes con trombopenia e hipertensión portal de crecimiento clave estimulante del NO (83). En modelos experimentales se ha demostrado la atenuación, en cuanto a la propagación de vasos colaterales, inhibiendo tanto el VEGF como el NO (82, 84). Sin embargo, este proceso de angiogenia y colateralización es insuficiente para la normalización de la presión portal, por lo que se seguirán formando más colaterales portosistémicas (81). Existen varios sistemas anastomóticos entre el sistema portal y sistémico; los más importantes son: - El pedículo superior: colaterales ascendentes que a partir de la vena gástrica izquierda o gástricas cortas dan lugar a las varices esofágicas o gástricas, respectivamente, las cuales drenan en su mayoría a la vena ácigos. - El pedículo inferior: colaterales descendentes que a través de la vena mesentérica inferior conectan con la vena pudenda y ocasionan varices rectales. - El pedículo posterior o sistema de Retzius: colaterales retroperitoneales que parten de la vena esplénica o gástricas cortas drenando en las venas renales y posteriormente en la cava inferior, a través del shunt esplenorenal o gastrorenal (85). - Existen otros sistemas colaterales: donde la vena umbilical vestigial comunica con la vena porta izquierda, dando lugar a la aparición de las colaterales alrededor del ombligo (cabeza de medusa). En las mujeres también se pueden formar colaterales que comunican con los vasos ováricos y las venas ilíacas (64). 38

61 Introducción Figura 11. Venas tributarias de la vena porta y anastomosis portocava. Fuente: Netter. La presencia de los shunts portosistémicos, producirá complicaciones graves en la historia natural de la enfermedad, dado que aunque ayuden a reducir la presión portal, pueden ocasionar algunas de las siguientes consecuencias: 39

62 Utilidad de la EEP esplénica en pacientes con trombopenia e hipertensión portal - Su existencia aumenta las sustancias tóxicas circulantes, favoreciendo el desarrollo de EPS (86). Summerskil et al. demostraron que existía relación entre el diámetro portal disminuido, el flujo hepatófugo y la presencia de EPS, en los pacientes con shunt portosistémico espontáneo (87). - La inversión del flujo ocasionará además, que un gran volumen de sangre portal, no llegue al hígado con la consecuente falta de nutrientes, por lo que puede empeorar aún más la función hepática. - Está descrita la asociación entre la presencia del shunt y la trombosis portal (88), dada la disminución del flujo en dicha vena, sugiriéndose que la trombosis portal, es consecuencia de la presencia del shunt y no al revés. 40

63 Introducción 3 VIRUS DE LA HEPATITIS C El virus de la hepatitis C es un virus de 55 a 65 nm aproximadamente con envoltura. Figura 12. Virus de la hepatitis C. Fuente: imagen de medscape.com. Se puede encontrar de las siguientes formas en el suero del huésped infectado: Viriones unidos a lipoproteínas de muy baja y de baja densidad con las que forma lipo-viro-partículas, que parecen corresponder a la fracción infecciosa. Viriones unidos a inmunoglobulinas. Viriones libres. También se han detectado partículas del virus en plasma con las mismas propiedades que las nucleocápsides del virus. Se cree que el virus adopta una forma icosaédrica, en el que dos proteínas con envoltura se fijan a la cubierta de doble capa de lípidos derivada de la célula huésped. 41

64 Utilidad de la EEP esplénica en pacientes con trombopenia e hipertensión portal La característica más destacable del VHC es su capacidad para cronificarse en al menos un 85% de las personas infectadas, a pesar de una intensa y adecuada respuesta inmune tanto humoral como celular. La característica más importante del VHC es su heterogenicidad genética o genotipo, consecuencia del alto número de mutaciones del virus que han ido surgiendo a lo largo de su evolución (89). Los genotipos son: 1a, 1b, 2, 3 y 4. El genotipo del VHC es una característica intrínseca de la cepa del virus, que depende de la secuenciación de nucleótidos y que no se modifica con el tiempo. En ocasiones pueden encontrarse infecciones por genotipos mixtos, debidos a la coinfección por más de un virus. Existen diferencias geográficas en cuanto a la distribución de los genotipos del VHC, en el modo de contagio y en la respuesta al tratamiento. El genotipo 4 se encuentra sobre todo en Egipto, Oriente Medio y varios países de África central (90). En EE.UU, el genotipo de mayor prevalencia es 1a, responsable de alrededor del 57% de las infecciones por VHC, seguido del 1b en el 17% de los casos, el genotipo 2 en el 14%, el genotipo 3 en el 7% y los genotipos 4, 5 o 6, o genotipos mixto, en menos del 5% de los casos (91). En Europa, el genotipo de mayor prevalencia es el 1b (47%), seguido del 1a (17%), el 3 (16%) y el 2 (13%). No obstante, tanto la distribución de los genotipos como los modos de transmisión están experimentando modificaciones a lo largo de los años, así los genotipos 1a y 3a que eran habituales en los drogadictos por vía intravenosa en 1995, han aumentado su frecuencia en comparación con el genotipo 1b, que se asocia sobre todo a transfusiones sanguíneas (92). 42

65 Introducción Los genotipos no influyen en la gravedad de la hepatopatía, la cual si depende del estadio de la fibrosis, ni tampoco influye en la probabilidad de progresión de la hepatopatía de aguda en crónica. La evolución más grave asociada al genotipo 1 es probable que sea secundaria a una mayor duración de la infección en estos pacientes, debido a una menor tasa de curación. Se ha descrito una relación entre el genotipo 3 y la esteatosis hepática, lo que implica que este genotipo está asociado a una interrupción del metabolismo lipídico (93-95). El segundo componente responsable de la heterogenicidad genética del VHC son las cuasiespecies (89), las cuales pudieran ser las responsables de que el virus escape a la respuesta inmunitaria del huésped y se cronifique la infección. Estas cuasiespecies son secuencias heterogéneas del virus, que se producen en una persona durante la replicación. Los determinantes ante la persistencia del virus y los responsables de su cronificación son los siguientes: Su naturaleza de cuasiespecie (89, 96). Una respuesta inmunitaria innata inadecuada. Una insuficiente respuesta inmunitaria adaptativa. El escape del virus a las respuestas inmunitarias eficientes. La inducción de tolerancia inmunológica. 43

66 Utilidad de la EEP esplénica en pacientes con trombopenia e hipertensión portal A pesar de la formación de anticuerpos, el resultado final es la imposibilidad de eliminar el virus. La respuesta inmunitaria es específica de cada cepa, por lo que los animales que se recuperan de una infección por VHC, son susceptibles a reinfectarse por otra cepa (97). En gran medida el daño hepático que se produce en los pacientes infectados por el virus de la hepatitis C es debido a la respuesta inmunitaria. 3.1 TRANSMISIÓN Los modos de transmisión de VHC se pueden clasificar en tres grupos: Transmisión percutánea Aquella transmisión producida mediante inoculación de pinchazos o transfusión de sangre. En este grupo se englobaría los pacientes adictos a drogas por vía parenteral, los pacientes en hemodiálisis, (dado que esta se asocia en ocasiones a brotes esporádicos de infección por VHC) y los profesionales sanitarios. De este último grupo cabe destacar que el riesgo de contagio tras la exposición percutánea puede llegar incluso al 10% (98). Transmisión no percutánea En este grupo incluiríamos el contagio entre compañeros sexuales y el contagio perinatal. Sin embargo la transmisión sexual es poco eficiente, la mayoría de los estudios seroepidemiológicos han demostrado que solo un pequeño porcentaje de 44

67 Introducción pacientes que mantienen relaciones sexuales sin precaución se infectan con el virus, sin embargo este porcentaje aumenta si existe coinfección con el VIH, en homosexuales o si existen múltiples parejas sexuales. Infección esporádica del VHC De un 10 a un 30% de las infecciones por VHC la fuente de contagio es desconocida, por transmisiones percutáneas ocultas, como piercings o tatuajes, aunque era más frecuente en el pasado cuando se le atribuía menos atención a las técnicas de esterilización. En este grupo se ha descrito la asociación entre el consumo intranasal de cocaína y el contagio, si bien esto puede ser discutible (98, 99), la reutilización de jeringas en Egipto para el tratamiento de la esquistosomiasis (100) y una práctica que se le utilizó en el pasado en muchos países, las minitransfusiones de sangre de un único donante a los lactantes (101). 3.2 PREVALENCIA, EPIDEMIOLOGÍA E IMPORTANCIA DEL VIRUS DE LA HEPATITIS C La infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) afecta a un 3% de la población mundial (aproximadamente 180 millones de personas), siendo la primera causa de cirrosis, hepatocarcinoma y trasplante hepático en el mundo (102). En España se estima que la tasa de infección se encuentra entre el 1,2 1,9% de la población (103), siendo su principal mecanismo de transmisión las transfusiones sanguíneas realizadas antes del año

68 Utilidad de la EEP esplénica en pacientes con trombopenia e hipertensión portal A pesar de que la historia natural de la infección crónica por VHC es lentamente progresiva, un 15 30% de los pacientes desarrollarán cirrosis tras 20 años de infección (104). Se estima, por tanto, que en los próximos años incrementará el número de pacientes con cirrosis, hepatocarcinoma o con necesidad de trasplante hepático, añadiendo una elevada carga económica al Sistema Nacional de Salud ( ). Existen tres patrones epidemiológicos del VHC en el mundo (92). En Estados Unidos y Australia, los análisis de los factores de riesgo indican que el contagio del virus se produjo a través de drogas intravenosas, siendo la prevalencia mayor en personas de 30 a 49 años. En Japón y el sur de Europa la trasmisión del virus estuvo en auge hace más de 30 años, con los procedimientos relacionados con la asistencia sanitaria como la reutilización de jeringas de vidrio contaminada y la práctica de la medicina tradicional (acupuntura), siendo la prevalencia mayor en personas de edad avanzada. Por último Egipto y otros países en vías de desarrollo, la prevalencia de la infección es alta, debido a la utilización de material médico inadecuadamente esterilizado, la inadecuada protección en las relaciones sexuales y la falta de programas de prevención que conciencien a la población de la importancia del virus. La incidencia de la hepatitis C está disminuyendo en Estados Unidos (108), gracias a los análisis de cribado en los donantes de sangre, los programas de prevención del VIH y de intercambio de jeringas. Dada la elevada y desconocida afectación de pacientes con infección crónica del VHC, en Estados Unidos (Texas) se realizó un screening en la población de edades comprendidas entre los 50 y 70 años, ya conocida como generación baby boomer. En este estudio se incluyeron a todos los pacientes nacidos entre

69 Introducción 1965, con el objetivo de conocer la prevalencia del VHC y los factores predictores de estos pacientes para padecer fibrosis avanzada o cirrosis. Se realizó serología del VHC a 4582 pacientes, siendo 312 pacientes (6,2%) positivos. 175 pacientes tenían infección activa (3,8%). Se les realizó test no invasivos (Fibrosis-4 score: fibroscan) a 148 pacientes (84,6%) identificando fibrosis avanzada o cirrosis en 50 pacientes (33,8%). Los factores asociados con la presencia de fibrosis avanzada o cirrosis fueron el consumo/dependencia de alcohol, la obesidad y no tener seguro sanitario (109). El patrón de contagio en la actualidad de las nuevas infecciones por VHC se debe en mayor medida al consumo de drogas intravenosas y en menor medida a las relaciones sexuales. El reconocimiento de la importancia de la infección por VHC, ha impulsado a realizar consensos, directrices y guías en cuanto a su manejo, tratamiento y sus prioridades de investigación (110, 111), dado que a pesar de los importantes avances ya realizados, aún en la actualidad se desconocen los mecanismos de replicación y persistencia del virus. De hecho desde los años noventa, el tratamiento del virus de la hepatitis C, experimentó avances, gracias a la adición de la ribavirina al tratamiento, mejorando de forma sustancial la curación de los pacientes, sobre todo aquellos con genotipo 2 y 3. Estos avances han sido más considerables en los últimos años, donde han aparecido nuevas terapias para su tratamiento, que nombraremos más adelante. 47

70 Utilidad de la EEP esplénica en pacientes con trombopenia e hipertensión portal 3.3 HEPATITIS C AGUDA Y CRÓNICA El 20% de las hepatitis agudas son por el VHC. La mayoría de los pacientes con hepatitis aguda por el VHC no presentan síntomas (112, 113), un 10% de los pacientes desarrollan ictericia y un 20-30% desarrollan síntomas inespecíficos tales como náuseas, vómitos, fatiga. El ácido ribonucleico (ARN) del virus es detectado a las dos o tres semanas tras la infección, mientras que la seroconversión se produce entre 15 días y tres meses tras la infección. Cuando el contagio ha sido extrahospitalario, y la infección cede de forma espontánea, el ARN del virus suele desaparecer del suero en un periodo de 3 a 4 meses a partir del comienzo de la enfermedad clínica (114). La proporción de la persistencia del virus es variable oscilando desde el 40% al 100%, dependiendo de diversos factores como la edad, sexo (cronificando menos los pacientes jóvenes y mujeres), fuente de infección y el tamaño del inóculo (por ejemplo los pacientes drogadictos cronifican menos que aquellos infectados mediante una transfusión sanguínea), el estado de inmunodepresión y la raza del enfermo (cronifican más los pacientes afroamericanos que los blancos). Respecto a la hepatitis C crónica los pacientes pueden presentar transaminasas normales o discretas fluctuaciones en ellas. Asimismo pueden estar asintomáticos, sintomáticos o incluso pueden desarrrollar manifestaciones extrahepáticas. Los síntomas que pueden desarrollar son fatiga, artralgias, mialgias, parestesias, prurito, síndrome seco, depresión, anorexia, molestias abdominales y dificultad para concentrarse. Cabe destacar que estas manifestaciones no están relacionadas con el daño hepático, sin embargo algunas de ellas pueden mejorar con el tratamiento antivírico (115). Las manifestaciones 48

71 Introducción extrahepáticas que ocurren en los pacientes con hepatitis C crónica son la glomerulonefritis membranoproliferativa, la crioglobulinemia mixta esencial, la porfiria cutánea tarda, la vasculitis leucocitoclástica, la sialoadenitis linfocitaria focal, las úlceras corneales de Mooren, el liquen plano, la artritis reumatoide, las enfermedades tiroideas, la diabetes mellitus y los linfomas no Hodkings ( ). 3.4 TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C Se describirán unas breves pinceladas del tratamiento utilizado convencionalmente para la VHC antes de la aparición de los antivirales de acción directa, dado que ha sido utilizado en nuestro estudio y es uno de los motivos por los que se les realizaba EEP a nuestros pacientes. El objetivo fundamental del tratamiento dirigido al virus de la hepatitis C en pacientes con hepatitis crónica, es la curación de la infección, con la consecuente reducción de la mortalidad, evitando los fallecimientos causados por la progresión de la enfermedad hepática, como la cirrosis hepática y sus complicaciones (CHC). En la práctica clínica diaria para la medida indirecta del logro de este objetivo se utiliza la respuesta viral sostenida (RVS), definida como la eliminación del virus del suero del paciente tras seis meses de haber finalizado el tratamiento, por lo que es un excelente marcador de curación de la hepatitis. Varios estudios han sugerido que esta RVS es duradera y se asocia a mejoría clínica en la calidad de vida, así como a una estabilidad de la progresión de la enfermedad (119, 120). Durante años se utilizó para el tratamiento del virus la monoterapia con interferón, no siendo los resultados muy alentadores (121), por lo que más tarde se desarrollaron nuevas formulaciones, el interferón pegilado (peg-inf). La pegilación 49

72 Utilidad de la EEP esplénica en pacientes con trombopenia e hipertensión portal del interferón, aumentaba su vida media permitiendo administrarlo semanalmente, consiguiendo así concentraciones plasmáticas más uniformes. Por tanto así se evitaban fluctuaciones en la carga viral y se conseguía una mayor eliminación del virus. Hasta el año 2011, el tratamiento de elección era la combinación de peg-inf y ribavirina (RBV) durante semanas. Con esta combinación se lograban tasas de RVS de aproximadamente el 50% en pacientes con genotipo 1 (122). 3.5 EFECTOS ADVERSOS DEL TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C Los efectos adversos derivados del tratamiento convencional (interferón y RBV) eran frecuentes, apareciendo hasta en un 80% de los pacientes y siendo la primera causa de suspensión del tratamiento. Se estima que entre el 10 y el 14% de los pacientes suspendían el tratamiento por efectos secundarios relacionados con el interferón. La aplicabilidad de este tratamiento era baja, estando además contraindicado en muchos pacientes, incluyendo aquellos con cirrosis avanzada (122). La probabilidad de alcanzar una RVS y por tanto la curación dependía en gran parte del grado de adherencia al tratamiento, por lo que reducciones en su dosis o suspensiones momentáneas, secundarias a efectos adversos, podían comprometer potencialmente la curación del paciente, dependiendo del momento en que se reducía el tratamiento. Los efectos adversos más frecuentes eran síntomas gripales, como fatiga, cefalea, artralgias, mialgias, fiebre y rigors. También podía producir 50

73 Introducción manifestaciones neuropsiquiátricas en un 22 a un 31% de los pacientes como depresión, ansiedad, irritabilidad y raramente psicosis. Efectos adversos hematológicos Anemia Los efectos adversos hematológicos eran muy frecuentes durante el tratamiento con Peg-IFN y RBV. Se ha observado que estos a su vez son más frecuentes en pacientes con historia de hipertensión y bajos niveles iniciales de plaquetas, hemoglobina y creatinina (123). La anemia era extremadamente frecuente en pacientes que estaban en tratamiento con Peg-INF y RBV. Tras las primeras doce semanas tras el inicio del tratamiento se producía un descenso de 3 gramos/dl de hemoglobina (124). La etiología de la anemia era multifactorial, dado que la RBV causaba hemólisis y el interferón supresión de la médula ósea, aunque este último, también se ha asociado a anemia hemolítica autoinmune. Sin embargo, la RBV era el fármaco más contribuyente al desarrollo de la anemia, produciendo una anemia hemolítica, dosis dependiente y que aparecía en 1 de cada 3 pacientes. Se desconoce el mecanismo patogénico de dicha anemia, apareciendo a las tres o cuatro semanas del inicio del tratamiento. Se trataba reduciendo la dosis o suspendiéndola temporalmente. Los ajustes de dosis secundarios a la anemia se estimaban en torno al 9-15%. La RBV se excreta por vía renal, pudiendo acumularse niveles tóxicos en pacientes con deterioro de la función renal, por lo que la utilización de RBV estaba 51

