HEPATITIS AUTOINMUNE. TRATAMIENTO CON CICLOSPORINA

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1 TRABAJOS ORIGINALES HEPATITIS AUTOINMUNE. TRATAMIENTO CON CICLOSPORINA Dres. M. Cuarterolo, M. Ciocca, S. López, M. T. G. de Dávila, A Roy, F. Alvarez RESUMEN La hepatitis autoinmune (HAI) es una enfermedad de origen desconocido, que conduce a la destrucción progresiva del parénquima hepático. Predomina en el sexo femenino y se acompaña de la presencia en suero de autoanticuerpos e hipergamaglobulinemia. Generalmente responde al tratamiento inmunosupresor con esteroides y azatioprina. Las dosis elevadas de prednisona requeridas para lograr la remisión de la enfermedad, son responsables de severos efectos adversos. El objetivo de este trabajo fue evaluar: -la efectividad de la ciclosporina (CyA) para obtener la remisión del proceso inflamatorio y de la combinación de bajas dosis de prednisona más azatioprina para mantener esta condición; -los parámetros relacionados con la velocidad de respuesta; -las complicaciones del tratamiento; - la evolución a largo plazo. Métodos: Cuarenta y dos pacientes con HAI, atendidos en nuestro servicio durante el período enero marzo 2001 fueron incluídos. El diagnóstico se realizó de acuerdo a los Criterios Internacionales publicados La CyA se indicó como tratamiento inicial, a una dosis de 4 mg/kg/día durante los primeros 6 meses. En los pacientes con transaminasas que no superaban el doble de los valores normales, se agregó prednisona a una dosis de 0,5 ó 0,3 mg/kg/día en niños que pesaban menos o más de 20 kg respectivamente, y azatioprina a una dosis de 1,5-2 mg/kg/día, descendiendo la CyA gradualmente durante 15 días hasta suspenderla. Posteriormente a la discontinuación de la CyA, la dosis de prednisona fue disminuída lentamente, manteniendo la azatioprina sin cambios. Resultados: se obtuvo la normalización de las transaminasas en 39/42 pacientes; en un 64% de los mismos la remisión ocurrió durante los primeros 6 meses de tratamiento con CyA y en el resto dentro del primer año, con excepción de un caso que remitió a los 14 meses. Dos/42 abandonaron los controles antes de los 6 meses de seguimiento y 1/ 42 caso fue considerado fracaso de tratamiento. Algunos parámetros se asociaron en forma significativa, con mayor demora en la obtención de la remisión: hipertensión portal, bilirrubina > 1.2 mg/dl, albúmina < 3 g/l, tiempo de protrombina < 50% y gamaglobulina > 4,2 g/l. Los efectos adversos relacionados con la CyA fueron leves y transitorios. La combinación de dosis bajas de prednisona y azatioprina a dosis habituales no se asoció con recaída de la enfermedad en ningún paciente durante una mediana de tiempo de seguimiento de 2 años y 5 meses (r: 5 m-5a 8 m). El tratamiento fue bien tolerado en todos los casos. ABSTRACT Autoimmune hepatitis (AIH) is a disease of unknown origin, in which progressive destruction of the hepatic parenchyma occurs. AIH is most frequently diagnosed in females; hypergammaglobulinemia and presence of autoantibodies are usually found. Patients generally show a good response to immunosuppressive treatment with steroids and azathioprine. High doses of prednisone are required to obtain remission; these doses are responsible for many serious adverse effects. Aims: To evaluate: -the effectiveness of Cyclosporine (CyA) to obtain remission of the inflammatory process and the maintenance of this condition by the use of combined low doses of prednisone and azathioprine, -the parameters related to the velocity of response, the complications of this treatment and the evolution in the long-term follow-up. Methods: Forty-two patients with AIH were recruited between January 1994 and March The scoring system described by the International Group for Study of Autoimmune Hepatitis was used for diagnosis CyA was started at a dosage of 4 mg/kg/day during the first six