Exacerbaciones agudas de la fibrosis pulmonar idiopática

Transcripción

1 Med Clin (Barc). 2011;136(9): Revisión Exacerbaciones agudas de la fibrosis pulmonar idiopática José Manuel Valle Vázquez a, José Manuel Álvarez Dobaño a, Francisco Javier González Barcala b y Luis Valdés Cuadrado a, * a Servicio de Neumología, Complejo Hospitalario Universitario de Santiago, Santiago de Compostela, A Coruña, España b Servicio de Neumología, Complejo Hospitalario de Pontevedra, Pontevedra, España INFORMATION DEL ARTÍCULO Historia del artículo: Recibido el 19 de noviembre de 2009 Aceptado el 17 de diciembre de 2009 On-line el 15 de marzo de 2010 Palabras clave: Fibrosis pulmonar idiopática Exacerbación aguda Pronóstico RESUMEN La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) es una enfermedad crónica y progresiva. En su evolución puede presentar episodios de exacerbación aguda, cuya definición más aceptada sería aquel episodio de deterioro agudo, con significado clínico, de causa no identificada, en un paciente con una FPI subyacente. La incidencia de la FPI con exacerbación aguda oscila entre un 5 19% de pacientes por año, y se estima que un 47% de los pacientes con FPI presentará un deterioro clínico agudo antes del fallecimiento. El signo que invariablemente está presente es la disnea, acompañada de tos, fiebre y síntomas seudogripales. La presencia de leucocitosis en el hemograma, neutrofilia en el lavado broncoalveolar y opacidades difusas en vidrio deslustrado superpuestas a las habituales de la FPI en la radiogafía de tórax orientan el diagnóstico. El hallazgo histológico típico es el daño alveolar difuso. La respuesta al tratamiento es pobre, aunque la metilprednisolona parece ser la mejor opción terapéutica. ß 2009 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados. Acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis ABSTRACT Keywords: Idiopathic pulmonary fibrosis Acute exacerbations Prognosis Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is a chronic progressive disease. Its natural history may have episodes of acute exacerbation (AE-IPF), whose best accepted definition would be a clinically significant acute worsening, without identified cause, in patients with an underlying IPF. The incidence of AE-IPF ranges from 5% 19% of patients per year. It is estimated that acute deterioration of the respiratory status occurred in 47% of these patients before death. A rapidly progressive dyspnoea is the most prominent symptom, with associated cough, fever and flulike symptoms. The diagnosis is strengthened by the presence of leukocytosis on the blood count, neutrophilia on the bronchoalveolar lavage, and development of new diffuse bilateral ground-glass opacities superimposed on the pre-existing radiographic findings. The major histological finding is diffuse alveolar damage. Methylprednisolone seems to be the best therapeutic option, although the treatment response is usually poor. ß 2009 Elsevier España, S.L. All rights reserved. Introducción La fibrosis pulmonar idiopática (FPI), también conocida como alveolitis fibrosante criptogenética, es una enfermedad de etiología desconocida y evolución mortal, limitada al pulmón, que se caracteriza por la presencia del cuadro histológico de neumonía intersticial usual (NIU) en el examen histológico del parénquima * Autor para correspondencia. Correo electrónico: luis.valdes.cuadrado@sergas.es (L. Valdés Cuadrado). pulmonar 1. Se observan áreas de fibrosis constituida junto a zonas de proliferación activa de focos fibroblásticos, con una heterogeneidad temporal de las lesiones 2. Suele manifestarse entre la quinta y la sexta década de la vida y se caracteriza por disnea progresiva, alteración restrictiva en la exploración funcional respiratoria y un patrón radiológico con afectación pulmonar difusa 3. Ningún tratamiento ha demostrado ser eficaz y su pronóstico es malo, con una supervivencia media de 3 años desde el momento del diagnóstico 4,5. Aunque normalmente el curso clínico es crónico, lentamente progresivo 6 y lleva a la muerte por un lento deterioro del intercambio de gases e insuficiencia /$ see front matter ß 2009 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados. doi: /j.medcli