74 Utilidad de la EEP esplénica en pacientes con trombopenia e hipertensión portal contraindicada en pacientes con insuficiencia renal moderada-grave o en diálisis, así como debía utilizarse con precaución en pacientes con enfermedad coronaria o arritmias. Además cabe destacar que la RBV es teratogénica en humanos, por lo que se deberá mantener métodos de barrera hasta seis meses tras finalizar el tratamiento (125). Reducir la dosis de tratamiento por la anemia, se asociaba a una disminución en las tasas de respuesta viral sostenida, por lo que una estrategia para no hacer reducciones ni suspensiones en el tratamiento, han sido los factores de crecimiento eritropoyéticos. Se han realizado múltiples estudios para evaluar la efectividad de la eritropoyetina (EPO) en pacientes tratados con interferón y RBV (126), demostrándose que la EPO es coste efectiva, mejoraba la calidad de vida de los pacientes, por lo que muchos expertos la utilizaban conjuntamente al interferón y la RBV, sin embargo no existe evidencia definitiva que el uso de los factores de crecimiento incrementaran la tasa de RVS (127). La EPO no está aprobada por la administración estadounidense del medicamento para el tratamiento preventivo de la anemia en pacientes en tratamiento para la hepatitis crónica C, sin embargo si es utilizada en la práctica clínica diaria (128). La EPO se ha asociado con aumento en la tasa de mortalidad y de fenómenos tromboembólicos (sobre todo en pacientes con niveles elevados de hemoglobina), por lo que en pacientes con cáncer o insuficiencia renal crónica no se debe sobrepasar los 10 gr/dl de hemoglobina. Otros efectos adversos de la EPO son síntomas gripales, cefalea e incluso se han descrito casos de aplasia de las células rojas, debido al desarrollo de anticuerpos anti-eritropoyetina (129). 52

75 Introducción Neutropenia La neutropenia, era frecuente, ocurriendo en el 18 o 20% de los pacientes. Se define como el recuento absoluto de neutrófilos menor de 15000/µL. La neutropenia puede ser leve ( neutrófilos/µl), moderada ( neutrófilos/µl) o severa (<500 neutrófilos/µl). La neutropenia severa aparecía en un reducido número de los pacientes que recibían interferón, inferior al 1% (130). De hecho la tasa de infecciones bacterianas en pacientes en tratamiento de hepatitis C es baja (131). El Filgastrim es un factor estimulante de colonias de granulocitos, utilizado en pacientes con trasplante de médula ósea para prevenir la neutropenia, así como para tratar la sepsis. Sin embargo, su eficacia en la neutropenia secundaria al tratamiento del virus de la hepatitis C, no ha sido demostrada. Teniendo en cuenta la ausencia de evidencia del incremento de la tasa de infecciones secundarias a la neutropenia, el coste del Filgastrim y sus potenciales efectos adversos, se ha restringido su empleo solo en casos de neutropenia menor a 500/µL y en aquellos pacientes con alto riesgo de desarrollar infecciones, como pacientes cirróticos, coinfectados por el VHC y VIH, así como pacientes postransplantados con inmusupresores. En estos pacientes debe administrarse 48 horas antes del interferón para contrarrestar la neutropenia provocada por él. El Filgastrim es bien tolerado, si bien puede provocar síntomas gripales que son enmascarados por los producidos por el interferón y la ribavirina. 53

76 Utilidad de la EEP esplénica en pacientes con trombopenia e hipertensión portal Trombopenia La trombocitopenia se agravaba en todos los pacientes que recibían tratamiento con interferón, hasta el punto que en una elevada proporción de pacientes obligaba a reducir su dosis o incluso a interrumpir el tratamiento (130, 132). En un estudio realizado con 321 pacientes con hepatitis C, tratados con interferón, la cifra de plaquetas se redujo un 42% (133). En el 9% de los pacientes las plaquetas descendieron por debajo de /µL y el 3% las plaquetas descendieron por debajo de /µL. El sangrado secundario a la trombopenia era más frecuente en pacientes con niveles plaquetarios <50.000/µL al compararlos con pacientes con niveles plaquetarios > /µL (11% versus 1%). La trombopenia severa suele aparecer en pacientes con cirrosis hepática establecida o aquellos pacientes que desarrollan una trombopenia de origen inmunológica inducida por el interferón (134). Los niveles plaquetarios mejoran cuando el paciente alcanza una respuesta viral sostenida, posiblemente por la reducción en la esplenomegalia, la mejoría de la fibrosis y el incremento en la producción de trombopoyetina (135). Agonistas de los receptores de trombopoyetina. Los agonistas de los receptores de trombopoyetina son útiles en pacientes con trombopenia, dado que producen un incremento del número de plaquetas. Recientemente se han comercializado dos nuevos fármacos, pero se necesitan más estudios para poder recomendarlo de forma rutinaria. 54

77 Introducción Oprelvekin (IL-11). Este fármaco ha sido aprobado para el tratamiento de la trombopenia secundaria a uso de quimioterápicos, sin embargo, no está exento de complicaciones, al asociarse a retención de líquidos y también al desarrollo de aritmias (136). Eltrombopag. Es el segundo fármaco que fue aprobado por la FDA (Foods & Drugs Administration) en Noviembre del La trombopoyetina (TPO) es un ligando endógeno para el receptor de trombopoyetina (R-TPO), siendo la TPO la principal citocina involucrada en la regulación de la megacariopoyesis y en la producción de plaquetas (137). Se produce principalmente en el hígado y en menor medida en la médula ósea y el riñón (138). Esta citocina se une al R-TPO expresado en la superficie de las células madre, células progenitoras de los megacariocitos, megacariocitos y en las plaquetas. Eltrombopag interactúa con el dominio transmembrana del R-TPO humano e inicia las cascadas de señalización similares pero no idénticas a la TPO endogénica, siendo por tanto una molécula agonista de la trombopoyetina, activando, induciendo la proliferación y diferenciación de los megacariocitos desde las células progenitoras de la médula ósea (139). Se recomienda realizar un estudio de sangre periférica para estudiar la morfología celular, antes de iniciar el tratamiento con Eltrombopag. Posteriormente cuando se alcanza una dosis óptima, es recomendable realizar un recuento sanguíneo o un frotis de sangre periférica mensualmente, para detectar anormalidades morfológicas celulares; tales como citopenia, detección de células inmaduras o displasia, en cuyo caso habría que suspender el tratamiento y realizar un aspirado y biopsia de médula ósea, para descartar fibrosis medular (140). 55

78 Utilidad de la EEP esplénica en pacientes con trombopenia e hipertensión portal Este fármaco ha sido evaluado en pacientes con cirrosis hepática y trombopenia, que precisen algún procedimiento invasivo y no pueda ser realizado por trombopenia, así como para disminuir la necesidad de transfusiones plaquetarias en este grupo de pacientes (141) y en pacientes con hepatitis C que precisen reducción de dosis de interferón o suspensión de dicho tratamiento por trombopenia. En un estudio de pacientes con hepatitis C y cirrosis, Eltrompopag provocó un aumento significativo dependiente de dosis en los niveles plaquetarios, permitiendo el inicio de la terapia antiviral (142). Sin embargo la Agencia administrativa de alimentos y medicamentos (FDA) emitió una alerta en Mayo de 2010, cuando The elevate trial (143) finalizó, debido a un incremento en la incidencia de trombosis venosa portal en pacientes con hepatopatía crónica que estuvieran en tratamiento con Eltrombopag. Seis pacientes desarrollaron trombosis venosa portal (4%) frente a solamente el 1% del grupo placebo. Se realizó otro ensayo clinico randomizado con 715 pacientes con hepatitis crónica C y trombocitopenia que fueron tratados con Eltrombopag. Los pacientes que alcanzaron niveles de plaquetas de (682 pacientes) fueron asignados a interferón y RBV más eltrombopag (450 pacientes) versus placebo (232 pacientes). Los pacientes en el brazo de Eltrombopag tuvieron un intervalo mayor de tiempo para reducir la dosis de interferón, menores proporciones de reducción de dosis y una tasa mayor de respuesta viral sostenida (23% versus 14%). Sin embargo no existieron diferencias estadísticamente significativas en los eventos tromboembólicos. En una revisión realizada por la Cochrane en la que incluyeron artículos entre Enero de 1996 y Marzo del 2010, se demostró que Eltrombopag era superior a 56

79 Introducción placebo (140). Sin embargo la tasa de descompensación hepática en el estudio Enable-2 fue de un 10% respecto a un 5% en el grupo placebo (144), así como el aumento de complicaciones tromboembólicas como la trombosis portal, incluso con dosis bajas como las utilizadas en la púrpura trombocitopénica idiopática. El riesgo trombótico es importante en pacientes con enfermedad hepática crónica que deben ser sometidos a procedimientos invasivos, si el nivel de plaquetas se incrementa por encima de /µL. Otros efectos secundarios descritos con su uso son náuseas, vómitos, cefalea, sequedad bucal, dolor abdominal, incremento de blastos en médula ósea y fibrosis reticular de la médula ósea (141, ). También se ha descrito efectos proliferativos de este análogo del receptor de trombopoyetina sobre las células progenitoras hepáticas y las células endoteliales del sinusoide hepático (148), con el consiguiente efecto de aceleración en la progresión tumoral, por lo que Eltrombopag puede tener un papel importante en la progresión del cáncer hepatocelular. El riesgo-beneficio de iniciar Eltrombopag con niveles de albúmina < 35 g/l o un MELD score 19 debe ser evaluado cuidadosamente (149). 57

80 Utilidad de la EEP esplénica en pacientes con trombopenia e hipertensión portal 3.6 NUEVOS ANTIVIRALES PARA EL TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C El tratamiento para la hepatitis C ha evolucionado considerablemente en las últimas tres décadas. Se han desarrollado nuevos fármacos, que han revolucionado de forma drástica el arsenal terapéutico del VHC. Estos fármacos son los antivirales de acción directa (AAD), los cuales actúan directamente contra el virus y se denominan inhibidores de la proteasa (IP). En función de las enzimas del virus que inhiben los AAD se clasifican en tres grupos principales: los inhibidores de la proteasa NS3/NS4A, de polimerasa (NS5B) y de la enzima NS5A. Los IP de primera generación como el boceprevir o telaprevir en combinación con el peg-ifn y RBV incrementaron la tasa se RVS del 50% al 80% en pacientes con genotipo 1 (150), pero a costa de múltiples efectos adversos, por lo que su uso en la actualidad ya no está recomendado (151). Desde el año 2014 disponemos en España de los nuevos AAD que pueden ser combinados entre si y ser administrados en cirrosis compensada y descompensada (Child Pugh B y C). La duración habitual del tratamiento es de semanas y no deben ser utilizados en monoterapia. La tasa de RVS en pacientes sin cirrosis varía desde el 91% al 100% y en pacientes con cirrosis desde el 69% al 100% (152). La alta tasa de eficacia y el buen perfil de seguridad permiten tratar a un gran número de pacientes, aunque con un mayor coste económico, pero con estos nuevos fármacos a medio-largo plazo, se prevé una reducción en la mortalidad producida por la infección crónica del VHC (153). 58

81 Introducción 4 TROMBOPENIA La trombopenia es un problema grave y frecuente en pacientes con enfermedad hepática avanzada, estimando una frecuencia entre 30-64% en este grupo de pacientes (154). La trombopenia moderada secundaria a la cirrosis hepática se define por niveles de plaquetas < /µl y severa < /µl. Es secundaria al incremento del secuestro plaquetario esplénico secundario a la esplenomegalia ocasionada por hipertensión portal (155) y la reducción en la producción hepática de trombopoyetina (155, 156). Se ha demostrado que pacientes cirróticos con trombopenia tienen menores niveles circulantes de TPO, que pacientes cirróticos con niveles normales de plaquetas, posiblemente como resultado de la producción disminuida de TPO (157). Tras el trasplante hepático y la EEP sus cifras séricas aumentan de manera paulatina, con la consecuente elevación del nivel de plaquetas, lo que sugiere que la disminución de la producción de TPO en el hígado, puede contribuir a la trombopenia en pacientes cirróticos (158). Se han descrito otros factores que contribuyen a la presencia de trombopenia en los pacientes cirróticos, como son la coagulopatía, la supresión de la médula ósea por el tratamiento contra el VHC y antineoplásicos (159). Aunque clínicamente el sangrado espontáneo no ocurre hasta que las cifras de plaquetas son inferiores a /µL /µL, los pacientes cirróticos con o sin presencia de neoplasia, requieren frecuentemente la realización de numerosos procedimientos médicos y quirúrgicos durante su diagnóstico y tratamiento (159). La presencia de trombopenia puede agravar sangrados traumáticos o postquirúrgicos, así como puede complicar significativamente la atención rutinaria de estos 59

82 Utilidad de la EEP esplénica en pacientes con trombopenia e hipertensión portal pacientes, al impedir la realización de una biopsia hepática o tratamiento percutáneo del CHC, como la alcoholización o la radiofrecuencia, impedir un tratamiento terapéutico antiviral o una cirugía electiva, lo que implica no poder administrar un tratamiento indicado y efectivo, con sus respectivas consecuencias clínicas. Además el grado de trombopenia ha demostrado ser un factor pronóstico, dado que la presencia de trombocitopenia severa (< /µl) en pacientes con cirrosis hepática se asocia con mayor morbilidad (160). Los pacientes con cirrosis hepática pueden presentar sangrados menores como hematomas, petequias, púrpuras, epistaxis, hemorragia gingival y metrorragia (161). El sangrado postquirúrgico aumenta significativamente la morbi-mortalidad de los pacientes con cirrosis hepática. Dicho sangrado es el responsable del 60% de las muertes en los pacientes cirróticos postoperados (161). De hecho el sangrado intraoperatorio y postoperatorio son las principales complicaciones del trasplante hepático y un factor importante en la mortalidad de los pacientes trasplantados (161). La trombopenia no parece aumentar el riesgo de sangrado por varices esofágicas u otros orígenes en los pacientes con enfermedad hepática estable. Sin embargo, la trombopenia se asocia con otras alteraciones de la coagulación como son; la disfunción plaquetaria, coagulación intravascular diseminada, la disminución del fibrinógeno, la disminución de la actividad de los factores de coagulación y el aumento de la actividad fibrinolítica, por lo que en conjunto estas anomalías junto a la trombopenia pueden aumentar sinérgicamente el riesgo de sangrado en este grupo de pacientes (162, 163). 60

83 Introducción Los tratamientos dirigidos a la resolución de la hipertensión portal no siempre resuelven la trombopenia (164). De hecho se ha objetivado trombopenia en pacientes sin esplenomegalia, lo que sugiere que existen otros factores implicados en la trombopenia de los pacientes cirróticos, como mecanismos inmunológicos. 5 EMBOLIZACIÓN ESPLÉNICA PARCIAL 5.1 DEFINICIÓN El bazo esta irrigado por la arteria esplénica, que a su vez irriga algunas áreas del estómago y del páncreas. La arteria esplénica discurre por la parte superior y anterior de la vena esplénica, a lo largo del borde superior del páncreas. Cerca del hilio esplénico, la arteria por lo general, se divide en ramas terminales superior e inferior y cada rama se subdivide en cuatro a seis ramas segmentarias intraesplénicos. Las ramas terminales superiores son generalmente más largas que las ramas terminales inferiores y proporcionan el suministro principal de la arteria esplénica. 61

84 Utilidad de la EEP esplénica en pacientes con trombopenia e hipertensión portal Figura 13. Arteria esplénica y sus ramas principales, que descansan en la proximidad de la cola del páncreas. Fuente: Manual de técnicas quirúrgicas. Tomo II. Capítulo 69. Dr. Alejandro García Gutiérrez. Figura 14. Arterias esplénicas segmentarias. División en tres segmentos diferentes. Fuente. Manual de técnicas quirúrgicas. Tomo II. Capítulo 69. Dr. Alejandro García Gutiérrez. 62

85 Introducción La arteria polar superior, por lo general surge de la arteria esplénica distal cerca del hilio, pero puede originarse de la arteria terminal superior. La arteria polar inferior por lo general da lugar a la arteria gastroepiploica izquierda, pero esta última también puede surgir de la arteria esplénica terminal o inferior distal. La arteria gastroepiploica izquierda recorre la curvatura mayor del estómago. Numerosas ramas gástricas cortos surgen de la arteria esplénica gastroepiploica izquierda terminal para irrigar el cardias gástrico y fundus. La arteria esplénica tiene muchas ramas que irrigan el cuerpo y la cola del páncreas. La primera rama grande es la arteria pancreática dorsal y la segunda rama grande es la mayor arteria pancreática (o pancreática arteria magna), que surge del segmento medio de la arteria esplénica. Cuando se planifica la EEP, la visualización de las arterias pancreáticas es esencial para evitar el riesgo de embolización involuntaria. 63

86 Utilidad de la EEP esplénica en pacientes con trombopenia e hipertensión portal Figura 15. Vasculatura visceral. Arterias del estómago, duodeno, páncreas y bazo. Fuente: Atlas de Anatomía Humana. 2ª edición. Frank Netter. Lámina 283. El bazo representa una cuarta parte de la masa total del sistema linfático, sirviendo como filtro biológico en la eliminación de bacterias, siendo esencial en la producción de anticuerpos ante la presencia de antígenos (165). Por tanto es evidente que el bazo, tiene unas funciones críticas en la defensa del organismo contra los patógenos y la anulación total de su función, como ocurre con la esplenectomía, no debe tomarse a la ligera (166). El hiperesplenismo es una complicación conocida en los pacientes con cirrosis e hipertensión portal, manifestada con la presencia de trombopenia y/o leucopenia. 64

87 Introducción La esplenectomía puede corregir el hiperesplenismo inducido por la destrucción celular, pero esta intervención se asocia con un incremento del riesgo de infecciones a largo plazo (167). Varios estudios han demostrado que la EEP no solo mejora los síntomas del hiperesplenismo, sino que también puede reservar la función inmune esplénica (168, 169). Por ello la EEP representa una opción terapéutica alternativa a la esplenectomía, cuando se desea una ablación parcial del parénquima esplénico, sobre todo en pacientes con morbilidad, donde la esplenectomía tendría una alta tasa de morbi-mortalidad (variando dicha morbilidad del 9.6% en cirugía laparoscópica al 26.6% en cirugía abierta) (167). La EEP es un procedimiento no quirúrgico, escasamente invasivo que se ha utilizado, entre otros fines, para el tratamiento del hiperesplenismo. La EEP reduce la nutrición arterial periférica del bazo, ocasionando una necrosis de parte del tejido esplénico y una reducción del parénquima esplénico funcional, provocando un descenso del tamaño del bazo y del hiperesplenismo. El procedimiento de la EEP esplénica se remonta al año 1973, descrito por Maddison, quien realizó el procedimiento por primera vez, a un agricultor con cirrosis hepática de etiología no enólica con HDA intratable endoscópicamente, y resistente al tratamiento con vasopresina, estando contraindicada la cirugía, por lo que Maddison realizó una embolización intra-arterial esplénica utilizando coágulos del propio paciente. La EEP se realizó con éxito, sin complicaciones, cesando la HDA, por lo que este procedimiento despertó interés en los clínicos (170). En las primeras publicaciones, este procedimiento ablativo afectaba al 100% del parénquima esplénico. Sin embargo, esta ablación total fue abandonada dadas las altas tasas de complicaciones; como abscesos esplénicos, rotura esplénica y pancreatitis, que tienen una alta tasa de mortalidad, lo que dió lugar a la ablación selectiva del bazo. 65