months. Thereafter, in patients with transaminases lower than 2 X normal, prednisone was initiated at a dosage of 0.5 mg/kg/day or 0.3 mg/kg/day in children weighing less or more than 20 kg, respectively, and azathioprine at 1-2 mg/ kg/day. The dosage of CyA was gradually decreased over a period of 15 days. Upon discontinuation of CyA, prednisone was decreased slowly and azathioprine was kept at the same dosage. Results: Normal transamisases were observed in 39 of 42 patients, 64% of them within the first six months of treatment. Some parameters significantly delayed remission: presence of portal hipertension, bilirrubin > 1.2 mg/dl, albumin > 3 g/l, protrombin time < 50% and gammaglobulin > 4.2 g/l. Adverse effects related to CyA were mild and transient. Low doses of prednisone and standard doses of azathioprine were not associated with relapse of the disease in any patient during a median time of follow-up of 2 years and 5 months (r: 5 mths-5 ys 8 mths). The treatment was well tolerated in all cases. Key Words: Autoimmune hepatitis; Cyclosporine; Treatment. Medicina Infantil 2002; IX: Palabras claves: Hepatitis autoinmune, Ciclosporina, tratamiento. Medicina Infantil 2002; IX: Servicios de Gastroenterología, Patología e Inmunología. Hospital de Pediatría Juan P. Garrahan. Servicio de Gastroenterología y Nutrición. Hospital Sainte-Justine, Montréal, Canadá. Correspondencia a: Dra. Miriam L. Cuarterolo. Combate de los Pozos 1881 (1245) Buenos Aires, Argentina. INTRODUCCION La HAI es un proceso inflamatorio crónico, de etiología desconocida, que librado a su evolución espontánea produce la destrucción progresiva del parénquima hepático. Se observa con mayor fre- 104 Medicina Infantil Vol. IX N 2 Junio 2002

2 cuencia en mujeres prepúberes y se distinguen 2 tipos de acuerdo a los autoanticuerpos hallados en suero En el tipo 1 se encuentran anticuerpos anti-músculo liso (ASMA) con especificidad actina, con o sin factor antinúcleo (FAN) positivo, y en el tipo 2, anticuerpos anti-microsomas del hígado y riñón (anti-lkm1). La formas de presentación pueden ser: hepatitis aguda, remedando una hepatitis viral (en algunos casos con falla hepática fulminante o subfulminante), o hepatitis crónica. El diagnóstico puede surgir también a partir de elementos inespecíficos, como la presencia de hepatomegalia aislada, aumento de transaminasas, artralgias, entre otros. Aunque los inmunosupresores inducen la remisión del proceso inflamatorio en la mayoría de los casos, la progresión a cirrosis y falla hepática puede ocurrir. La combinación de prednisona y azatioprina es el tratamiento de elección, y si bien su efectividad ha sido establecida en grandes series de pacientes pediátricos 5-9, existen algunas publicaciones que muestran fracaso del mismo Por otro lado, las dosis elevadas de esteroides requeridas para lograr la remisión, se asocian con efectos adversos severos: reducción de la velocidad de crecimiento, intolerancia a la glucosa, síndrome cushingoide, osteoporosis, estrías, cataratas, hipertensión arterial, infecciones oportunistas, alteraciones psiquiátricas. Estas complicaciones se acompañan de elevada morbilidad y escasa adherencia al tratamiento 11. Otras drogas, con diferente mecanismo de acción, han sido utilizadas para controlar esta enfermedad. La CyA resultó eficaz en pacientes con HAI refractaria a los esteroides También fue utilizada como tratamiento inicial en un estudio piloto, del que participó nuestro grupo, en el que se obtuvo remisión bioquímica dentro de los primeros 6 meses en la mayoría de los pacientes, con efectos indeseables leves y transitorios 14. El objetivo de este trabajo fue evaluar -la efectividad de la ciclosporina (CyA) para obtener la remisión del proceso inflamatorio y de la combinación de bajas dosis de prednisona más azatioprina para mantener esta condición; -los parámetros relacionados con la