88 Utilidad de la EEP esplénica en pacientes con trombopenia e hipertensión portal En 1984, Mozes et al. realizaron un ensayo clínico prospectivo randomizado donde demostraron que la EEP (límite máximo de porcentaje de infarto esplénico 65%) era tan efectiva como la esplenectomía en pacientes candidatos a transplante renal en hemodiálisis con bajo nivel plaquetario (171). La EEP es un método efectivo para mejorar la cifra de leucocitos (172), plaquetas (objetivándose esta mejoría hasta en un periodo de más de 8 años tras el procedimiento) (173), así como también se ha descrito aumento en la cifra de hematíes (objetivándose dicho aumento hasta siete años y medio tras el procedimiento) (173) ; resultado que está francamente asociado con el volumen de infarto esplénico alcanzado. La EEP ha demostrado mejorar la hemodinámica portal en los pacientes cirróticos, disminuyendo el flujo esplénico, la presión venosa esplénica y la presión portal, sin embargo muchos estudios no han mostrado mejoría en el volumen sanguíneo portal (174). La hipertensión portal, está asociada con numerosas manifestaciones clínicas, como la HDA y la ascitis. Al mejorar la hemodinámica portal la EEP, se puede observar mejoría de sus respectivas manifestaciones clínicas, como disminución en la incidencia y el grado de ascitis (175), disminución de la HDA (176), así como también se han objetivado en ella beneficios para el tratamiento de la EPS. Además se le han atribuido a este procedimiento, efectos beneficiosos como mejorar la función hepatocelular (177), así como se ha descrito útil en el tratamiento del CHC en pacientes con trombopenia y en pacientes candidatos a hepatotectomía con trombopenia; ambos descritos a continuación. Hidaka et al. realizaron un ensayo clínico en pacientes con CHC de menos de 3 cm y plaquetas menores de /µL para facilitar el posterior tratamiento con radiofrecuencia del CHC. De los 20 pacientes, 18 mostraron mejoría en la cifra de plaquetas y en el 66

89 Introducción tiempo de protrombina, pudiendo ser tratados con radiofrecuencia (178). Yoshidome et al. realizaron un estudio evaluando la realización de EEP previa a la hepatotectomía, por lo que compararon 5 pacientes a los que se les realizó la EEP previa a la hepatectomía frente a 23 pacientes a los que se realizó esplenectomía y hepatectomía al mismo tiempo. Los pacientes en el brazo de la EEP, recibieron menor número de transfusiones sanguíneas y presentaron menores complicaciones post-operatorias, no existiendo diferencias en supervivencia entre ambos grupos (179). 5.2 FUNCIÓN HEPÁTICA TRAS LA EMBOLIZACIÓN ESPLÉNICA PARCIAL Desde 1986, se ha observado que a los pacientes con cirrosis hepática a los que se les realizaba una EEP tenían una mejoría en los test de función hepática (180), siendo esta mejoría mayor en pacientes con un volumen esplénico inicial mayor de 600 cc (177). En 1996, dos estudios demostraron mejoría durante 12 meses, en los niveles de colinesterasa, albúmina, colesterol, tiempo de protrombina, proteínas totales y albúmina en 40 pacientes con hipertensión portal tratados con EEP (181, 182). Cambios a largo plazo en las transaminasas aspartato aminotransferasa (AST) y alanino aminotransferasa (ALT) en pacientes cirróticos no están del todo claros, algunos autores han objetivado mejoría transitoria en ellas o cambios no significativos (158, 183). La fisiopatología de estos cambios no está bien clara, pero puede ser debida al incremento del flujo sanguíneo en la arteria hepática y mesentérica superior tras la EEP (184). Kato et al. objetivaron que al disminuir el flujo de sangre portal junto con el incremento del flujo sanguíneo 67

90 Utilidad de la EEP esplénica en pacientes con trombopenia e hipertensión portal mesentérico, puede disminuir la congestión hepática, aumentar el suministro sanguíneo y las citoquinas derivadas del tracto digestivo (185). Apoyando esta teoría, Porter et al. utilizaron una video-angiografía para demostrar que aunque el flujo en la arteria esplénica se reduzca desde un 19% a un 3% tras la EEP, simultáneamente se produce un incremento concomitante del flujo arterial hepático hasta un 15% y un incremento del 6% al 19% en la arteria mesentérica superior (186). 5.3 HEMORRAGIA POR VARICES, GASTROPATÍA DE LA HIPERTENSIÓN PORTAL Y EMBOLIZACIÓN ESPLÉNICA PARCIAL Se ha descrito el uso de la EEP para tratar la hemorragia por varices en pacientes con hipertensión portal ( ). La EEP puede realizarse sola o en combinación con otras intervenciones terapéuticas, tales como la ligadura (190, 191) endoscópica o la obliteración retrógrada vía transyugular del pedículo vascular que alimenta las varices (192). En el estudio realizado por Xu et al. las varices esofágicas y hiperesplenismo fueron bien controlados, sin hemorragia recurrente (seguimiento intervalo, 9,9 meses promedio) y hubo una reducción significativa (p <0,05) en la tasa de flujo y la velocidad de flujo máximo en la vena porta principal. Un absceso esplénico postembolizacion y una embolia pulmonar en otro paciente, fueron las complicaciones más relevantes. Estos resultados sugieren un posible papel de la EEP en el espectro de terapias usadas para controlar la hipertensión portal, especialmente en pacientes con disfunción hepática avanzada y EPS, pacientes en los cuales el uso de una derivación portosistémica intrahepática transyugular puede ser menos deseable (190). 68

91 Introducción Palsson et al. (183) revisaron los casos de 26 pacientes gravemente enfermos (edad media: 63,5 años) que se sometieron a un total de 52 procedimientos de EEP, principalmente para la trombocitopenia debida a sangrado de las varices esofágicas. El valor medio de hemoglobina, recuento de leucocitos y recuento de plaquetas, aumentó significativamente después de la EEP y la frecuencia de sangrado de las varices esofágicas disminuyó significativamente. Los parámetros hematológicos mejoraron en 19 pacientes, no presentaron cambios en 5 y empeoraron en 2. La supervivencia media fue de 50,5 meses (rango: meses). Las complicaciones de la EEP consistieron principalmente en fiebre, atelectasia y dolor abdominal, aunque 2 pacientes murieron como consecuencia de las complicaciones más graves; insuficiencia hepática grave (n = 1) e infarto esplénico con absceso, trombosis total de la vena porta e insuficiencia cardíaca (n = 1). Por lo tanto, un procedimiento de embolización parcial estandarizado y calibrado es razonablemente seguro, incluso en pacientes con enfermedad avanzada que no son candidatos para la cirugía. Palsson et al. concluyeron que la EEP produce efectos duraderos sobre los parámetros hematológicos, previene la hemorragia por varices esofágicas y puede mejorar sustancialmente el estado clínico. La EEP tiene un efecto beneficioso en la gastropatía de la hipertensión portal de los pacientes cirróticos. Shimizu et al. publicaron un caso de sangrado secundario a gastropatía de la hipertensión portal, resuelto satisfactoriamente tras EEP (193). Ohmagari et al. objetivaron que la EEP inducía una reducción del 11% en la cantidad de hemoglobina de la mucosa gástrica, evaluada mediante espectrofotometría de reflectancia, objetivando una mejoría significativa de la gastropatía de la hipertensión portal respecto al grupo control (194). 69

92 Utilidad de la EEP esplénica en pacientes con trombopenia e hipertensión portal 5.4 ENCEFALOPATÍA HEPÁTICA Y EMBOLIZACIÓN ESPLÉNICA PARCIAL Existe una evidencia limitada que la EEP junto con otros tratamientos, pueda ayudar a reducir la incidencia de EPS. La suma de la EEP y el cierre de los shunts portosistémicos, han demostrado tener efectos beneficiosos en los niveles de amonio sérico y el grado de EPS. Unflacker et al. trataron a dos pacientes con EEP los cuales tenían shunts portosistémicos y demostraron mejoría de la EPS (195). Yoshida et al. realizaron un estudio publicado en el año 2005, comparando pacientes a los que se le realizaba cierre de shunt portosistémico y pacientes en los que realizaba cierre de shunt y EEP. En él objetivaron, que los pacientes a los que se les realizaba ambas técnicas, tenían menores niveles de amonio y menor grado de EPS (196). 5.5 RECUENTO DE CÉLULAS SANGUÍNEAS DESPUÉS DE LA EMBOLIZACIÓN ESPLÉNICA PARCIAL La EEP se ha demostrado muy útil en la pancitopenia (172, 173). El incremento de los niveles séricos de leucocitos está probablemente relacionado con la disminución del pool esplénico. Firat et al. objetivaron un incremento mayor de los leucocitos con la EEP frente a la esplenectomía, atribuyendo que este efecto podría ser secundario a la activación de los mecanismos de defensa del organismo contra el tejido esplénico infartado (197). 70

93 Introducción El incremento de los eritrocitos está relacionado con la combinación de la reducción de los episodios hemorrágicos y el aumento de la vida media de los hematíes (158, 183, 198). El ascenso de los niveles plaquetarios puede ser multifactorial, secundario al descenso del secuestro esplénico de plaquetas, al incremento en los niveles de trombopoyetina (158), así como se ha descrito que la EEP mejora la destrucción plaquetaria en el bazo mediada por mecanismos inmunológicos (199). Noguchi et al. realizaron un estudio de la EEP en 22 pacientes con cirrosis, hiperesplenismo y trombopenia para evaluar los cambios bioquímicos que ocurren con las plaquetas tras el procedimiento, utilizando como grupo control a pacientes con hepatitis crónica que presentaban niveles normales de plaquetas y bazo. La vida media plaquetaria en los pacientes cirróticos era más corta, mientras que los niveles de inmunoglobulina G asociados a plaquetas (IgG-AP) era mayor que en los controles, sugiriendo la implicación de mecanismos inmunológicos en la trombopenia. Tras la EEP, los niveles de IgG-AP y el tamaño del bazo disminuyeron, aumentando los niveles de plaquetas y su vida media. Por tanto los niveles de plaquetas se correlacionaban positivamente con la vida media de plaquetas y negativamente con los niveles de IgG-AP antes y después del procedimiento. Los resultados de este estudio sugieren que la EEP no solo reduce el pool esplénico de plaquetas, sino que mejora la trombopenia mediada por mecanismos inmunológicos en pacientes con cirrosis hepática (199). 71

94 Utilidad de la EEP esplénica en pacientes con trombopenia e hipertensión portal 5.6 PROCEDIMIENTO DE LA EMBOLIZACIÓN ESPLÉNICA PARCIAL Se realiza una canalización percutánea de la arteria femoral utilizando la técnica de Seldinger, tras la administración de anestesia local. Posteriormente mediante un catéter guiado bajo escopia, se canaliza selectivamente el tronco celíaco y se realiza una arteriografía para evaluar la anatomía de las ramas de la arteria esplénica y localizar las ramas pancreáticas. Tras ello, se avanza un microcatéter a la parte distal de la arteria esplénica principal o ramificaciones más distales de ella (200), con el fin de embolizar lo más lejos posible del hilio esplénico, debido a que una inadvertida inversión del flujo sanguíneo, puede ocasionar la migración no deseada de las partículas a otros órganos provocando infartos isquémicos, sobre todo con los materiales permanentes de embolización como son las partículas de polivinil alcohol (PVA) (201). Esta complicación puede suceder en las ramas pancreáticas de la arteria esplénica, por ello es fundamental un adecuado conocimiento de la anatomía vascular de la arteria esplénica y sus ramas, para evitar la pancreatitis secundaria al infarto pancreático. Sindel et al. realizaron un estudio con el fin de medir la distancia media, entre la última rama arterial pancreática procedente de la arteria esplénica y el hilio esplénico, con el fin de evitar la pancreatitis como complicación, concluyendo que la punta del catéter debe estar situada en los 3.07 cm distales de la arteria esplénica (202). La EEP se puede realizar con partículas de PVA de distintos tamaños, con esponjas comprimidas de gelatinas absorbibles (Gelfoam) y coils metálicos. Zhu et al. realizaron un estudio en 2007 donde compararon la utilidad de las partículas PVA con el agente embólico más comúnmente utilizado hasta la fecha, el gelfoam. Concluyeron que se obtienen mejores resultados en el grupo de PVA 72

95 Introducción en términos de aumento de plaquetas y leucocitos, así como también tiene un efecto más duradero en el tiempo; debido a que las partículas de PVA son agentes permanentes y tienen un pequeño tamaño, por lo que pueden embolizar ramas más distales de la arteria esplénica (área donde son infrecuentes las anastomosis, las cuales regenerarían el parénquima esplénico) que las partículas de Gelfoam o incluso los coils, pues las partículas de Gelfoam son agentes transitorios que se reabsorben y los coils, embolizan vasos más proximales, con la consiguiente formación de colaterales y reaparición del hiperesplenismo (201). En el estudio publicado en el año 2014 por Masada et al. no objetivaron diferencias estadísticamente significativas, en la eficacia de la EEP entre el uso de coils o Gelfoam (203). Adicionalmente, algunos investigadores han utilizado el dispositivo vascular Amplatzer para la embolización esplénica proximal. Zhu et al. realizaron un estudio en el año 2011, en el que evaluaron el papel del dispositivo vascular Amplatzer frente a los coils. Concluyeron que el Amplatzer es una alternativa útil, por su precisa colocación, su baja tasa de migración, así como disminuye la radiación recibida por los operadores que realizan el procedimiento; aunque la colocación de este dispositivo puede ser complicada dependiendo de la tortuosidad de la arteria esplénica. Sin embargo, aunque el tiempo de oclusión del vaso, el tiempo del procedimiento y los costes fueron menores en el grupo del Amplatzer, no hubo diferencias estadísticamente significativas, debido a la necesidad de materiales embólicos adicionales en el grupo del Amplatzer, si tras 5 minutos de liberado el dispositivo, no se había alcanzado el porcentaje de infarto del parénquima deseado (204). 73

96 Utilidad de la EEP esplénica en pacientes con trombopenia e hipertensión portal La EEP puede ser proximal o distal. Su selección depende del escenario clínico; la embolización proximal requiere menos tiempo, al contrario que la distal, pero esta última tiene mayor precisión para alcanzar el porcentaje de infarto esplénico deseado. No existen estudios randomizados comparando ambos tipos de embolización, si bien los radiólogos intervencionistas abogan por la distal (205). La determinación del grado de embolización es difícil, bastante subjetiva y depende en parte también de la experiencia del operador. Se evalúa realizando angiografías post-embolización desde la base del catéter con el fin de evaluar el flujo arterial residual. Según Smith et al. embolizar más del 50% del parénquima esplénico es fácil de realizar y por esta razón, en su estudio realizaban arteriografías frecuentes tras la embolización para asegurar flujo residual, para intentar no excederse excesivamente en la tasa de infarto esplénico (200). Zhu et al. objetivaron en el estudio realizado en 2008 que para que la EEP sea efectiva a largo plazo, debe embolizarse al menos un 50% del parénquima esplénico (206), dado que la embolización de menos del 50% del parénquima se asocia con la recidiva del hiperesplenismo. 74

97 Introducción Figura 16. Imágenes de una embolización esplénica. Figura A. Imagen posteroanterior angiográfica pre-embolización. Figura B. Imagen angiográfica post-embolización. Las áreas objetivadas en negro difuminado corresponden a las áreas devascularizadas mediante la utilización de Gelfoam, representando aproximadamente una embolización del 40-50% del volumen esplénico total. Fuente: artículo Splenic Artery Embolization as an Adjunctive Procedure for Portal Hypertension. Mitchell Smith.Semin Intervent Radiol

98 Utilidad de la EEP esplénica en pacientes con trombopenia e hipertensión portal Para ayudar a prevenir la infección neumocócica, se ha recomendado administrar una vacuna antineumocócica polivalente antes de los procedimientos (207), aunque otros artículos sugieren que no es necesaria dicha administración. Por ejemplo Skattum et al. compararon pacientes que se sometían a esplenectomía o embolización, no objetivando variación en los niveles de inmunoglobulinas ni células B tras la EEP, sugiriendo por tanto que la inmunización con la respectiva vacuna, podría ser innecesaria en este grupo de pacientes (208). Numerosos estudios han recomendado la administración de antibióticos de amplio espectro entre 8-12 horas antes del procedimiento y durante 1-2 semanas después del procedimiento, dado que reduce la tasa de morbilidad y mortalidad (209, 210), así como el uso de antibióticos locales suspendidos en la solución embólica (por ejemplo, gentamicina), además de una estricta asepsia del cuerpo del paciente y del lugar de inserción del catéter con povidona yodada. Después del procedimiento, se realizan cuidados en la zona de punción en la ingle y se realiza un control eficaz del dolor con bomba de analgésicos, si bien hace unos años se utilizaba analgesia epidural (207). La estancia hospitalaria habitualmente es de 24 o 48 horas, con un seguimiento posterior exhaustivo en consulta hospitalaria en una semana (211). 76

99 Introducción 5.7 COMPLICACIONES DE LA EMBOLIZACIÓN ESPLÉNICA PARCIAL La complicación más frecuente tras la embolización es el síndrome postembolización, que consiste en fiebre, naúseas y dolor en hipocondrio izquierdo, en ausencia de infección. Es un fenómeno autolimitado, que indica necrosis del tejido esplénico y/o trombosis intravascular y cuyos síntomas, se controlan con analgésicos y antieméticos, y resuelven sin secuelas (212). Su incidencia en la revisión de la literatura más actual, varía desde un 78,1% hasta el 100% de los pacientes, como en el realizado por Zhu et al. en el año 2008 (201). La fiebre se piensa que es secundaria a la liberación de pirógenos procedentes del infarto sufrido por el tejido esplénico y cede habitualmente con analgésicos y antipiréticos y si es preciso, con esteroides (213). Kumpe et al. objetivaron en un estudio que el grado de la fiebre se relaciona con la extensión del infarto esplénico (214). Otras complicaciones menores son derrame pleural y ascitis resueltos con tratamiento diurético, atelectasia, hematomas periesplénicos y sangrados del punto de punción de la arteria femoral. Koconis et al. así como diferentes estudios, han descrito las complicaciones severas de la embolización (215). Estas complicaciones incluyen abcesos esplénicos, rotura esplénica, infartos pancreáticos (pancreatitis), infartos hepáticos, PBE, HDA, EPS, esplenomegalia gigante, hemoperitoneo, derrame pleural, ascitis, disnea, neumonía, tromboembolismo pulmonar, trombosis portal, trombosis venosa profunda, sepsis, fallo hepático y muerte. El tratamiento del derrame pleural y la ascitis como complicaciones severas es mediante drenaje (toracocentesis y paracentesis respectivamente), siendo normalmente autolimitados. La neumonía y/o la atelectasia (ésta última descrita como complicación menor) aparecen en el 77

100 Utilidad de la EEP esplénica en pacientes con trombopenia e hipertensión portal hemitórax izquierdo, sugiriendo algunos autores que podrían evitarse focalizando la embolización en el polo medio e inferior del bazo (166), sin embargo no se han realizado estudios comparativos respecto a este aspecto (200). El absceso esplénico se ha objetivado que puede aparecer desde el décimo día después de la embolización hasta en los 3 meses posteriores al procedimiento, siendo su aparición la responsable de la mayoría de las muertes relacionadas con el procedimiento. Se trata con antibioticoterapia y drenaje percutáneo precoz, con el fin de obtener tipificación bacteriana y evacuar la mayor cantidad de colección purulenta posible (216), realizando seguimiento mediante TAC abdominal. N Kontchou et al. publicaron el caso de 2 pacientes con absceso esplénico y drenaje percutáneo con mejoría inicial, pero posterior shock séptico y muerte, resultado de la baja penetración de los antibióticos en estas lesiones quísticas. Por ello, los autores sugirieron tener en cuenta la realización de una esplenectomía precoz, cuando los síntomas y signos de la infección no se resuelvan totalmente con el drenaje percutáneo (172). La trombosis venosa portal y el embolismo pulmonar pueden tratarse de forma efectiva mediante anticoagulación (172, 213). La tasa de complicaciones post-embolización se incrementa cuando el volumen embolizado es igual o superior al 70% (215), debido a que un área amplia de infarto esplénico, puede favorecer la contaminación bacteriana (217). Hayashi et al. publicaron un estudio en el año 2008 donde objetivaron que los pacientes con estadio C de la clasificación de Child-Pugh y aquellos con gran volumen esplénico infartado, son factores de riesgo independientes para el desarrollo de complicaciones post-embolización (218). 78

101 Introducción La tasa de complicaciones severas tras la EEP varía desde un 0% hasta el 34,8% y la mortalidad del 0% hasta el 6,3%. 5.8 ESTUDIOS MÁS RELEVANTES DE LA EMBOLIZACIÓN ESPLÉNICA PARCIAL En las siguientes páginas, se puede observar una tabla resumen, con los estudios más relevantes y actualizados sobre la EEP. 79

102 Utilidad de la EEP esplénica en pacientes con trombopenia e hipertensión portal Autor N`Kontchou et al. (172) Hayashi et al. (219) Lee et al. (220) n Año Tabla I. Estudios más relevantes de la embolización esplénica parcial. Parte I. Período seguimiento País Plaquetas antes de EEP Indicación EEP en pacientes con cirrosis hepática y trombopenia Resultados tras EEP Plaquetas al año tras EEP *estadísticamente significativo 25,3 meses Francia 48±14 K/µL Evaluar los resultados en el seguimiento a corto y largo plazo de la EEP. El objetivo de la EEP se alcanzó en el 84% de los pacientes. Incremento de plaquetas 185% al mes y 95% a los 6 meses.* Plaquetas al año: no disponibles. 1 año Japón 45±11.7 K/µL Factores predictivos para el incremento de plaquetas tras la EEP. El volumen esplénico infartado es el mejor factor predictor para el incremento de plaquetas al mes y al año. 103±34 K/µL* 1 año China 56±8.0 K/µL Efecto en las plaquetas y área de embolización efectiva. Mayor elevación en la cifra de plaquetas en el grupo de mayor área de embolización y descenso de niveles de ALT. 145 K/µL* Fuente: elaboración propia. Complicaciones -78% síndrome postembolización. -28,1% complicaciones severas. -2 abscesos esplénicos que fallecieron -100% fiebre y dolor torácico izquierdo -11,9% Complicaciones severas -100% fiebre, 80% dolor -10% complicaciones severas Tasa de complicaciones según área de embolización: - Área 30%: 50% - Área >30%:100% 80

103 Introducción Autor Zhu et al. (201) Amin et al. (221) Zhu et al. (206) n Año Período seguimiento 3 años 6 meses 5 años Tabla I. Estudios más relevantes de la embolización esplénica parcial. Parte II. País Plaquetas antes de EEP Indicación EEP en pacientes con cirrosis hepática y trombopenia Resultados tras EEP Plaquetas al año tras EEP *estadísticamente significativo Complicaciones China Gelfoam: 47.06±14.85 K/µL PVA: 44.36±16.67 K/µL Evaluar eficacia y seguridad utilizando partículas de PVA frente a partículas de gelfoam. Leucocitos y plaquetas aumentaron hasta el tercer año después de la EEP. Aumento mayoren el grupo del PVA. El área de infarto esplénico no debe exceder del 70% para evitar complicaciones. Gelfoam: 95.8±13.9 K/µL* PVA:106.2±17.2 K/µL* Gelfoam: -90,6% síndrome postembolización. -25% complicaciones severas (no hubo diferencias significativas en ambos grupos): -2 PBE (1 falleció) PVA:-100% síndrome postembolización -21,4% complicaciones severas: El 9,3% de los pacientes con % de infarto esplénico 70% sufrieron complicaciones severas,frente al 58,8% de pacientes con % >70 Egipto EEP: 39.7±9.7 K/µL Esplenectomía 47.2±10.3 K/µL Comparar EEP frente a esplenectomía. Los embolizados tenían menor (tiempo intraoperatorio, dolor, estancia media hospitalaria, morbilidad y necesidad de transfusiones sanguíneas). Plaquetas a los 6 meses. EEP: (146.5±50 K/µL )* Esplenectomía: (322.4±51.06 K/µL) * Plaquetas al año: no disponibles. EEP: -100% síndrome post-embolización -1 muerte por infarto agudo de miocardio -25% complicaciones severas Esplenectomía: -25% complicaciones severas China Grupo A: 40,2±13 K/µL Grupo B: 37.4±12.3 K/µL Grupo C: 43.6±11.7 K/µL Evaluar resultados a largo plazo de la EEP según el porcentaje de infarto esplénico. El mayor % de infarto esplénico es un factor importante en la mejoría de leucocitos y plaquetas a largo plazo. -Grupo A (área infarto esplénico >70%): 100 K/µL* -Grupo B (área infarto esplénico 50-70%): 90 K/µL* -Grupo C (área de infarto esplénico <50%): 50 K/µL -85,5% síndrome postembolización (100% grupo A, 91,2% grupo B y 62,5% grupo C) 14,5% complicaciones severas (50% grupo A y 8,8% grupo B y 0% grupo C): -2 PBE (1 falleció: grupo A) Fuente: elaboración propia. 81

104 Utilidad de la EEP esplénica en pacientes con trombopenia e hipertensión portal Autor Elmonem et al. (222) Kim et al. (175) n Año Tabla I. Estudios más relevantes de la embolización esplénica parcial. Parte III. Período seguimiento País Plaquetas antes de EEP Indicación EEP en pacientes con cirrosis hepática y trombopenia Resultados tras EEP Plaquetas al año tras EEP *estadísticamente significativo 2 años Egipto 41.3±13.0 K/µL Beneficio en la cifra de plaquetas y leucocitos y complicaciones El incremento del % de infarto esplénico se asocia - mayor elevación en leucocitos y plaquetas, - mayor aumento en la tasa y severidad de complicaciones, por lo se debería limitar al 70% el infarto esplénico y proponen realizar la EEP de gradual. 94.1±12.9 K/µL* 6-28 meses Corea del Sur No disponibles Ascitis masiva incontrolable y trombopenia tras el trasplante hepático. Disminución considerable de la ascitis refractaria hasta el final del seguimiento. Los niveles de plaquetas aumentaron significativamente en todos los pacientes, manteniendo 4 pacientes (66,7%) niveles de plaquetas superiores a 100 K/µL. Plaquetas al año: no disponibles. Fuente: elaboración propia. Complicaciones -91,3% síndrome post-embolización 34,8% complicaciones severas: -1 PBE (falleció) - 100% síndrome post-embolización -0% complicaciones severas 82

105 Introducción 5.9 CONTRAINDICACIONES DE LA REALIZAR LA EMBOLIZACIÓN ESPLÉNICA PARCIAL Existen una serie de contraindicaciones para la realización de la EEP: Enfermedad terminal. Fiebre o infecciones sistémicas que impliquen alto riesgo de absceso esplénico tras el procedimiento (200) NUEVOS ENFOQUES DE LA EMBOLIZACIÓN ESPLÉNICA PARCIAL El sorafenib ha demostrado un beneficio en la supervivencia de pacientes con hepatocarcinoma avanzado, sin embargo tiene efectos secundarios como son el descenso del nivel de plaquetas y el sangrado. Por ello los pacientes con trombopenia severa son difíciles de tratar con sorafenib y sus opciones terapéuticas son limitadas, dado que solo podrán recibir quimio-embolización arterial transcatéter (TACE) o simplemente tratamiento sintomático. Este punto nos aboga por estudiar una nueva estrategia para tratar a pacientes con hepatocarcinoma avanzado y trombopenia severa. Yoshihiko et al. realizaron un estudio publicado en el año 2014, con la finalidad de evaluar la eficacia y efectividad de la realización de la EEP con la TACE en pacientes con hepatocarcinoma y trombopenia severa. Ambas técnicas han sido realizadas por otros autores con la finalidad de disminuir el sangrado variceal, pero no con la finalidad de mejorar el nivel de plaquetas para poder recibir quimioterapia sistémica. Los resultados de este estudio mostraron que >80% de los pacientes tuvieron aumento de plaquetas tras la EEP y la TACE y el 60% de los pacientes 83

106 Utilidad de la EEP esplénica en pacientes con trombopenia e hipertensión portal pudieron recibir el sorafenib, sin necesidad de suspensión o disminución de su respectiva dosis. La mayoría de los efectos adversos fueron temporales y controlados. 2 pacientes sufrieron complicaciones severas, 1 paciente tuvo trombosis portal que precisó de anticoagulación resolviéndose gradualmente y 1 paciente tuvo fallo hepático y muerte asociado con un área considerable de infarto esplénico (77%) así como una amplia área de tratamiento hepático mediante TACE. Concluyeron que la EEP en pacientes con trombopenia severa y CHC incrementa el nivel de plaquetas y permite el inicio del tratamiento con sorafenib. La EEP y la TACE es tolerable en la mayoría de los casos, pero un área extensa de infarto esplénico asociado a un área extensa de tratamiento hepático mediante TACE, aumenta las posibilidades de fallo hepático (223). 84

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109 Justificación II. JUSTIFICACIÓN En fases avanzadas de la hipertensión portal, suele aparecer el síndrome de hiperesplenismo consistente en leucopenia y trombopenia de gravedad variable (154, 225, 226). Aunque esta es una complicación común a todas las situaciones de hipertensión portal, independientemente de su etiopatogenia, en la cirrosis adquiere una especial relevancia, no solo por ser el tipo de hipertensión portal más frecuentemente observado en nuestro medio (227), sino porque, además, en estos pacientes concurren otras circunstancias que favorecen el sangrado, en primer término por la presencia de lesiones de alto potencial hemorrágico, como son las varices gástricas o esofágicas, así como la presencia de la llamada gastropatía de la hipertensión portal en todas sus variantes. Estas circunstancias desfavorables, se agravan al coexistir con un déficit, más o menos grave, de factores de coagulación (160) donde se involucran factores tanto procoagulantes como anticoagulantes, que incluyen disfibrinogenemia, alteraciones en la fibrinólisis y déficit de factores de coagulación de síntesis hepática, que se reflejan en el alargamiento del tiempo de protrombina que depende de la disponibilidad de los factores II, V, VII y X, vitamina K dependientes y el VIII, XI, XII y XIII, independientes de la vitamina K. La trombopenia en la hipertensión portal es de origen multifactorial y aunque juega un papel muy importante el secuestro de plaquetas en el bazo (205), en estos pacientes se ha demostrado, además, una reducción significativa de la vida media plaquetaria. Las posibilidades de corregir la trombopenia en estos pacientes, de forma eficiente y duradera, son inexistentes. 87

110 Utilidad de la EEP esplénica en pacientes con trombopenia e hipertensión portal Este descenso de plaquetas tiene con frecuencia consecuencias clínicas graves, al favorecer la aparición de sangrado tanto digestivo como extradigestivo (228). En general los pacientes cirróticos con trombopenia, rara vez necesitan ser tratados con transfusión de plaquetas (160), pero esta terapéutica se hace imprescindible cuando estos pacientes requieren un tratamiento quirúrgico, una terapia invasiva, un procedimiento diagnóstico o simplemente una extracción dentaria (160), que además obliga a ser realizada en régimen de hospitalización de corta estancia. Todo lo cual agrava la morbilidad y costes de los procedimientos diagnóticos o terapéuticos, además de dar lugar a la aparición de anticuerpos antiplaquetarios (229). En los últimos 25 años la trombopenia, incluso moderada, entre /µL y /µL, ha limitado la elegibilidad de muchos pacientes con cirrosis por VHC para ser tratados a las dosis recomendadas de interferón pegilado, lo que ha impedido iniciar su tratamiento o ha obligado a suspender o bien reducir la dosis de este fármaco (230) en detrimento de la tasa de éxitos (231). En el momento de iniciar el presente estudio, el único tratamiento disponible frente a la infección crónica por VHC era el interferón pegilado. Afortunadamente, tan solo unos meses antes de concluir la explotación de datos que han dado lugar a esta tesis, podemos disponer en España de antivirales de acción directa (AAD) que han dado un giro de 180º al sombrío panorama del tratamiento y pronóstico de estos pacientes. La muy notable superioridad de los AAD en eficacia y la casi ausencia de efectos secundarios, han puesto punto final a la combinación interferón y ribavirina, único tratamiento disponible en los últimos 30 años. No obstante, a pesar de que esta circunstancia constituía una importante población diana para recibir una EEP, existen circunstancias relativamente frecuentes como 88

111 Justificación hemos nombrado con anterioridad en estos pacientes con hipertensión portal de cualquier origen, en las cuales la trombopenia es sintomática ocasionando hemorragias cutáneo-mucosas espontáneas, o bien precisan exploraciones o tratamientos en los que la trombopenia constituye una contraindicación, tal como ocurre en pacientes con hepatocarcinoma, que podrían beneficiarse de quimioembolización, alcoholización tumoral o la aplicación de radiofrecuencia. En la actualidad no existe una terapéutica, que esté generalmente aceptada, para revertir la trombopenia en pacientes cirróticos. La esplenectomía, utilizada en algunos casos de púrpura trombocitopénica idiopática, no es una terapéutica factible en un paciente cirrótico y no está indicada, por tanto, en ningún caso de trombopenia dado el elevado riesgo quirúrgico y la predisposición de los pacientes esplenectomizados a padecer graves infecciones por neumococo o meningococo (232). Recientemente, están disponibles en el mercado fármacos de administración oral, agonistas de los receptores de la trombopoyetina, como el Romiplostim (Nplate; Amgen, Thousand Oaks, CA) o Eltrombopag (Promacta; GlaxoSmithKline, Research Triangle Park, NC), capaces de incrementar de forma significativa el número de plaquetas (147). Su eficacia ha sido puesta a prueba en un estudio controlado prospectivo en pacientes cirróticos con trombopenia, que precisaban un procedimiento invasivo. Sin embargo, en este estudio se produjo un número de trombosis portales superior en el grupo tratado, que el observado en el grupo control (233). Algunas otras alarmas se han levantado en cuanto a potenciales efectos secundarios de estos fármacos, al observarse una mayor tasa de descompensación hepática así como una mayor tasa de complicaciones tromboembólicas en los pacientes que recibieron este fármaco frente al grupo 89

112 Utilidad de la EEP esplénica en pacientes con trombopenia e hipertensión portal control (144). Estos resultados indican que, por ahora, la administración de estos fármacos debe realizarse bajo un cuidadoso protocolo de selección y seguimiento, pues no parece que por los resultados de los estudios realizados en pacientes cirróticos, inviten a su empleo y menos de forma prolongada, dada la frecuencia y gravedad de sus potenciales complicaciones. Por ello debe ampliarse la experiencia con los agentes trombopoyéticos para conocer su aplicabilidad en las diferentes circunstancias generadas por la trombopenia en el curso clínico de la cirrosis, antes de rechazar definitivamente su empleo o generalizar su uso en pacientes con cirrosis y trombopenia. Hace ya casi 45 años que Maddison (170) publicó en 1973 la primera experiencia con la embolizacion esplénica masiva como terapéutica del hiperesplenismo. Sin embargo posteriores experiencias tuvieron unos resultados ensombrecidos por una elevada tasa de complicaciones que hacían inasumible esta forma de realizar este procedimiento (234). Posteriormente, se redujo notablemente el área esplénica objetivo de necrosis a un máximo del 50-60%, de forma que el procedimiento se limitó a practicar una embolización esplénica parcial (207). Estos cambios, junto con otros refinamientos técnicos, han evitado las complicaciones que con frecuencia se producían con los primeros procedimientos que habitualmente se complicaban con infartos pancreáticos (202). También, los cuidados pre y post-embolización han contribuido a conseguir un mayor número de experiencias de éxito en el tratamiento de la trombopenia secundaria a hipertensión portal, con una notable reducción de la morbilidad atribuible a este procedimiento (207). A pesar de ello, las publicaciones referidas a este tratamiento del hiperesplenismo, además de ser escasas, suelen incluir un reducido número de pacientes, de forma que hasta el momento presente no existe un consenso generalizado sobre el uso de este 90

113 Justificación procedimiento, ni parece probable que lo haya en los próximos años, a menos que se realicen estudios multicéntricos que permitan reunir una amplia muestra permitiendo tener resultados más sólidos que los disponibles actualmente. Por tanto a pesar de que en la literatura médica las publicaciones existentes concluyen que es una herramienta terapéutica eficaz para pacientes con trombopenia ya sea de origen hematológico o secundaria a hipertensión portal, su empleo, no se ha generalizado como cabría esperar ante la ausencia de otros recursos, como es el caso concreto de la trombopenia secundaria a hipertensión portal. Esta circunstancia podría ser explicada por la escasa presencia de unidades de radiología vascular intervencionista en la mayor parte de hospitales hasta la década de los 90. No parece desde luego probable que su escasa difusión sea atribuible a complicaciones potenciales en la ejecución de este procedimiento, ya que este es un aspecto que no se refleja en las escasas series publicadas hasta ahora. El presente estudio se planteó, en gran medida, para conocer de forma retrospectiva los resultados de nuestra propia experiencia con la EEP, indicada para tratar la trombopenia en pacientes cirróticos en diferentes circunstancias. Entonces, nos enfrentábamos con relativa frecuencia a fracasos en el tratamiento del VHC con la biterapia interferón pegilado y ribavirina, al no poder dosificar adecuadamente el primero de estos fármacos inductor de trombopenia. Por lo tanto nos planteamos este estudio con los siguientes objetivos. 91

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117 Objetivos III. OBJETIVOS 1. OBJETIVO PRINCIPAL Evaluar la efectividad de la EEP sobre el aumento de plaquetas en pacientes con trombopenia e hipertensión portal y evaluar los beneficios de esta técnica. 2. OBJETIVOS SECUNDARIOS Analizar los posibles efectos de la EEP sobre la función hepatocelular y enzimas hepáticos. Analizar la evolución de los pacientes que presentaban ascitis y/o EPS previa a la EEP, tras la realización de este procedimiento. Evaluar si la EEP, evita la reaparición de hemorragias. Evaluar la idoneidad de la EEP profiláctica precedida al tratamiento del VHC con peg-inf, tanto en pacientes cirróticos por VHC con hipertensión portal y trombopenia basal severa que impidió inicio de tratamiento o bien en aquellos tratados previamente con peg-inf en los que fue necesaria una reducción de la dosis y necesitaron ser re-tratados. Complicaciones mayores y menores de la EEP, análisis de la mortalidad y morbilidad. 95

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121 Material y Métodos IV. MATERIAL Y MÉTODOS 1. TIPO DE ESTUDIO Se ha realizado un estudio retrospectivo observacional que engloba a todos los pacientes a los que se les ha realizado una EEP con el objetivo de aumentar el número de plaquetas, por el Servicio de Radiología Vascular Intervencionista del Hospital Universitario Doctor Negrín de Las Palmas de Gran Canaria durante el periodo de reclutamiento comprendido entre Octubre de 1999 y Octubre de SUJETOS DEL ESTUDIO Los sujetos del estudio son todos aquellos pacientes a los que se les ha realizado una EEP por trombopenia secundaria a hipertensión portal. En nuestro estudio hemos incluido 32 pacientes con trombopenia secundaria a hipertensión portal, excluyéndose a 18 pacientes, dado que o bien no presentaban trombopenia, o esta trombopenia era secundaria a causas hematológicas o la realización de la EEP fue por otros motivos. El periodo de seguimiento finalizaba tras 2 años de la EEP, cuando el paciente fallecía o se perdía el seguimiento en la consulta. Se consideró trombopenia al nivel de plaquetas menor de /µL(224). Se consideró el diagnóstico de hipertensión portal ante la presencia de estudios radiológicos o endoscópicos con hipertensión portal junto a la presencia de datos analíticos concordantes con dicho diagnóstico como la presencia de leucopenia, anemia y trombopenia. 99