velocidad de respuesta; -las complicaciones del tratamiento; - la evolución a largo plazo. MATERIAL Y METODOS El estudio fue conducido prospectivamente bajo protocolo. Durante el período Enero Marzo 2001, fueron incluídos 42 pacientes con diagnóstico definido de HAI, de acuerdo con el score descripto por el Grupo Internacional para el Estudio de HAI Fueron excluídos los pacientes con falla hepática fulminante o subfulminante o con otras hepatitis crónicas, como hepatitis por virus B ó C, tóxicas y enfermedad de Wilson. Considerando la potencial toxicidad renal de la CyA, la función renal normal fue una condición necesaria para la inclusión de los pacientes en este protocolo. Ningún niño había recibido previamente tratamiento inmunosupresor. La CyA fue iniciada a una dosis de 4 mg/kg/ día durante los primeros 6 meses, con una concentración de 250±50 ng/ml los primeros 3 meses. En los pacientes con nivel de transaminasas no mayor que el triple de los valores normales, la dosis de CyA fue reducida para llegar a concentraciones de 200±50 ng/ml los siguientes 3 meses, manteniendo la misma sin modificaciones en caso de no observarse descenso de transaminasas. Luego de los primeros 6 meses de tratamiento con CyA, si las transaminasas no superaban el doble de los valores normales y el tiempo de protrombina era normal, se iniciaba prednisona a 0.5 mg/kg/día en niños con menos de 20 Kg de peso y 0.3 mg/kg/día en niños con más de 20 kg de peso, junto con azatioprina a dosis de mg/ kg/día. Posteriormente, la CyA fue descendida gradualmente durante 15 días hasta su suspensión. A partir del séptimo mes, la prednisona se administró a la mínima dosis requerida para mantener la remisión bioquímica de la enfermedad, definida como normalidad de transaminasas, no modificándose la azatioprina. Figura 1. Tratamiento Ciclosp. Predn. Aza. Ciclosp.: 250 ng/ml 200 ng/ml por día Meses en estudio Figura 1: Esquema de tratamiento. Predn.: 0.5 ó 0.3 mg/kg día por medio Aza.: 1.5 mg/kg/día Todos los pacientes fueron valorados con examen físico completo y los siguientes estudios de laboratorio: alanino-amino-transferasa (ALT), aspartato-amino-transferasa (AST), gamaglutamiltranspeptidasa (GGT), tiempo de protrombina (TP), tiempo parcial de tromboplastina (KPTT), bilirrubina (Bi), urea, creatinina, orina completa, recuento de glóbulos blancos, electroforesis de proteínas séricas y detección de autoanticuerpos por inmunofluorescencia indirecta (FAN, ASMAactina y anti-lkm). El diagnóstico de hipertensión portal (HTP) fue considerado en los pacientes que Hepatitis autoinmune 105

3 presentaban esplenomegalia, aumento de la relación epiplón menor-aorta por ecografía y confirmado por endoscopía digestiva alta. Las biopsias hepáticas fueron realizadas por punción y los diagnósticos histológicos se basaron en clasificaciones publicadas 16. Los pacientes fueron controlados semanalmente durante el primer mes, cada 15 días durante el segundo y una vez por mes posteriormente. Los datos clínicos y de laboratorio, así como los efectos adversos relacionados con el tratamiento, fueron consignados en una planilla diseñada para tal fin. Se consideraron en remisión a aquellos pacientes que alcanzaban la normalización de las transaminasas. Se analizaron estadísticamente 68 variables clínicas y de laboratorio potencialmente predictivas de severidad de enfermedad hepática y de efectividad de respuesta al tratamiento. Análisis estadístico: La comparación de las variables categóricas fue realizada utilizando el test de x 2 o el de Fisher según correspondiera. La comparación de los datos continuos, con el test de Student o el de Mann-Whitney. La distribución del tiempo de remisión se estimó por método de Kaplan-Meier. Un valor de probabilidad (p) menor o igual a fue considerado estadísticamente significativo. El primer año de seguimiento de 16 pacientes incluídos en este estudio