122 Utilidad de la EEP esplénica en pacientes con trombopenia e hipertensión portal Los estudios radiológicos revisados fueron la ecografía abdominal, TAC abdominal o RMN abdominal. Se consideró hipertensión portal visualizada mediante los estudios radiológicos a la presencia de esplenomegalia, varices esofágicas o gástricas y/o circulación colateral. Se consideró hipertensión portal visualizada mediante estudios endoscópicos a la presencia de varices esofágicas, varices gástricas o gastropatía de la hipertensión portal. 2. FUENTE DE INFORMACIÓN El servicio de Radiología Vascular Intervencionista nos proporcionó el listado de pacientes a los que se les había realizado una EEP durante el periodo de estudio. Con los números de historia de estos pacientes se accedió a sus respectivas historias clínicas y al sistema informático Tabaiba para la recogida de la información clínica (Anexo I). Los datos clínicos de cada paciente se obtuvieron de la revisión de la historia clínica de cada paciente solicitada el Servicio de Archivo del Hospital Doctor Negrín de Las Palmas de Gran Canaria. Los datos de laboratorio, pruebas radiológicas y endoscópicas se obtuvieron del registro electrónico del sistema informático Tabaiba, a excepción de los pacientes embolizados en la primera década del 2000, donde dicha información se extrajo mediante la petición de sus respectivas historias clínicas de papel en el servicio de Archivo, dado que dicha información a principios del 2000 no se encontraba informatizada. La información clínica la hemos extraído de la historia clínica en papel de cada paciente, en la que se recogen todas las incidencias 100

123 Material y Métodos clínicas durante su respectivo seguimiento en la consulta monográfica de Hepatología. La mayor parte de los pacientes que fueron embolizados estaban adscritos a la Consulta de Hepatología de nuestro hospital, donde se realiza un seguimiento clínico protocolizado de acuerdo con su patología y tratamiento. En dicha consulta se registran todos los eventos clínicos derivados de la enfermedad hepática, su evolución, las complicaciones derivadas de ella, se realiza screening del hepatocarcinoma mediante ecografía abdominal y TAC o RMN en casos dudosos y se realiza seguimiento biológico mediante control analítico de su enfermedad. Los pacientes con cirrosis hepática en dicha consulta se someten a un seguimiento endoscópico para detectar a los pacientes candidatos a iniciar tratamiento profiláctico con propanolol si se detectara la presencia de varices esofágicas grado II o superior, en intervalos entre 1 y 3 años. Asimismo se realiza tratamiento mediante ligaduras de varices esofágicas en aquellos pacientes que no toleren el betabloqueante o que desarrollen un episodio de HDA por varices esofágicas. En caso de que se el paciente desarrolle una hemorragia digestiva alta por varices gástricas se realiza esclerosis de varices gástricas con N-butyl-2- cyanoacrylate o más conocido como glubran. Los pacientes que sufrieran episodios de hemorragia digestiva persistente o recidivantes a pesar de realizar ligadura de varices esofágicas o esclerosis de varices gástricas, se proponen para la realización de una derivación portosistémica percutánea intrahepática (DPPI) por el Servicio de Radiología Vascular Intervencionista de nuestro hospital si cumplen los criterios para realizar dicho tratamiento. 101

124 Utilidad de la EEP esplénica en pacientes con trombopenia e hipertensión portal Los 2 pacientes de nuestro estudio no adscritos a la consulta monográfica de Hepatología no eran pacientes cirróticos, uno de ellos estaba en seguimiento por el servicio de Medicina Interna de nuestro hospital y el otro paciente por el servicio de Cirugía General y de Aparato Digestivo. 3. PROCEDIMIENTO La EEP se realizaba de forma programada por el Servicio de Radiología Vascular Intervencionista de nuestro hospital previo ingreso del paciente el día antes del procedimiento en el servicio de Aparato Digestivo. El día previo se realizaba control analítico (hemograma y coagulación) para corroborar que no existiera trombopenia extrema o coagulapatía que no permitiera la realización del procedimiento, por lo que en caso necesario se realizaba transfusión de plaquetas o plasma fresco congelado con la finalidad de realizar el procedimiento de forma segura. El procedimiento se realizaba en condiciones estériles, insertando un catéter en la arteria femoral mediante la técnica de Seldinger modificada. Posteriormente se alcanzaba el tronco celíaco realizando arteriografía a dicho nivel observándose la distribución de la irrigación y colaterales esplénicas. Una vez finalizada esta etapa, el catéter se avanzaba lo más distal posible al hilio esplénico, momento en el cual se realizaba la EEP mediante el material embolizante. Las partículas son pequeñas e irregulares escamas de alcohol de polivinilo, que se utilizan para la oclusión permanente dentro de un vaso sanguíneo. Todos los pacientes se embolizaron con partículas de polivinil alcohol (PVA, Contour, Ivalon ). Tres pacientes se les embolizó con gelatinas absorbibles (Gelfoam) 102

125 Material y Métodos además de las partículas de polivinil alcohol y 1 paciente fue embolizado con los dos materiales previos descritos y coils. Posteriormente bajo escopia se calculaba el área de infarto esplénico mediante arteriografía por el radiólogo vascular, intentado alcanzar aproximadamente un área de infarto esplénico del 50%. Al paciente se le administraba analgesia durante el ingreso y se realizaba vigilancia clínica con la finalidad de detectar las posibles complicaciones de la EEP realizada. Asimismo se realizaba control analítico para objetivar la mejoría analítica secundaria al procedimiento y descartar anomalías, como anemización. Finalmente el paciente era dado de alta si no se habían detectado complicaciones y se encontraba asintomático. Posteriormente seguiría un seguimiento en la consulta monográfica con una analítica de control al mes de la EEP. 103

126 Utilidad de la EEP esplénica en pacientes con trombopenia e hipertensión portal 4 RECOGIDA DE DATOS Se realizó una base de datos específica para este estudio en Excel y posteriormente estos datos fueron analizados en el paquete estadístico SPSS. Las variables recogidas en el estudio fueron las siguientes y las encontramos detalladas en el Anexo I: Datos de filiación: edad, sexo, fecha de nacimiento y fecha de inicio de seguimiento. Datos sobre la cirrosis hepática: etiología. Datos sobre VHC antes de la EEP: tratamiento previo del VHC, tipo de tratamiento administrado, finalización de tratamiento del VHC, respuesta viral sostenida tras tratamiento, suspensión de tratamiento del VHC, causa de suspensión secundaria a trombopenia, causa de suspensión secundaria a no respuesta, otras causas. Datos sobre situación de la cirrosis hepática antes de la EEP: - Cirrosis compensada o descompensada. - Gravedad de la cirrosis (medida por la clasificación Child-Pugh y la escala MELD). Se utilizaron la clasificación de Child-Pugh y la puntuación de MELD (Model for End Stage Liver Disease) para evaluar el pronóstico de cada paciente. El Child-Pugh es un score inicialmente creado para estratificar el riesgo quirúrgico, sin embargo es el sistema más usado para clasificar el grado de disfunción hepática en hepatopatías (53), siendo validado como buen predictor pronóstico para las complicaciones de la hipertensión portal (54). 104

127 Material y Métodos Tabla II. Child-Pugh Parámetros Puntos asignados Ascitis Ausente Leve Moderada Bilirrubina (mg/dl) >3 Albúmina (g/dl) >3,5 2,8-3,5 <2,8 Tiempo protrombina *Segundos sobre el control *INR 1-3 <1, ,8-2,3 >6 >2,3 Encefalopatía No Grado 1-2 Grado 3-4 Grado Puntos A: enfermedad bien compensada 5-6 B: compromiso funcional significativo 7-9 C: enfermedad descompensada El MELD (Model for End Stage Liver Disease) es una escala que nace con el objetivo de predecir la supervivencia a los 3 meses tras la colocación de una derivación portosistémica percutánea intrahepática (DPPI) (57), siendo actualmente utilizado como predictor de mortalidad en pacientes en lista de espera de trasplante hepático (58). MELD SCORE = 9,57 Ln(Creatinina) + 3,78 Ln(Bilirrubina) + 11,2 Ln(INR) + 6,43 EEP: - Evidencias de signos de cirrosis avanzada presentadas antes de la 105

128 Utilidad de la EEP esplénica en pacientes con trombopenia e hipertensión portal Varices esofágicas Varices gástricas Hemorragia digestiva EPS Insuficiencia renal Ascitis Peritonitis bacteriana espontánea Shunt portosistémico espontáneo Trombosis portal Hepatocarcinoma Sangrado de otro origen. Se consideró sangrado de otro origen a aquel sangrado no secundario a VEG o GPHP. Origen Datos analíticos un mes antes de la realización de la EEP: AST, ALT, bilirrubina, albúmina, índice de Quick, INR, creatinina, hemoglobina, plaquetas basales y plaquetas mínimas (cifra de plaquetas mínimas objetivadas durante el seguimiento del paciente antes de la EEP). Diámetro del bazo (cm) antes de la EEP. Datos sobre la EEP: indicación de la EEP, número de embolizaciones, fecha de cada una de las embolizaciones practicadas (se consideró inicio de seguimiento en los pacientes embolizados más de una vez, a la fecha de la primera embolización). Si fue realizada profilaxis antibiótica o no realizada y en caso afirmativo tipo de antibiótico administrado. Material de embolización utilizado (coils metálicos, gelatinas absorbibles o partículas), porcentaje de infarto esplénico 106

129 Material y Métodos y diámetro del bazo (cm) medido por ecografía abdominal, un mes y a los 2 años después de la embolización. Desarrollo de complicaciones después de la EEP: síndrome postembolización, HDA, derrame pleural, disnea, atelectasia, EPS, hemoperitoneo, ascitis, PBE, pancreatitis, neumonía, abceso esplénico, trombosis portal, hematomas, infartos pancreáticos, infartos hepáticos, rotura esplénica, tromboembolismo pulmonar, trombosis venosa profunda, fallo hepático y sepsis. Se consideró síndrome post-embolización a sufrir algunas de las siguientes manifestaciones tras el procedimiento; febrícula, fiebre transitoria o dolor abdominal en hipocondrio izquierdo. Se consideró complicaciones post-embolización, aquellas sucedidas durante el primer mes de realizada la embolización y se diferenció la mortalidad durante el primer mes de realizada la embolización (mortalidad que pudiera ser secundaria al procedimiento), de aquella mortalidad sucedida después del primer mes hasta la finalización del seguimiento. Se consideraron como complicaciones inmediatas severas post-embolización en nuestro estudio, a las siguientes: HDA, ascitis que precisara paracentesis, derrame pleural que precisara de toracocentesis, neumonía, disnea, encefalopatía hepática, hemoperitoneo, PBE, pancreatitis, infarto hepático, abceso esplénico, rotura esplénica, TEP, trombosis venosa profunda, trombosis portal, fallo hepático, sepsis. Datos analíticos después de la EEP al mes, a los 6 meses, al año y a los 2 años después de la EEP: hemoglobina, plaquetas (se recogió el nivel de plaquetas también a los 3 meses), AST, ALT, albúmina, bilirrubina, índice de Quick, INR, creatinina y escalas de gravedad de la cirrosis (Child-Pugh y MELD). 107

130 Utilidad de la EEP esplénica en pacientes con trombopenia e hipertensión portal Posteriormente se recogieron los datos de evolución clínica después de la EEP: - Complicaciones clínicas tras la EEP a las 2 semanas, a los 6 meses, al año y a los 2 años: EPS, y ascitis. Los episodios de encefalopatía hepática y la evolución de la ascitis se recogieron de las anotaciones de la historia clínica de cada una de los pacientes. Para reducir el margen de error de que no figurara en las historias clínicas los episodios de ascitis y EPS que sucedieron durante los dos años del periodo de seguimiento, se limitó la recolección de solamente estas dos variables a un periodo de 6 meses. - HDA, número de HDA, tiempo entre 1ª y 2ª HDA. - Desarrollo de sangrado de otro origen y su respectivo origen. - Inicio de tratamiento del VHC después de la EEP, tipo de tratamiento, finalización de tratamiento, respuesta viral sostenida tras tratamiento y cifras de plaquetas mínimas durante el tratamiento. - Realización o no de transplante hepático - Muerte, fecha y causa de la muerte 108

131 Material y Métodos 5 ESTUDIO ESTADÍSTICO Para realizar el análisis estadístico de los datos se utilizó el programa SPSS la versión El nivel de significación estadística se estableció para una =0.05. Desde el punto de vista descriptivo, las variables cuantitativas se trataron analizando los índices de centralización y dispersión: media aritmética, desviación típica. Para comparar las medias se utilizaron los intervalos de confianza al 95% y el contraste no parámetrico de Wilcoxon para muestras relacionadas, ya que las variables cuantitativas de nuestro estudio no siguieron una distribución normal (test de Kolmogorov-Smirnov). Las variables cualitativas se trataron analizando la frecuencia absoluta de la aparición de cada una de las categorías, así como las frecuencias relativas. Se aplicó el test de la chi cuadrado y la corrección de Fisher en caso de que fuera necesario para testar las asociaciones entre las variables cualitativas, así como el test de McNemar en caso de datos apareados. En tablas 2 x 2 se calcularon las odds ratio y sus intervalos de confianza al 95%. Para contrastar las correlaciones de las variables continuas se empleó la rho de Spearman. Para analizar el tiempo libre de hemorragia y la supervivencia se han construido curvas de Kaplan-Meier. 109

132 Utilidad de la EEP esplénica en pacientes con trombopenia e hipertensión portal 6. ASPECTOS ÉTICOS El estudio se llevó a cabo de acuerdo a los requerimientos expresados en la Declaración de Helsinki (revisión de Seúl, octubre de 2008) así como la legislación vigente en España, la orden ministerial SAS/3470/2009, relativa a la realización de estudios observacionales. El tratamiento, la comunicación y la cesión de los datos de carácter personal de todos los sujetos participantes se ajustó a lo dispuesto en la Ley Orgánica 15/1999, de 13 de diciembre, de protección de datos de carácter personal. El presente estudio no genera ningún riesgo al paciente, ya que su diseño observacional y retrospectivo no implica intervención alguna en la práctica clínica habitual del médico ni por tanto obliga a la prescripción de ningún fármaco determinado, ni a realizar ningún procedimiento diagnóstico o terapéutico, se limita a una recogida de datos procedente de la historia clínica. Se realizó una recogida de datos procedentes del pasado que en ningún caso alteró la práctica clínica habitual del investigador. El beneficio que recibe el paciente se debe a las condiciones propias de su tratamiento, que es independiente del estudio, y que forma parte de la práctica habitual del médico que está formando parte del presente estudio. Al invitar a participar en el estudio a un paciente se le entregó a él/o representantes legales, el consentimiento informado por escrito (Anexo II). Este estudio fue evaluado y aprobado por el comité de ética de investigación del Hospital Doctor Negrín de Las Palmas de Gran Canaria el día 30 Enero del

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135 Resultados V. RESULTADOS 1. DESCRIPCIÓN DE LA SERIE Hemos analizado los datos clínicos de 32 pacientes con hipertensión portal y trombopenia, de los cuales 22 (68,8 %) eran hombres y 10 mujeres, con una edad media de 51,38 ± 11,6 años. No existen diferencias estadísticamente significativas entre la edad media de los hombres 52,6 años (47,8-57,5 IC 95%) y las mujeres 48,6 años (39,1-58,1 IC 95%) (Figura 17). Figura 17. Media de edad por sexo. 113

136 Utilidad de la EEP esplénica en pacientes con trombopenia e hipertensión portal De los pacientes con trombopenia e hipertensión portal embolizados en nuestra serie, el 93,8% (n=30) tenían cirrosis hepática, los dos restantes; un paciente tenía peliosis hepática y el otro un tumor pancreático neuroendocrino. 1.1 CARACTERÍSTICAS BASALES DE LA SERIE ETIOLOGÍA DE LA CIRROSIS En relación a la etiología de la cirrosis (Tabla III) 16 de 30 de los pacientes con cirrosis eran portadores de VHC (53,3%), si bien 5 de estos, eran también bebedores. El 23,3% tenían una cirrosis de etiología exclusivamente alcohólica. Tabla III. Etiología de la cirrosis hepática. Tipo Cirrosis n % Virus C 11 Virus C y alcohol 5 53,3% Alcohólica 7 23,3% Criptogenética 3 10% Virus B y delta 1 3,3% Virus B 1 3,3% Hipervitaminosis A 1 3,3% Metabólica 1 3,3% Total % 114

137 Resultados CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS BASALES DE LOS PACIENTES CIRRÓTICOS El 56,7% tenían una cirrosis compensada, mientras que el 43,3% habían mostrado uno o varios signos de descompensación de su enfermedad, durante la evolución de su hepatopatía antes de la EEP (Figura 18). Figura 18. Situación de la cirrosis hepática antes de la EEP. 43,3% 56,7% Cirrosis compensada Cirrosis descompensada Pudimos calificar el score de Child-Pugh en 28 de los 30 pacientes con cirrosis antes de que fuesen sometidos a la EEP. La distribución de acuerdo a este score se incluye en la Tabla IV. 115

138 Utilidad de la EEP esplénica en pacientes con trombopenia e hipertensión portal Tabla IV. Clasificación de Child-Pugh antes de la EEP. Clasificación de Child-Pugh n % A ,4 A6 6 21,4 B8 4 14,3 B7 3 10,7 B9 1 3,6 C 1 3,6 Total En relación con el índice MELD pudimos disponer de los datos necesarios para calcularlo en 22 pacientes, cuyo resultado se expone en la Tabla V. Tabla V. Índice de MELD antes de la EEP. Índice de MELD n % MELD ,3% MELD ,2% MELD ,6% MELD ,6% MELD ,1% MELD ,5% MELD ,5% MELD ,5% MELD ,5% Total % EEP. Con lo que obtenemos una media del índice de MELD de 11,2 ± 3,2 antes de la 116

139 Resultados PRESENCIA DE EVIDENCIAS DE CIRROSIS AVANZADA EN LOS PACIENTES CIRRÓTICOS ANTES DE LA EMBOLIZACIÓN ESPLÉNICA PARCIAL Antes de la EEP, 25 pacientes cirróticos habían presentado alguna evidencia de cirrosis avanzada durante la evolución de su hepatopatía. De ellos, 16 pacientes habían presentado 2 o más evidencias de cirrosis avanzada (Tabla VI). Tabla VI. Número de evidencias de cirrosis avanzada por paciente. nº evidencias de cirrosis avanzada Pacientes % % % % % 7 2 8% 5 1 4% Total % Las evidencias de cirrosis avanzada más frecuentes fueron la presencia de varices esofágicas, ascitis, sangrado de otro origen y la HDA por VEG (Tabla VII). Tabla VII. Evidencias de cirrosis avanzada antes de la EEP. Evidencias de cirrosis avanzada nº pacientes %* Varices esofágicas 21 70% Ascitis 10 33,3% Sangrado otro origen 10 33,3% HDA por VEG 9 30% Varices gástricas 5 16,7% Shunt porto-sistémico 5 16,7% EPS 4 13,3% Insuficiencia renal 3 10% Trombosis portal 2 6,7% PBE 2 6,7% CHC 1 3,3% Total 72 *% sobre el total de pacientes cirróticos (n=30) 117

140 Utilidad de la EEP esplénica en pacientes con trombopenia e hipertensión portal Los sangrados de otro origen del total de nuestra serie, se describen en la Tabla VIII. Tabla VIII. Sangrados de otro origen del total de la serie. Sangrados de otro origen nº pacientes % Epistaxis 4 36,4% Mixta* 3 27,3% Otras** 4 36,4% Total % *Gingivorragia y epistaxis, gingivorragia y rectorragia hemorroidal, gingivorragia y HDA por hemorragias submucosas de múltiples puntos del tracto digestivo. **Hematomas en piel y rodillas, rectorragia hemorroidal, hemoperitoneo espontáneo por LOE hepática y shock hemorrágico tras PAAF hepática PERFIL BIOLÓGICO EN LOS PACIENTES CIRRÓTICOS ANTES DE LA EMBOLIZACIÓN ESPLÉNICA PARCIAL Respecto a los valores de laboratorio antes de la embolización esplénica (Tabla IX), cabe destacar que la cifra media de plaquetas basales fue de ± /µL y la cifra media de plaquetas mínimas fue de ± /µL. Los parámetros restantes se enumeran en la Tabla IX. Tabla IX. Media y desviación típica de valores analíticos en los pacientes cirróticos antes de la EEP. Valores analíticos Media y desviación típica AST (U/L) 84 ± 69 ALT (U/L) 70 ± 67 Bilirrubina (mg/dl) 1,8 ± 1,2 Albúmina (g/dl) 3,6 ± 0,6 Creatinina (mg/dl) 0,8 ± 0,4 Hemoglobina (g/dl) 11,9 ± 2,3 Nº Plaquetas basales (/µl) ± Nº Plaquetas mínimas (/µl) ± Índice de Quick (%) 64 ± 11 INR 1,3 ± 0,1 118

141 Resultados VIRUS DE LA HEPATITIS C GENOTIPO DEL VHC. De los 16 pacientes cirróticos por VHC solo pudimos genotipar a 13 de ellos (81,3%). El genotipo más prevalente fue el GT-1, presente en 11 de ellos (68,8%). 9 tenían un GT-1b (56,3%) y 2 tenían GT-1a (12,5%). (Tabla X). Tabla X. Genotipo de pacientes infectados por VHC. Genotipo n % 1 b 9 1 a 2 68,8% ,5% Desconocido 3 18,8% Total % TRATAMIENTO VIRUS HEPATITIS C ANTES DE LA EMBOLIZACIÓN ESPLÉNICA PARCIAL De los 16 pacientes infectados por virus de la hepatitis C (VHC), 8 pacientes habían recibido tratamiento antiviral con interferón pegilado y ribavirina, antes de ser sometidos a la EEP, sin lograr su erradicación. De estos pacientes, solo uno completó el tratamiento, precisando reducción de la dosis de ribavirina en el octavo mes de tratamiento, no consiguiendo respuesta viral sostenida. En los otros 7 pacientes en los que se suspendió el tratamiento, en 4 casos, el motivo fue trombopenia, en 2 casos por no conseguir respuesta terapéutica (1 de ellos no precisó reducción de dosis y el otro paciente precisó reducción de la dosis 119

142 Utilidad de la EEP esplénica en pacientes con trombopenia e hipertensión portal de interferón al mes) y un caso el motivo de suspensión fue por ambas causas (trombopenia y no respuesta terapéutica). 2. EMBOLIZACIÓN ESPLÉNICA PARCIAL Todos los pacientes incluidos en nuestro estudio se embolizaron al menos una vez. La distribución temporal en las que se realizaron las embolizaciones esplénicas se muestra en la Figura 19. Figura 19. Porcentaje de pacientes embolizados por año ( ). 20% 18% 16% 14% 12% 10% 8% 6% 4% 2% 0% 18,7% 12,5% 12,5% 12,5% 9,4% 9,4% 6,3% 6,3% 3,1% 3,1% 3,1% 3,1% Los años en los que se realizaron un mayor número de embolizaciones fueron en 2001, 2008, 2010 (n= 4/año) y en 2012 (n= 6/año). 9 pacientes (28,1%) se sometieron a dos sesiones de EEP. De esos 9 pacientes, 3 pacientes se sometieron a una tercera EEP (9,4%), 1 paciente se sometió a una cuarta EEP (3,1%) y 1 paciente a una quinta EEP (3,1%). Por tanto 9 pacientes (28,1%) fueron sometidos a más de una sesión de EEP. 120

143 Resultados Respecto al tiempo transcurrido entre la primera y la segunda EEP varía de 1 a 25 meses, de 3 a 16 meses entre la segunda y tercera EEP, 16 meses entre la tercera y cuarta EEP y 6 meses entre la cuarta y quinta EEP. 2.1 INDICACIÓN DE LA EMBOLIZACIÓN ESPLÉNICA PARCIAL Las indicaciones más frecuentes de la EEP fue la trombopenia que impide tratamiento del virus de la hepatitis C; n=11 (34,4%) y trombopenia y sangrado; n=10 (31,3%), ambas sumando el 65,7% de las indicaciones de la EEP (Tabla XI). Tabla XI. Indicación de EEP. Indicación n % Trombopenia que impide tratamiento VHC 11 34,4% Trombopenia y sangrado 10 31,3% Mejoría de trombopenia para realizar procedimiento 5 15,6% Trombopenia severa 4 12,5% Mixta* 2 6,3% Total % *1 paciente con menstruación abundante e infecciones dentarias en paciente con trombopenia que imposibilita extracción dentaria y ligadura de varices de forma segura. 1 paciente con trabajo con riesgo de sangrado y trombopenia que imposibilita tratamiento del VHC. 121

144 Utilidad de la EEP esplénica en pacientes con trombopenia e hipertensión portal 2.2 PROFILAXIS ANTIBIÓTICA Al 100% de los pacientes de nuestro estudio se le realizó profilaxis con antibiótico local (cefazolina) suspendida en la solución del material embolizante. Además se le realizó profilaxis con antibióticos sistémicos (desde el día previo hasta 7 días después del procedimiento) al 56,2 % de los pacientes (n=18). Los distintos antibióticos que se les administraron a los pacientes se muestran en la Figura 20. Los betalactácmicos fueron los más utilizados. Figura 20. Antibióticos utilizados en la profilaxis. 7,1% 7,1% Betalactámicos 42,9% 42,9% Betalactámicos y aminoglucósidos Cefalosporinas y nitroimidazoles Quinolonas 122

145 Resultados 3 POST-EMBOLIZACIÓN 3.1 VALORES ANALÍTICOS ANTES Y DESPUÉS DE LA EMBOLIZACIÓN ESPLÉNICA PARCIAL EVOLUCIÓN DE LA CIFRA MEDIA DE PLAQUETAS En nuestro estudio se observa un marcado aumento significativo de la cifra media de plaquetas a las 2 semanas de la EEP. A los 3 meses, se reduce este incremento, manteniéndose desde entonces estable durante los controles posteriores hasta los 2 años de seguimiento. Este aumento de la cifra media de plaquetas a las 2 semanas, 3 meses, 6 meses, 1 año y 2 años es estadísticamente significativo respecto a la cifra media pre-embolización (Figura 21).. Figura 21. Evolución de la cifra media de plaquetas. 123

146 Utilidad de la EEP esplénica en pacientes con trombopenia e hipertensión portal Tabla XII. Número de pacientes incluidos, media e intervalos de confianza en cada control plaquetario. Plaquetas n Ẋ IC 95% Plaquetas basales ( ) Plaquetas 2 semanas ( ) Plaquetas 3 meses ( ) Plaquetas 6 meses ( ) Plaquetas 1 año ( ) Plaquetas 2 años ( ) Respecto al incremento de plaquetas a lo largo del seguimiento, a las 2 semanas de la embolización existe un incremento de plaquetas del 182% respecto a las plaquetas antes de la embolización, del 87% a los 3 meses, del 77% a los 6 meses, del 83% al año y del 86% a los 2 años (Tabla XIII). Tabla XIII. Incremento de plaquetas a lo largo del seguimiento. Incremento de plaquetas 2 semanas Incremento de plaquetas 3 meses Incremento de plaquetas 6 meses Incremento de plaquetas 1 año Incremento de plaquetas 2 años 182% 87% 77% 83% 86% 124

147 Resultados Se realizó un análisis de la evolución de la cifra media de plaquetas a lo largo del seguimiento de aquellos pacientes embolizados más de una vez (Tabla XIV). Excepto, en el control realizado a los 2 años de seguimiento, no se apreciaron diferencias estadísticamente significativas con respecto a la cifra media de plaquetas antes de la embolización. Tabla XIV. Evolución de la cifra media de plaquetas y desviación típica en el grupo de pacientes embolizados más de una vez. Plaquetas Ẋ ± p Plaquetas basales ± Plaquetas 2 semanas ± ,327 Plaquetas 3 meses ± ,499 Plaquetas 6 meses ± ,063 Plaquetas 1 año ± ,086 Plaquetas 2 años ± ,025 Analizamos la posible existencia de algún dato relacionado con la condición de cada paciente, que pudiese estar relacionado con la ausencia de respuesta inmediata en la elevación de la cifra media de plaquetas después de la EEP. Para ello comparamos parámetros de función hepatocelular, la función renal, la existencia de ascitis y el score de Child-Pugh de los pacientes embolizados una sola vez respecto a aquellos pacientes embolizados más de una vez (Tabla XV). Este análisis no encontró diferencias significativas de estos parámetros entre los pacientes que experimentaron un inmediato aumento significativo de sus plaquetas y los que no lo hicieron. 125

148 Utilidad de la EEP esplénica en pacientes con trombopenia e hipertensión portal Tabla XV.Comparación de parámetros analíticos y clínicos en el grupo de pacientes embolizados una vez respecto al grupo de pacientes embolizados más de una vez. nº embolizaciones Child- Pugh Albúmina g/dl Creatinina mg/dl Índice de Quick Presencia ascitis 1 >1 A: 65% B: 30% C: 5% A: 75% B: 25% 3,6 0,78 65,6% 33,3% 3,5 0,89 65,7% 33,3% EVOLUCIÓN DE LA CIFRA MEDIA DE HEMOGLOBINA Con respecto a la cifra media de hemoglobina antes y después de la EEP se observa que permanece estable a lo largo del seguimiento (Figura 22). Disponemos del valor analítico de la hemoglobina de los 32 pacientes antes de la embolización y a los 2 años del procedimiento, disponemos de este valor en 22 pacientes, teniendo en cuenta que 7 pacientes fallecieron durante el seguimiento. 126

149 Resultados Figura 22. Evolución de la cifra media de hemoglobina EVOLUCIÓN DE LA CIFRA MEDIA DE TRANSAMINASAS La cifra media de las transaminasas glutámico-oxalacética y pirúvica, ALT y AST, disminuye a lo largo del seguimiento, no siendo estas diferencias estadísticamente significativas (Figura 23 y 24). Disponemos del valor analítico de las transaminasas en 31 pacientes antes de la embolización y a los 2 años del procedimiento, disponemos de este valor en 20 pacientes, teniendo en cuenta que 7 pacientes fallecieron durante el seguimiento. 127

150 Utilidad de la EEP esplénica en pacientes con trombopenia e hipertensión portal Figura 23. Evolución de la cifra media de ALT. Figura 24. Evolución de la cifra media de AST. 128

151 Resultados EVOLUCIÓN DE LA CIFRA MEDIA DE BILIRRUBINA La cifra media de la concentración plasmática de bilirrubina permanece estable, a lo largo del seguimiento (Figura 25), no observándose diferencias estadísticamente significativas. Disponemos del valor analítico de la bilirrubina en 31 pacientes antes de la embolización y a los 2 años del procedimiento, disponemos de este valor en 21 pacientes, teniendo en cuenta que 7 pacientes fallecieron durante el seguimiento. Figura 25. Evolución de la cifra media de bilirrubina. 129

152 Utilidad de la EEP esplénica en pacientes con trombopenia e hipertensión portal EVOLUCIÓN DE LA CIFRA MEDIA DE ALBÚMINA También la cifra media de albúmina permanece estable, no apreciándose diferencias estadísticamente significativas a lo largo del seguimiento (Figura 26). Disponemos del valor analítico de la albúmina en 30 pacientes antes de la embolización y a los 2 años del procedimiento, disponemos de este valor en 22 pacientes, teniendo en cuenta que 7 pacientes fallecieron durante el seguimiento. Figura 26. Evolución de la cifra media de albúmina EVOLUCIÓN DE LA CIFRA MEDIA DEL ÍNDICE DE QUICK Igualmente la cifra media del índice de Quick permanece estable tras la EEP, no apreciándose diferencias estadísticamente significativas a lo largo del seguimiento (Figura 27). 130

153 Resultados Disponemos del valor analítico del índice de Quick en 32 pacientes antes de la embolización y a los 2 años del procedimiento, disponemos de este valor en 22 pacientes, teniendo en cuenta que 7 pacientes fallecieron durante el seguimiento. Figura 27. Evolución de la cifra media del índice de Quick EVOLUCIÓN DE LA CIFRA MEDIA DEL INR Paralelamente la cifra media del INR permanece estable tras la EEP, no apreciándose diferencias estadísticamente significativas a lo largo del seguimiento (Figura 28). Disponemos del valor analítico del INR en 26 pacientes antes de la embolización y a los 2 años del procedimiento, disponemos de este valor en 17 pacientes, teniendo en cuenta que 7 pacientes fallecieron durante el seguimiento. 131

154 Utilidad de la EEP esplénica en pacientes con trombopenia e hipertensión portal Figura 28. Evolución de la cifra media del INR EVOLUCIÓN DE LA CIFRA MEDIA DE CREATININA La cifra media de creatinina no sufrió cambios estadísticamente significativos a lo largo del seguimiento (Figura 29). Disponemos del valor analítico de la creatinina en 30 pacientes antes de la embolización y a los 2 años del procedimiento, disponemos de este valor en 18 pacientes, teniendo en cuenta que 7 pacientes fallecieron durante el seguimiento. 132

155 Resultados Figura 29. Evolución de la cifra media de creatinina EVOLUCIÓN DEL CHILD-PUGH Respecto a la evolución del score de Child-Pugh, pudimos analizar los datos pre-embolización y su evolución a los 2 años en un total de 20 pacientes. En 16 de los 20 pacientes (80%), el Child-Pugh se mantuvo igual o mejoró. Por el contrario, 4 pacientes (20%) sufrieron un empeoramiento del Child-Pugh (Tabla XVI). Tabla XVI. Evolución del Child-Pugh durante el seguimiento. Child-Pugh n % Igual score 12 60% Mejor score 4 20% Peor score 4 20% Total % 133

156 Utilidad de la EEP esplénica en pacientes con trombopenia e hipertensión portal La paciente que tenía Child C antes de la realización de la EEP (Tabla IV), falleció a los 24 días del procedimiento, dado que su situación clínica antes de él era limítrofe, pues se encontraba ingresada en la Unidad de Medicina Intensiva (UMI) por celulitis cervical con múltiples complicaciones asociadas; neumonía nosocomial, insuficiencia respiratoria y renal que precisaron soporte (intubación orotraqueal y hemodiálisis), melenas, ascitis y derrame pleural (que precisaron de paracentesis evacuadora y toracocentesis) asociado a hemorragias en sitio de venopunción y de inserción de drenajes EVOLUCIÓN DEL MELD El índice de MELD antes de la EEP (Tabla V), se pudo calcular en 22 pacientes y en 18 al cabo de un año. Los valores medios del índice MELD permanecen estables, no observando diferencias estadísticamente significativas entre el MELD pre-embolización y el observado al cabo de dos años (Figura 30). 134

157 Resultados Figura 30. Evolución de la cifra media del índice de MELD. 3.2 DIÁMETRO DEL BAZO EVOLUCIÓN DEL DIÁMETRO DEL BAZO EN NUESTRA SERIE Disponemos de datos del diámetro medio del bazo medido por ecografía abdominal, pre-embolización en un 90,6% de pacientes, post-embolización (al mes) en un 78,1% y al final del seguimiento (2 años), en un 71,9% de los pacientes. El diámetro medio del bazo pre-eep fue de 18,7 ± 3,7 cm, 15,6 ± 3,9 cm al mes de la embolización y de 14,6 ± 3,9 cm a los 2 años de seguimiento (Tabla XVII). La reducción del diámetro del bazo tras la embolización fue estadísticamente significativa tanto al mes de la EEP, como después de 2 años (p = 0,001) en 135

158 Utilidad de la EEP esplénica en pacientes con trombopenia e hipertensión portal ambas mediciones con respecto al valor pre-eep. Se compararon las medidas del diámetro del bazo observadas al mes del procedimiento, con las obtenidas a los 2 años y también mostraron una reducción estadísticamente significativa (p < ). Tabla XVII. Evolución del diámetro del bazo. Diámetro del bazo Ẋ ± p Diámetro del bazo pre-eep Diámetro del bazo después de la EEP (1º mes) Diámetro del bazo después de la EEP (2 años) 18,7 ± 3,7 cm 0,001 15,6 ± 3,9 cm 14,6 ± 3,9 cm 0, EVOLUCIÓN DEL DIÁMETRO DEL BAZO EN PACIENTES EMBOLIZADOS MÁS DE UNA VEZ La media del diámetro del bazo en el grupo de pacientes embolizados más de una vez (n=9), también disminuye, como se observa en la Tabla XVIII, siendo las diferencias de la media del diámetro del bazo pre-eep y post-eep (al mes), estadísticamente significativas. Sin embargo en este grupo de pacientes, esta reducción no es significativa a los 2 años, en comparación con la media del diámetro del bazo pre-eep. 136

159 Resultados Tabla XVIII. Evolución del diámetro del bazo en el subgrupo de pacientes embolizados más de una vez. Diámetro del bazo Ẋ ± p Diámetro del bazo pre-eep Diámetro del bazo después de la EEP (1º mes) Diámetro del bazo después de la EEP (2 años) 18,1 ± 2 cm 0,018 16,3 ± 1,5 cm 15 ± 3,1 cm 0,069 Como se observa en la siguiente Tabla XIX, aquellos pacientes con diámetro de bazo 16 cm previo a la EEP, conseguirán un menor aumento de la cifra media de plaquetas tras la embolización, que aquellos pacientes con diámetro de bazo 17 cm, siendo estas diferencias estadísticamente significativas (p 0,0001). Tabla XIX. Evolución de la cifra media de plaquetas dependiendo del diámetro del bazo pre-eep. Diámetro del bazo pre-embolización Plaquetas 6 meses después EEP (Ẋ ±) Plaquetas 2 años después EEP (Ẋ ±) p Bazo 16 cm ± ± < 0,0001 Bazo 17 cm ± ± En la siguiente Figura 31 y 32, podemos observar la correlación entre el incremento de plaquetas y la magnitud de reducción del diámetro del bazo a lo largo del seguimiento. 137