fue previamente publicado 14. TABLA 1: DATOS CLINICOS (N=42) AL COMIENZO DEL ES- TUDIO. Tiempo: comienzo de los síntomas y diagnóstico Mediana (rango) Edad Mediana (rango) HAI Tipo 1/Tipo 2 (% Tipo 1) Fem/masc. (% Fem) Modo de presentación (%) - Hepatitis Aguda - Hepatitis Crónica - Síntomas Inespecíficos Aumento de ALT Artralgias 6 meses (11 días - 3 a y 9 meses) 9 a 11 meses (2 a 4 m - 16 a 9 meses) 40/2 (95) 28/14 (67) 31 (74) 9 (21) 2 (5) 1 1 TABLA 2: DATOS DE LABORATORIO (N=42). MEDIA ± DESVIACION STANDARD. AL COMIENZO DEL ESTUDIO. Bilirrubina mg/dl 4.56 ALT UI/l 397 (299.13) Tiempo de protrombina (%) 70 Albumina g/dl 3,3 (0.65) g-globulina g/dl 3,8 (1.35) RESULTADOS Los datos clínicos y de laboratorio se muestran en las Tablas 1 y 2. La mediana de tiempo de seguimiento fue de 2 años y 5 meses (r: 5 m- 5a 8 m). El 25 % de los pacientes fue seguido más de 3.5 años. El 74% (31/42 casos) se presentaron como hepatitis aguda, 9/42 con evidencias clínicas de cronicidad y 2/42 con elementos inespecíficos, como artralgias y elevación de transaminasas. Se diagnosticó HAI tipo 1 en 40 niños (ASMA-actina positivo), 16 de los cuales eran también FAN positivos. Sólo 2 pacientes presentaron anticuerpos anti-lkm1. Las transaminasas se encontraron elevadas en todos los casos, la Bi en el 70% (30/42), la albúmina < 3g/l fue hallada en el 28% (12/42) y el TP < 50% en el 14% (6/42). Histología: Se realizó biopsia hepática en 38/ 42 pacientes; en el 90.4 % de las muestras (34/ 38) el grado de actividad necro-inflamatoria fue de moderado a severo. Entre los 29/38 casos (77%) con estadíos avanzados de fibrosis y cirrosis, 22/ 38 (57.8%) presentaban índice de actividad inflamatoria severo. Seis pacientes fueron retirados del estudio a una mediana de tiempo de 7 meses: una paciente por presentar falla hepática, y 5 por pérdida en el seguimiento. De estos últimos, 3 obtuvieron la remisión antes de los 6 meses de iniciada la CyA y 2 abandonaron los controles antes de cumplir los 6 meses de tratamiento. La niña que presentó insuficiencia hepática, de 13 años de edad, respondió al tratamiento con CyA, la actividad de la ALT era 10 veces superior a los valores normales al comienzo del tratamiento y descendió a 2 veces los mismos luego de 3 meses de recibir CyA; sin embargo dada la respuesta parcial a esta medicación se indicó prednisona más azatioprina, con evolución desfavorable, por lo que recibió un trasplante hepático. Entre los 39 pacientes que remitieron, 27 (64%) obtuvieron la normalización de transaminasas dentro de los primeros 6 meses bajo tratamiento con CyA; el resto dentro del primer año de tratamiento, con excepción de un solo caso que remitió a los 14 meses. Figura 2. Algunos parámetros clínicos y bioquímicos presentes al diagnóstico, se asociaron en forma significativa, con requerimiento de tiempo más prolongado de tratamiento para alcanzar la remisión: hipertensión portal, bilirrubina >1,2 mg/dl, PT< 50%, albúmina < 3g/dl y gamaglobulina >4,2 g/dl. Tabla Medicina Infantil Vol. IX N 2 Junio 2002

4 % de pacientes sin redimir Obs. completa Censurada Meses a la remisión Figura 2: Distribución de remisiones (Vía Kaplan-Meier). TABLA 3: FACTORES ASOCIADOS CON DEMORA EN LA REMISION. Factor p Signos de HTP Bilirrubina > 1.2 mg/dl 0.05 Albumina < 3g/dl 0.02 TP < 50% 0.05 g-globulina > 4.2 g/dl 0.04 Los efectos adversos más frecuentes relacionados con la CyA fueron hipertricosis y un moderado grado de hipertrofia gingival. Sólo 2 pacientes presentaron aumento transitorio de creatinina y 3 casos hipertensión arterial leve, complicaciones que desaparecieron luego de los primeros meses de tratamiento. Un paciente desarrolló intolerancia a la glucosa durante el período de tratamiento con prednisona diario. No fue necesario modificar la dosis o suspender la azatioprina en ningún caso. DISCUSION La HAI es una causa frecuente de hepatitis