160 Utilidad de la EEP esplénica en pacientes con trombopenia e hipertensión portal A mayor reducción del diámetro del bazo tras la EEP, mayor incremento de plaquetas a los 6 meses y a los 2 años tras la embolización, siendo esta correlación estadísticamente significativa en ambos casos. Incremento de plaquetas a los 6 meses (ρ= - 0,751 y p < ), incremento de plaquetas a los 2 años (ρ = - 0,839 y p < ). Figura 31. Correlación entre el incremento de plaquetas a los 6 meses postembolización y la diferencia del diámetro del bazo post-embolización. 138

161 Resultados Figura 32. Correlación entre el incremento de plaquetas a los 2 años postembolización y la diferencia del diámetro del bazo post-embolización. 3.3 COMPLICACIONES INMEDIATAS POST-EMBOLIZACIÓN. El 65,6% de los pacientes (n=21) de nuestra serie, tuvieron complicaciones tras la EEP. La más frecuente es el síndrome post-embolización que sufrieron 18 de ellos. Las distintas complicaciones se detallan en la siguiente Tabla XX. 139

162 Utilidad de la EEP esplénica en pacientes con trombopenia e hipertensión portal Tabla XX. Complicaciones inmediatas post-embolización*. Complicaciones n %** Síndrome posteep 18 56,3% Ascitis 5 15,6% Hematomas periesplénicos 2 6,3% Derrame pleural 1 3,1% HDA 2ª varices esofágicas 1 3,1% PBE 1 3,1% Trombo espleno-portal*** 1 3,1% TEP 1 semana post-eep**** 1 3,1% TOTAL 30 *Datos referidos al primer mes post-embolización. **% sobre el total de pacientes de nuestra muestra (n=32). ***Resuelto con anticoagulación. ****Resuelto espontánemante. TAC pulmonar normal a los 2 años. De 5 pacientes que presentaron ascitis el mes después de la embolización, 4 de ellos ya la habían presentado en algún momento de la evolución de su hepatopatía antes del procedimiento. Una paciente se embolizó a pesar de presentar ascitis y derrame pleural (paciente con lipodistrofia Child-Pugh C hospitalizada en UMI, fallecida durante el ingreso). De los 21 pacientes que presentaron alguna complicación post-eep, cinco pacientes (23,8%) sufrieron complicaciones consideradas severas. En la siguiente Tabla XXI muestra el número de complicaciones inmediatas por paciente, destacando que el 61,9% de los pacientes que se complicaron solo sufrieron una complicación. 140

163 Resultados Tabla XXI. Número de complicaciones inmediatas post-embolización, por paciente embolizado. nº complicaciones nº pacientes % ,9% ,3% 3 1 4,8% Total % Los pacientes con un score de Child-Pugh mayor de B8 antes de la EEP, sufrieron más complicaciones post-embolización que los pacientes con un Child- Pugh B8, siendo estas diferencias estadísticamente significativas (Tabla XXII). Tabla XXII. Pacientes con complicaciones post-embolización respecto el score de Child-Pugh Child-Pugh pre-embolización Pacientes con complicaciones Total No Si n % n % n p B8 9 34,6% % 26 >B8 0 0% 2 100% 2 < 0,0001 Total 9 32,1% 19 67,9%

164 Utilidad de la EEP esplénica en pacientes con trombopenia e hipertensión portal No existieron diferencias estadísticamente significativas, entre los pacientes que se complicaron y el número de embolizaciones (Tabla XXIII). Tabla XXIII. Pacientes con complicaciones respecto al número de embolizaciones realizadas. nº embolizaciones Pacientes con complicaciones Total No Si n % n % n ,4% 16 69,6% 23 >1 4 44,4% 5 55,6% 9 0,453 Total 11 34,4% 21 65,6% 32 Este mismo análisis se realizó en pacientes con complicaciones severas, no observándose diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos (Tabla XXIV). Tabla XXIV. Pacientes con complicaciones severas respecto al número de embolizaciones realizadas. nº embolizaciones Pacientes con complicaciones severas Total No Si n % n % n p % 4 25% 16 >1 4 80% 1 20% 5 0,819 Total 16 76,2% 5 23,8%

165 Resultados 4. SEGUIMIENTO La evolución de la EPS y la ascitis se analizó durante los 6 primeros meses de seguimiento. Respecto a la EPS el 19,2% (5 pacientes) presentaron algún episodio de EPS durante los seis primeros meses de seguimiento después de la EEP (Tabla XXV). Tabla XXV. Evolución de la EPS. EVOLUCIÓN DE LA EPS EPS antes EEP (presente en algún momento de la evolución pre-eep) EPS después EEP EPS n % EPS de novo EPS presente en algún momento de la evolución pre-eep % n Si 4 12,5% ,2% No 28 87,5% 21 80,8% Total % % Respecto a la ascitis el 30,8% (8 pacientes) presentaron algún episodio de ascitis durante los primeros seis meses de seguimiento después de la EEP (Tabla XXVI). 143

166 Utilidad de la EEP esplénica en pacientes con trombopenia e hipertensión portal Tabla XXVI. Evolución de la ascitis. EVOLUCIÓN DE LA ASCITIS Ascitis antes EEP (presente en algún momento de la evolución pre-eep) Ascitis después EEP Ascitis n % Ascitis de novo Ascitis presente en algún momento de la evolución pre-eep % n Si 10 31,3% ,8% No 22 68,7% 18 69,2% Total % % De los pacientes con HDA (8 pacientes) el 50% desarrolló el primer episodio de HDA después de un año de la EEP, mientras que el paciente que tuvo dos episodios de HDA, el primero fue a los 6 días y el otro a los 20 meses tras la EEP. En la Figura 33, se observa el tiempo libre de HDA durante el seguimiento del total de nuestra serie. El tiempo medio hasta el sangrado es de 20,8 (18,2 23,4 IC 95%) meses. 144

167 Resultados Figura 33. Curva de tiempo libre de HDA durante el seguimiento. Cinco de los pacientes que sangraron después de la EEP ya lo habían hecho previo a ella en algún momento de su evolución. Solo 3 pacientes desarrollaron HDA por hipertensión portal de novo tras la EEP (Tabla XXVII). 145

168 Utilidad de la EEP esplénica en pacientes con trombopenia e hipertensión portal Tabla XXVII. Evolución de la HDA. EVOLUCIÓN DE HDA HDA antes EEP (presente en algún momento de la evolución pre-eep) HDA después EEP HDA n % HDA de novo HDA presente en algún momento de la evolución pre-eep % n Si 10 31,3% % No 22 68,7% 17 68% Total % %. De los cinco pacientes que habían sangrado antes de la EEP uno presentó HDA a los 40 días de la embolización esplénica, otro paciente a los 11 meses y los 3 restantes después del año y medio. Antes de la EEP 11 pacientes habían presentado sangrado de otro origen, mientras que tras el procedimiento solo 4 pacientes tuvieron este tipo de sangrado no originado por VEG ni GPHP (Tabla XVIII). En 3 pacientes fue por epistaxis y en un caso por sangrado de los puntos de punción de los introductores y punto de inserción de drenaje pleural. 146

169 Resultados Tabla XXVIII. Evolución del sangrado otro origen. EVOLUCIÓN DEL SANGRADO OTRO ORIGEN Sangrado otro origen pre-eep Sangrado otro origen después EEP Sangrado otro origen n % Sangrado de novo Sangrado presente en algún momento de la evolución pre-eep % n Si 11 34,4% % No 21 65,6% 21 84% Total % % 5. EFECTIVIDAD EMBOLIZACIÓN Cinco pacientes se embolizaron con intención de realizar un procedimiento invasivo, terapéutico o diagnóstico (15,6% del total de nuestra serie). De ellos, en 4 pacientes se logró realizar el procedimiento (2 pacientes PAAF de una LOE hepática, 1 paciente realización de radiofrecuencia sobre CHC y 1 paciente cierre de shunt portosistémico espontáneo por repermeabilización de la vena paraumbilical). Sin embargo 1 paciente, al que se le embolizó para la intervención quirúrgica de una rodilla, dicha intervención no se realizó, por cuestiones clínicas, ajenas al número de plaquetas que se elevaron de forma muy significativa (media de plaquetas después de la EEP: /µL, respecto a las plaquetas preembolización /µL). 147

170 Utilidad de la EEP esplénica en pacientes con trombopenia e hipertensión portal La EEP se realizó en 11 pacientes con el fin de elevar el número de plaquetas que permitiese iniciar el tratamiento antiviral con Peg-IFN y RBV. Todos los pacientes embolizados por dicho motivo pudieron ser tratados después de la embolización. Cinco pacientes consiguieron una respuesta viral sostenida, un paciente fue considerado null responder por lo que se suspendió el tratamiento en la semana 9. Dos pacientes fallecieron durante el tratamiento, en 2 casos se suspendió el tratamiento por sepsis y en un caso por trastorno psiquiátrico. 6. PÉRDIDA DE SEGUIMIENTO DE PACIENTES Y MORTALIDAD De los 32 pacientes incluidos inicialmente en el estudio, hemos perdido el seguimiento en 7 de ellos (21,9%), por fallecimiento. Hemos distinguido la mortalidad dentro del primer mes post-embolización y mortalidad después de ese periodo de tiempo. La mortalidad del primer mes fue 6,3% (n=2). La Figura 34 incluye el tiempo hasta la muerte de los pacientes en seguimiento. La media de tiempo hasta la muerte es de 20,4 (17,6 23,2 IC 95%) meses. 148

171 Resultados Figura 34. Curva de supervivencia durante el seguimiento. Los motivos del fallecimiento se describen a continuación: 1 paciente falleció por hemorragia subaracnoidea secundaria a rotura de aneurisma de arteria comunicante posterior derecha. 1 paciente tuvo fallecimiento secundario a pluripatología (cirrosis enólica, VHB pasado, VIH refractario a tratamiento, síndrome mielodisplásico). 149

172 Utilidad de la EEP esplénica en pacientes con trombopenia e hipertensión portal 1 paciente terminal con cirrosis hepática, lipodistrofia, sepsis secundaria a celulitis cervical, neumonía, ascitis, trombopenia de origen no establecido, con múltiples puntos de punciones diversas con sangrado persistente. 1 paciente falleció por cáncer neuroendocrino pancreático con metástasis ganglionares. 1 paciente cirrótico falleció por HDA por VGE, sangrado hemorroidal, ascitis e insuficiencia renal. 1 paciente falleció por episodio de HDA secundaria úlcera pilórica, EPS y sepsis. 1 paciente con cirrosis hepática por VHC y alcohol con hepatocarcinoma, sufrió shock hemorrágico por HDA, complicándose con insuficiencia respiratoria y fracaso multiorgánico. 150

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175 Discusión VI. DISCUSIÓN Nuestra serie incluye 32 pacientes, que fueron tratados con EEP en un periodo de 14 años, siendo, por tanto, un procedimiento poco habitual en nuestro hospital, ya que, a pesar de su antigüedad, no ha llegado a ser una terapéutica aceptada de forma generalizada. Probablemente por tal razón, los estudios publicados no tienen grandes series. De hecho nuestro estudio se aproxima a la media de las series de los estudios más relevantes, existiendo estudios con series más cortas, como el de Lee et al. (n=10) (220), Kim et al. (n=11) (175) y Elmonem et al. (n=2) (222). Con el fin de evaluar el resultado de la EEP a largo plazo, el periodo de seguimiento de los pacientes de nuestro estudio fue de 2 años, existiendo estudios con seguimiento inferior, 6 meses en el estudio de Amin et al. (221) y 1 año en el estudio de Hayashi et al. (219) y Lee et al. (220). Los 32 pacientes sometidos a la EEP en este periodo de tiempo, presentaban evidencias de hipertensión portal con hiperesplenismo. De ellos treinta fueron diagnosticados de cirrosis por criterios clínicos y/o radiológicos. Los otros 2 casos, 1 paciente presentaba peliosis hepática y el otro un tumor neuroendocrino pancreático. Destaca en esta serie el predominio de pacientes cirróticos infectados por VHC, 16 casos (53,3%), 5 de ellos eran también alcohólicos. Otros siete pacientes padecían una cirrosis, exclusivamente, de origen alcohólico (23,3 %). Esta distribución sugiere que son muchos los pacientes cirróticos por virus C con hiperesplenismo subsidiaros de tratamiento y que probablemente no se han podido beneficiar del tratamiento antiviral en los últimos 25 años, en los que solo hemos podido disponer del interferón como tratamiento imprescindible. 153

176 Utilidad de la EEP esplénica en pacientes con trombopenia e hipertensión portal Como cabría esperar el hiperesplenismo va a ser más frecuente en pacientes con enfermedad avanzada, de forma que más de un 80% de estos pacientes, habían presentado alguna evidencia de cirrosis avanzada, como es la presencia de varices esofágicas en un 70% de los pacientes cirróticos, ascitis en un tercio de ellos y sangrado por hipertensión portal en un 30% de casos. A pesar de ello, estos pacientes mostraban unos parámetros de función hepatocelular aceptables, con un índice de Quick 67 ± 11 %, concentración plasmática de albúmina de 3,65 ± 0,6 g/dl y una concentración de bilirrubina media de 1,7 ± 1,2 mg/dl, lo que concuerda con el hecho de que un 56,7% de los pacientes mostraban una cirrosis clínicamente compensada y solo solo 1 paciente presentaba un grado de Child Pugh C antes de la embolización. Sin duda la alteración más destacable en estos pacientes es la baja cifra media de plaquetas que no superaba los /µL, cifra similar al estudio de Elmonem et al. (222) cuya cifra de plaqueta basal fue de /µL. Una población especial de los pacientes incluidos en esta serie la constituyen los 16 pacientes cirróticos infectados por VHC. Ocho de ellos habían recibido tratamiento con interferón pegilado antes de practicarse la EEP, sin conseguir erradicar el virus, y en un 50 % (n=4) de los pacientes tratados hubo que suspender el tratamiento a causa de la trombopenia. La EEP se realizó siguiendo los procedimientos habituales, publicados previamente (221, 222). En todos los casos se utilizó las partículas de polivinil alcohol (Contour TM, PVA de Boston Scientific o Ivalon ), añadiendo gelfoam o coils en algún caso. Veintitrés de los 32 pacientes sometidos a EEP, recibieron una única sesión, otros 9 pacientes repitieron una segunda sesión y 5 de ellos recibieron tres o 154

177 Discusión más sesiones, al no conseguir los resultados esperados en la evolución de las plaquetas. El incremento medio de plaquetas a las dos semanas de la EEP, en los pacientes que respondieron fue casi del 200%, posteriormente este incremento se estabiliza en alrededor de un 80%, manteniéndose a los dos años del procedimiento. Estos datos sugieren que la EEP es un tratamiento eficaz a corto, medio y largo plazo. En el subgrupo de pacientes que recibieron más de una sesión de embolización, el incremento de las plaquetas fue menos relevante, no observándose diferencias estadísticamente significativas con respecto al valor basal, a lo largo de los controles realizados en el primer año. Se intentó buscar algún factor asociado a la escasa respuesta post-embolización en este grupo, pero no se apreciaron diferencias significativas con respecto al grupo respondedor a la EEP (pacientes embolizados una vez), en relación con el score de Child-Pugh, la concentración de albúmina, la concentración de creatinina sérica, el índice de Quick o la presencia de ascitis, por tanto con los datos obtenidos en esta serie de pacientes no podemos encontrar una razón para esta deficiente respuesta a la EEP en este grupo de pacientes. La evolución de las plaquetas en el grupo no respondedor parece indicar que la reiteración de las sesiones de embolización no consigue mejorar los resultados. Bajo nuestro conocimiento este resultado no ha sido descrito en otros estudios, pues solo se incluían pacientes con una única embolización (172, 175, 201, ). La EEP no modifica los parámetros biológicos básicos de los pacientes como la concentración de hemoglobina, creatinina, transaminasas, bilirrubina, concentración de albumina, ni del índice de Quick o el INR. El análisis de la evolución del Child- Pugh muestra que solo en 4 pacientes (20%) se deteriora a lo 155

178 Utilidad de la EEP esplénica en pacientes con trombopenia e hipertensión portal largo del seguimiento, mientras que en el 80% de los pacientes no empeora dicho score. El único paciente Child C presente antes de la embolización, fallece a lo largo del seguimiento dado que se encontraba en una situación clínica limítrofe, antes de la realización de la embolización. La clasificacion MELD no sufrió cambios significativos a lo largo de los dos años de seguimiento. La complicación más frecuentemente observada en esta serie fue el denominado síndrome post-embolización observado en 18 pacientes (56,3%), el cual fue leve y transitorio en todos los pacientes. Las complicaciones consideradas severas se objetivaron en 5 pacientes, un caso de embolismo pulmonar, que no parece relacionado con el procedimiento y que no precisó cuidados especiales ni recibió anticoagulantes, un caso de trombosis espleno-portal, una hemorragia digestiva alta por varices esofágicas una semana después del alta del paciente, una PBE, un derrame pleural que precisó toracocentesis y dos pacientes con ascitis refractaria a tratamiento diurético que precisaron paracentesis. Respecto a las complicaciones severas, dos de ellas ocurrieron en la paciente ingresada en UMI (ascitis refractaria a tratamiento diurético que precisó de paracentesis y derrame pleural que precisó de toracocentesis) estando presentes antes del procedimiento, por lo que no creemos que estas dos complicaciones sean secundarias a él, dada la situación clínica de la paciente antes del procedimiento. El resto de complicaciones severas se resolvieron satisfactoriamente no provocando en ningún caso el fallecimiento del paciente. Sin embargo en el estudio de Elmonem et al. (222) el paciente que tuvo una PBE como complicación del procedimiento falleció a pesar de tratamiento antibiótico y cuidados intensivos. En relación con la mortalidad ocurrida en el mes posterior a la embolización, tenemos dos pacientes y no atribuimos que dicha mortalidad fuera secundaria al 156

179 Discusión procedimiento, dado que ambos pacientes se encontraban en una situación clínica limítrofe, en el que la EEP fue realizada para intentar alcanzar alguna mínima mejoría. Tanto la tasa de complicaciones severas como si consideraramos a la mortalidad del primer mes secundaria al procedimiento, estaríamos en el porcentaje descrito de complicaciones que han publicado otros estudios. De hecho nuestro porcentaje de complicaciones severas es del 15,6%, habiendo otros estudios publicado porcentajes de hasta el 30% (205). En esta serie hemos analizado la influencia del grado de Child-Pugh sobre las posibles complicaciones inmediatas post-embolización, objetivando que sufren más complicaciones despúes del procedimiento, aquellos pacientes con mayor score de Child-Pugh pre-embolización siendo esta asociación estadísticamente significativa. No hemos podido extraer conclusiones de la influencia de la repetición del procedimiento de EEP sobre las complicaciones post-embolización, pues aunque en los resultados de nuestro estudio no se objetivaron más complicaciones en los pacientes embolizados más de una vez, estas diferencias no fueron estadísticamente significativas. Otro aspecto del que no podemos extraer conclusiones es sobre la disminución de transaminasas que ha sido objetivada en estudios como el de Lee et al. quienes objetivaron una dismininución estadísticamente significativa en los niveles de ALT con un tamaño muestral inferior al nuestro. En nuestro estudio se reduce tanto el valor tanto de la AST como el de ALT de un valor de casi 100 U/L a prácticamente la mitad, pero estas diferencias no fueron estadísticamente significativas. La EPS aumenta discretamente a los 6 meses respecto al período preembolización, si bien dicho aumento puede explicarlo el curso natural de la cirrosis 157

180 Utilidad de la EEP esplénica en pacientes con trombopenia e hipertensión portal hepática. La ascitis y la HDA no empeoran después del procedimiento. Respecto al sangrado de otro origen, disminuye tras el procedimiento respecto al período preembolización, mejoría probablemente relacionada con el incremento de plaquetas. Los efectos morfológicos de la EEP fueron analizados a través de las modificaciones sufridas por el diámetro interpolar del bazo, medido mediante exploración ultrasonográfica a lo largo de seguimiento. Este parámetro experimentó una reducción estadísticamente significativa con respecto a la medida pre-embolización, tanto al cabo de un mes como a los dos años de seguimiento. Esta reducción del diámetro esplénico es congruente y esperable tras producir una necrosis parcial de la pulpa esplénica. Sin embargo, a pesar de la simpleza de su obtención, este parámetro no ha sido muy utilizado previamente, pues solo Kim et al. (175) lo utilizaron para medir el diámetro del bazo pre-embolización en el estudio publicado en el año 2012 sobre la utilidad de la EEP en pacientes con trombopenia y ascitis incontrolable tras el trasplante hepático. En el resto de los estudios se suele medir cuantificando el área esplénica necrosada observada en el TAC o midiendo los cambios experimentados en el volumen esplénico tras la embolización (201, ). Esta reducción del diámetro interpolar del bazo no solo resultó significativo en los pacientes que se consigue el incremento deseado de la cifra de plaquetas, sino que también se observa al mes del procedimiento, no ocurriendo este hecho a los 2 años, en los pacientes en los que no se consiguió incrementar la cifra de plaquetas (aquellos pacientes embolizados más de una vez). Estos datos sugieren que en estos pacientes podrían intervenir otros factores que impiden mejorar la cifra de plaquetas a pesar de conseguir una reducción del volumen esplénico. 158

181 Discusión Para intentar conocer la posible influencia del tamaño del bazo en la respuesta hematológica analizamos si el diámetro interpolar esplénico preembolización puede predecir el efecto de la EEP sobre el número de plaquetas. Este análisis demostró que el incremento del número de plaquetas tras la EEP es significativamente superior en los pacientes con un diámetro interpolar preembolización igual o superior a 17 cms, que el observado en pacientes con un diámetro interpolar pre-embolización menor o igual a 16 cms. Por otra parte, analizamos si la magnitud de la reducción del diámetro esplénico después de la embolización se correlaciona con el incremento de las plaquetas postembolización. El resultado de este análisis demuestra que existe una estrecha correlación negativa entre ambos parámetros, tanto al cabo de los seis meses como de los dos años. Por tanto nuestros resultados son sin duda llamativos, siendo un parámetro (el diámetro del bazo en centímetros) que se cuantifica rutinariamente en cualquier estudio ecográfico de un paciente con hipertensión portal. Hayashi et al. (219) observan una correlación similar a la nuestra pero comparando el incremento de plaquetas con el volumen esplénico. Estos datos pueden interpretarse dado que el incremento de plaquetas depende de la reducción de la pulpa esplénica responsable del secuestro plaquetario. En cinco pacientes la EEP tuvo como objetivo el incremento del número de plaquetas que permitiese llevar a cabo algún procedimiento diagnóstico o terapéutico con riesgo de sangrado. En todos los casos se consiguió el número de plaquetas suficiente para ejecutar el procedimiento, lo que permitió realizar una PAAF en dos pacientes con LFH, aplicar radiofrecuencia a un paciente con un hepatocarcinoma, o proceder al cierre de un shunt portosistémico por repermeabilización de la vena paraumbilical para tratar con éxito una EPS crónica 159

182 Utilidad de la EEP esplénica en pacientes con trombopenia e hipertensión portal en otro paciente. En un quinto paciente se consiguió una elevación suficiente para implantar una prótesis de rodilla, aunque no fue llevada a cabo por razones no relacionadas con el estado de su coagulación. Por tanto el procedimiento proporciona, sin lugar a dudas, un importante beneficio, ya que sitúa al paciente en una situación de estabilidad en su coagulación y no transitoria, como ocurriría en el caso de utilizar transfusión de plaquetas, además de evitar los potenciales efectos secundarios de las transfusiones sanguíneas. Hasta hace pocos meses, el único tratamiento disponible para tratar el VHC incluía obligatoriamente el uso de interferón pegilado, lo que sin duda impidió iniciar el tratamiento en muchos pacientes cirróticos, o en otros casos obligó a reducir las dosis de este fármaco, contribuyendo en muchos casos al fracaso del tratamiento antiviral. En esta serie, 11 pacientes con cirrosis por VHC fueron sometidos a EEP para poder recibir tratamiento antiviral con biterapia. En tres de ellos se suspendió el tratamiento por causas no relacionadas con la trombopenia, y dos fallecieron durante el periodo de seguimiento. Por tanto, cinco pacientes lograron la erradicación del VHC, tras recibir tratamiento antiviral lo que significó una tasa de curación del 45,45%, la cual puede considerarse notable, en esta población concreta de pacientes, que de no ser por la EEP, que permitió administrar el tratamiento antiviral, no hubiesen conseguido erradicar el VHC. Los otros 5 pacientes infectados por VHC que fueron embolizados, no recibieron tratamiento antiviral, por no estar indicado en aquel momento por diversos motivos. Un total de siete pacientes (21,9%) fallecieron a lo largo del seguimiento. Cuatro de los pacientes fueron seleccionados para transplante que ha sido 160

183 Discusión realizado en dos y otros dos están en lista de transplante al finalizar este seguimiento. 161

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187 Conclusiones VII. CONCLUSIONES Los resultados obtenidos en el presente estudio sugieren: 1. Que la EEP incrementa el número de plaquetas de forma estadísticamente significativa, significación que se mantiene a los 2 años de seguimiento de su realización ( /µl). 2. Que el incremento de plaquetas que produce la EEP, es significativamente superior en los pacientes con un diámetro interpolar esplénico pre-embolización 17 cm, que en aquellos pacientes con un diámetro interpolar pre-embolización 16 cm. 3. Que el incremento del número de plaquetas conseguido tras la EEP, se correlaciona directamente con la disminución del diámetro interpolar esplénico post-embolización. 4. Que la repetición de las sesiones de la EEP en pacientes que no se consigue elevar la cifra de plaquetas tras la primera embolización, no parecen tener eficacia, por causas que no quedan aclaradas en este estudio. 5. Que la EEP permite iniciar el tratamiento del virus de la hepatitis C en los pacientes que no se ha podido iniciar el tratamiento con interferón pegilado o se haya tenido que reducir su dosis por presentar trombopenia. 6. Que la EEP eleva significativamente el número de plaquetas permitiendo la realización de procedimientos terapéuticos o diagnósticos invasivos en el paciente cirrótico, como la PAAF o alcoholización de una LOE hepática, extracción dentaria o intervención quirúrgica, que previa al procedimiento no se podían realizar por trombopenia. 165

188 Utilidad de la EEP esplénica en pacientes con trombopenia e hipertensión portal 7. Que la EEP no empeora la función hepática de los pacientes cirróticos, ya que la bilirrubina, la albúmina, el índice de Quick así como el score de Child- Pugh y el índice MELD se mantienen estables, y que la EEP disminuye las transaminasas, objetivándose el mayor descenso a los 2 años de realizado el procedimiento, aunque estas diferencias no alcanzaron significación estadística. 8. Que la EEP no aumenta el riesgo de hemorragia digestiva alta por varices esofágicas ni aumenta los episodios de ascitis durante el seguimiento, con respecto al periodo pre-embolización, y que la EEP disminuye el sangrado de origen no variceal, como las gingivorragias y epistaxis. 9. Que la EEP tiene una baja tasa de complicaciones severas inmediatas post-embolización (15,6%). 10. No hay ningún caso en nuestra serie de mortalidad atribuida a la EEP. 166

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218 Utilidad de la EEP esplénica en pacientes con trombopenia e hipertensión portal 222. Said. A. Elmonem. The outcome of partial splenic embolization for hypersplenism in the cirrhotic patients. Egyptian Society of Radiology and Nuclear Medicine Ooka Y, Chiba T, Ogasawara S, Motoyama T, Suzuki E, Tawada A, et al. Partial splenic embolization with transarterial chemoembolization in patients with hepatocellular carcinoma accompanied by thrombocytopenia. Biomed Res Int.2014: Williamson DR, Albert M, Heels-Ansdell D, Arnold DM, Lauzier F, Zarychanski R, et al. Thrombocytopenia in critically ill patients receiving thromboprophylaxis: frequency, risk factors, and outcomes. Chest. Oct;144(4): Qamar AA, Grace ND, Groszmann RJ, Garcia-Tsao G, Bosch J, Burroughs AK, et al. Incidence, prevalence, and clinical significance of abnormal hematologic indices in compensated cirrhosis. Clin Gastroenterol Hepatol Jun;7(6): Giannini EG. Thrombocytopenia in chronic liver disease and pharmacologic treatment options. Aliment Pharmacol Ther 2006;23: Wissam Bleibel, Sanjiv Chopra, Michael P Curry. Portal hypertension in adults. Up to date Thomopoulos KC, Labropoulou-Karatza C, Mimidis KP, Katsakoulis EC, Iconomou G, Nikolopoulou VN. Non-invasive predictors of the presence of large oesophageal varices in patients with cirrhosis. Dig Liver Dis Jul;35(7): Slichter SJ. Evidence-based platelet transfusion guidelines. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2007:

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223 Anexos IX. ANEXOS ANEXO I Hoja de recogida de datos Número de historia clínica: Fecha de nacimiento: Edad: Sexo: Varón Mujer Fecha de inicio de seguimiento: Cirrosis: Si No Etiología de la cirrosis hepática: Datos sobre VHC antes de la EEP: - Tratamiento previo del VHC: Si No - Tipo de tratamiento administrado: - Finalización de tratamiento del VHC: Si No - Respuesta viral sostenida tras tratamiento: Si No - Suspensión de tratamiento del VHC: Si No - Causa de suspensión secundaria a trombopenia: Si No - Causa de suspensión secundaria a no respuesta: Si No - Otras causas: Datos sobre situación de la cirrosis hepática antes de la EEP: - Cirrosis compensada: Si No - Cirrosis descompensada: Si No 201

224 Utilidad de la EEP esplénica en pacientes con trombopenia e hipertensión portal ANEXO I Hoja de recogida de datos - Clasificación Child-Pugh: - Puntuación MELD: - Evidencias de cirrosis avanzada presentadas antes de la EEP: Varices esofágicas: Si No Varices gástricas: Si No Hemorragia digestiva: Si No EPS: Si No Insuficiencia renal: Si No Ascitis: Si No Peritonitis bacteriana espontánea: Si No Shunt porto-sistémico espontáneo: Si No Trombosis portal: Si No Hepatocarcinoma: Si No Sangrado de otro origen: Si No Origen: Datos analíticos un mes antes de la realización de la EEP: - AST: - ALT: - Bilirrubina: - Albúmina: - Índice de Quick: - INR: 202

225 Anexos ANEXO I Hoja de recogida de datos - Creatinina: - Hemoglobina: - Plaquetas basales: Plaquetas mínimas durante evolución antes EEP: Diámetro máximo del bazo (cm) antes de la embolización: Datos sobre la EEP: - Indicación de la EEP: - Número de embolizaciones: - Fecha de cada una de las embolizaciones practicada: - Profilaxis antibiótica: Si No - Tipo de antibiótico administrado: - Material de embolización utilizado: Coils metálicos: Si No Gelatinas absorbibles: Si No Partículas: Si No - Porcentaje de infarto esplénico: Desarrollo de complicaciones tras la EEP: - Síndrome post-embolización: Si No - HDA: Si No - Derrame pleural: Si No - Disnea: Si No - Atelectasia: Si No 203

226 Utilidad de la EEP esplénica en pacientes con trombopenia e hipertensión portal ANEXO I Hoja de recogida de datos - EPS: Si No - Hemoperitoneo: Si No - Ascitis: Si No - PBE: Si No - Pancreatitis: Si No - Neumonía: Si No - Abceso esplénico: Si No - Trombosis portal: Si No - Hematomas: Si No - Infartos pancreáticos: Si No - Infartos hepáticos: Si No - Rotura esplénica: Si No - Tromboembolismo pulmonar: Si No - Trombosis venosa profunda: Si No - Fallo hepático: Si No - Sepsis: Si No Datos analíticos después de la EEP: - Hemoglobina 2 semanas: - Hemoglobina 6 meses: - Hemoglobina 12 meses: - Hemoglobina 24 meses: 204

227 Anexos ANEXO I Hoja de recogida de datos - Plaquetas 2 semanas: - Plaquetas 3 meses: - Plaquetas 6 meses: - Plaquetas 12 meses: - Plaquetas 24 meses: - AST 2 semanas: - AST 6 meses: - AST 12 meses: - AST 24 meses: - ALT 2 semanas: - ALT 6 meses: - ALT 12 meses: - ALT 24 meses: - Albúmina 2 semanas: - Albúmina 6 meses: - Albúmina 12 meses: - Albúmina 24 meses: - Bilirrubina 2 semanas: - Bilirrubina 6 meses: 205

228 Utilidad de la EEP esplénica en pacientes con trombopenia e hipertensión portal Hoja de recogida de datos - Bilirrubina 12 meses: - Bilirrubina 24 meses: ANEXO I - Indice de Quick 2 semanas: - Indice de Quick 6 meses: - Indice de Quick 12 meses: - Indice de Quick 24 meses: - INR 2 semanas: - INR 6 meses: - INR 12 meses: - INR 24 meses: - Creatinina 2 semanas: - Creatinina 6 meses: - Creatinina 12 meses: - Creatinina 24 meses: - Child-Pugh 2 semanas: - Child-Pugh 6 meses: - Child-Pugh 12 meses: - Child-Pugh 24 meses: 206

229 Anexos ANEXO I Hoja de recogida de datos - MELD 2 semanas: - MELD 6 meses: - MELD 12 meses: - MELD 24 meses: Evolución clínica después de la EEP: - EPS 2 semanas: Si No - EPS 6 meses: Si No - EPS 12 meses: Si No - EPS 24 meses: Si No - HDA: Si No - Número de HDA: - Tiempo 1ª HDA: - Tiempo 2ª HDA: - Desarrollo de sangrado de otro origen: Si No - Origen: - Ascitis 2 semanas: Si No - Ascitis 6 meses: Si No - Ascitis 12 meses: Si No - Ascitis 24 meses: Si No 207

230 Utilidad de la EEP esplénica en pacientes con trombopenia e hipertensión portal ANEXO I Hoja de recogida de datos - Inicio de tratamiento del VHC tras la EEP: Si No - Tipo de tratamiento: - Finalización de tratamiento: Si No - Respuesta viral sostenida tras tratamiento: Si No - Cifras de plaquetas mínimas durante el tratamiento: - Trasplante hepático: Si No - Muerte: Si No - Fecha de la muerte: - Causa de la muerte: 208

231 Anexos Servicio Canario de Salud Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrín ANEXO II CONSENTIMIENTO INFORMADO PARA PARTICIPAR EN EL ESTUDIO UTILIDAD DE LA EMBOLIZACIÓN ESPLÉNICA EN PACIENTES CON TROMBOPENIA E HIPERTENSIÓN PORTAL Estimado/a Señor/a: Su médico le ha solicitado, participar en este estudio, ahora y en cumplimiento de la Ley 41/2002 de 14 de Noviembre Básica reguladora de la autonomía del paciente y de derechos y obligaciones en materia de información y documentación clínica reiteramos la explicación dada verbalmente, ahora, por escrito con objeto de que nos autorice a incluirlo en el mismo. Es importante que usted conozca y entienda la finalidad y los procedimientos llevados a cabo en este estudio, lea atentamente esta información y no dude en preguntar todas aquellas cuestiones que no le queden claras. ANTECEDENTES La cirrosis hepática provoca en muchas ocasiones disminución plaquetaria. Uno de los tratamientos posibles para la disminución de las plaquetas es la embolización esplénica parcial. Ha usted se le ha realizado una. OBJETIVO DEL ESTUDIO 209

232 Utilidad de la EEP esplénica en pacientes con trombopenia e hipertensión portal ANEXO II Queremos analizar los resultados de la embolización esplénica parcial como tratamiento de la trombopenia (plaquetas bajas). DESCRIPCION DEL ESTUDIO A usted le supondrá que nosotros revisaremos su historial clínico. Este estudio no interferirá en la revisión en consultas con su médico ni en el manejo de su enfermedad. RIESGOS DEL ESTUDIO No se prevé que su participación en el estudio pueda resultar perjudicial para su salud. BENEFICIOS DE PARTICIPAR EN EL ESTUDIO Su médico controlará su enfermedad y su evolución estrechamente durante todo el estudio. OBLIGACIONES Su participación en el estudio es completamente voluntaria. Usted puede negarse a participar. Así mismo podrá retirarse del estudio en cualquier momento sin que de ello, se derive ningún perjuicio ni pérdida de los beneficios sanitarios a los que usted tiene derecho. 210

233 Anexos ANEXO II AVANCES EN EL CONOCIMIENTO Usted será informado de todos los avances o nuevos descubrimientos que se realicen durante el curso de esta investigación que puedan influir en su salud. CONFIDENCIALIDAD Siguiendo la Ley Orgánica 15/1999, de 13 de Diciembre, Protección de datos de carácter personal y el RD 1720/2007 de 21 de diciembre y el resto de legislación aplicable, todos los datos recogidos en el transcurso del estudio serán tratados de forma estrictamente confidencial y serán utilizados únicamente para la valoración del estudio sin desvelar en ningún momento los datos de su identificación. Todas las personas que forman parte del equipo investigador están obligadas a mantener el secreto profesional. COMITES ETICOS Del presente protocolo de estudio ha tenido conocimiento el Comité de Ética e Investigación Clínica de ese hospital. DECLARACION D/DÑA:...con D.N.I

234 Utilidad de la EEP esplénica en pacientes con trombopenia e hipertensión portal ANEXO II Mediante el presente documento DOY MI AUTORIZACION para participar en este estudio He leído la información y he podido hacer preguntas sobre la misma, entendiendo la finalidad y los procedimientos que se llevaran a cabo en el estudio. Considero que la información recibida es suficiente y la comprendo. He hablado con la Dra.Vanesa Ojeda ( investigador) Comprendo que mi participación es voluntaria y que puedo retirarme del estudio cuando quiera sin tener que dar explicaciones y sin que repercuta en mis cuidados médicos Y para que así conste, firmo el presente documento, después de haberlo leído y comprendido, y por mi propia voluntad. En Las Palmas de Gran Canaria, a...de...de... Firma del Participante 212

235 Anexos ANEXO II D/Dº.., con DNI..., soy testigo de que: D/DÑA con DNI. Ha leído la información y ha podido hacer preguntas sobre la misma, entendiendo la finalidad y los procedimientos que se llevaran a cabo en el estudio. En Las Palmas de Gran Canaria, a.de..de. Firma del Testigo. 213

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237 Anexos ANEXO III 215

238 Utilidad de la EEP esplénica en pacientes con trombopenia e hipertensión portal ANEXO III 216