crónica en la edad pediátrica. En nuestro medio se observó franco predominio del tipo 1 (95%). La forma de presentación fue muy variable, sólo el 21% de los pacientes tenían historia de enfermedad hepática previa de más de 6 meses de evolución. La mayoría, (74%), presentó clínica de hepatitis aguda, indistinguible de una hepatitis aguda viral, a pesar de las evidencias histológicas de enfermedad hepática crónica. Cabe destacar que dos pacientes presentaron síntomas inespecíficos, iniciándose la búsqueda diagnóstica en uno de ellos a partir de un aumento aislado de ALT, mientras que otro caso presentó artralgias como primera manifestación de enfermedad. El tratamiento convencional, prednisona a dosis de 2 mg/kg/día, no excediendo los 60 mg/ día, y azatioprina a dosis de 1,5-2 mg/kg/día, ha sido utilizado durante casi tres décadas 5-9. Las complicaciones secundarias a este esquema terapéutico 11 y la falla en la respuesta obtenida en algunos pacientes 11-12, condujo a la utilización de otras drogas como la CyA En nuestro estudio piloto, multicéntrico, previamente publicado 14, 32 niños con HAI fueron tratados inicialmente con CyA con el objetivo de evitar los efectos indeseables de las dosis elevadas de esteroides. En el mismo, se demostró una buena respuesta al tratamiento, medida por remisión de la enfermedad, con efectos adversos leves y transitorios. En el presente trabajo, obtuvimos resultados similares con respecto a efectividad y toxicidad de la CyA, sin observarse recaídas luego de la discontinuación de la misma, bajo tratamiento con asociación de bajas dosis de prednisona y dosis habituales de azatioprina en el largo plazo (25% de los niños fueron seguidos más de 3.5 años). Los pacientes que presentaron hipertensión portal, o elementos de laboratorio como: bilirrubina >1.2 mg/ dl, albúmina < 3 g/dl, TP < 50% y gamaglobulina > 4.2 g/dl, demoraron más tiempo, en forma estadísticamente significativa, en obtener la remisión del proceso inflamatorio. Los resultados obtenidos nos muestran que fue necesario un tratamiento más prolongado en aquellos casos con enfermedad hepática más severa. El desafío futuro es realizar otros estudios multicéntricos, con un número suficiente de pacientes que permitan reconocer y clasificar los diferentes grados de severidad de enfermedad hepática, para adecuar el esquema terapéutico, eligiendo las mejores drogas y las dosis justas para cada caso. REFERENCIAS 1. Jonson PJ, McFarlane IG. Meeting Report: International Autoimmune Hepatitis Group, Hepatology 1993; 18: Odiévre M, Maggiore G, Homberg JC, et al. Seroimmunologic classification of chronic hepatitis in 57 children. Hepatology 1983; 3: Maggiore G, Bernard O, Homberg JC, Hadchouel M, Álvarez F, Hadchouel P, et al. Liver disease associated with anti-liver-kidney microsome antibody in children. J Pediatr 1986; 108: Homberg JC, Abuaf N, Bernard O, Islam S, Álvarez F, Khalil S, et al. Chronic active hepatitis associated with anti-liver-kidney microsome antibody: a second type of autoimmune hepatitis. Hepatology 1987; 7: Maggiore G, Bernard O, Hadchouel M, Hadchouel P, Odievre M, Alagille D. Treatment of autoimmune chronic active hepatitis in childhood. J Pediatr 1984;104: Porta G, da Costa Gayotto LC, Álvarez F. Anti-liver kidney microsome antibody-positive autoimmune hepatitis presenting as fulminant liver failure. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1990; 11: Maggiore G, Veber F, Bernard O, Hadchouel M, Homberg JC, Álvarez F, et al. Autoimmune hepatitis associated with anti-actin antibodies in children and adolescents. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1993; 17: Herzog D, Rasquin-Weber AM, Debray D, Álvarez F. Subfulminant hepatic failure in autoimmune hepatitis type 1: un unusual form of presentation. J Hepatol 1997; 27: Hepatitis autoinmune 107

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