2 404 J.M. Valle Vázquez et al / Med Clin (Barc). 2011;136(9): respiratoria, un 47% de los pacientes presenta un deterioro clínico agudo antes de su fallecimiento 7. Esta observación, descrita en los últimos años por varios autores 8 10 y definida como exacerbación aguda (EA), indica que el curso clínico de la enfermedad no es tan predecible como se pensaba. Incidencia y mortalidad Kondoh et al 8 publicaron la primera serie de 3 pacientes con una FPI, que presentaron un deterioro clínico agudo con síntomas seudogripales, tos, fiebre, leucocitosis e hipoxia progresiva en ausencia de una infección claramente identificada. Los cambios histológicos de la biopsia pulmonar abierta revelaban una NIU y un patrón de daño pulmonar agudo organizado. A este cuadro clínico lo llamaron EA de la FPI (EA-FPI) y, desde entonces, varios autores han publicado distintas series de la enfermedad 7,9 23. Es difícil establecer la incidencia y la mortalidad de la EA-FPI debido a la heterogeneidad de estos estudios (retrospectivos/prospectivos, diagnósticos clínicos/biopsia, pacientes no seleccionados/ingresados en unidades de cuidados intensivos). Martínez et al siguieron durante 48 semanas 7 el curso clínico de los 168 pacientes con FPI incluidos en el grupo placebo del ensayo con interferón-g-1b 24.En este estudio no se incluyeron pacientes con enfermedad en estadio final. Entre las 32 muertes relacionadas con la FPI, el deterioro agudo estuvo presente en 8 casos (el 4,8% del total). En una revisión retrospectiva de una cohorte de 147 pacientes con FPI seguidos durante 2 años, Kim et al 9 identificaron 11 pacientes que cumplían los criterios de EA. La incidencia al año fue del 8,5% y a los 2 años fue del 9,6%. La mortalidad entre los 9 pacientes ventilados mecánicamente fue del 78%. Cuatro pacientes sobrevivieron al episodio inicial, pero 2 de éstos fallecieron en los 3 meses siguientes (mortalidad global del 81,8%). En un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de pirfenidona para el tratamiento de la FPI, se realizó un seguimiento durante 6 meses a 107 pacientes 13. Cinco enfermos desarrollaron una EA y de éstos uno murió. Todos los casos eran del grupo placebo, lo que indica que la incidencia de EA en pacientes con FPI puede llegar a ser del 14%. En otra serie, Kubo et al, en un ensayo controlado y aleatorizado para el tratamiento anticoagulante en pacientes con FPI, hicieron un seguimiento de 56 enfermos durante 3 años; a 32 pacientes (57%) se los hospitalizó por una EA, el 53% de éstos falleció. Aunque la incidencia actual de EA-FPI es desconocida, lo más probable es que esté en un intervalo que oscila entre un 5 19% de pacientes por año 25. Clínica Es difícil predecir qué pacientes con FPI van a presentar una EA. En un estudio retrospectivo sobre 147 pacientes con FPI demostrada por biopsia, Kim et al 9 identifican 11 casos de EA- FPI. En su serie no encontraron diferencias entre los pacientes con y sin EA-FPI en cuanto a la edad, el hábito tabáquico, la presión arterial de oxígeno (PaO 2 ) y la función pulmonar en el momento del diagnóstico. El aumento de la disnea es el signo que invariablemente está presente en la EA-FPI, y la tos, la fiebre y los síntomas seudogripales son hallazgos adicionales 9,10,12. El tiempo transcurrido entre el diagnóstico de FPI hasta la aparición de un episodio de EA es muy variable y oscila entre los 3 60 meses. Laboratorio En el suero de estos pacientes suele existir leucocitosis, con un aumento de los neutrófilos en el lavado broncoalveolar (BAL) 9,10,12. Algunos autores han demostrado valores elevados en sangre y BAL de interleucina (IL) 8 en pacientes con FPI y, en su opinión, este incremento refleja el grado de alveolitis neutrofílica existente en esta enfermedad 26. Mukae et al encuentran valores elevados de los péptidos de neutrófilos humanos 1, 2 y 3 en la sangre pero no en el BAL de los pacientes con FPI. Los valores de estos péptidos se correlacionaron con los valores de IL-8, así como con el curso clínico de los pacientes que presentaron una EA 27. Estos hallazgos indican que los péptidos de neutrófilos humanos desempeñan un importante papel en la patogénesis de la FPI y que pueden ser útiles como marcadores de gravedad y actividad. Tanto la IL-8 como los péptidos de neutrófilos humanos han presentado una correlación negativa con los parámetros de función pulmonar. Tajima et al observan que la proteína ST2 está elevada en el suero de los pacientes con FPI y que esto puede ser un reflejo de la gravedad del proceso inflamatorio y de la respuesta inmunitaria de las células Th2 28, ya que la proteína ST2 es inducida por estímulos proinflamatorios tales como el factor de necrosis tumoral alfa y la IL-1b. Yokoyama et al indican que la monitorización del KL-6 (una glucoproteína circulante de alto peso molecular) puede contribuir a la toma temprana de decisiones clínicas en el tratamiento de la FPI rápidamente progresiva 29. Estos pacientes fallecen por un deterioro progresivo del intercambio de gases. Como marcadores del deterioro gasométrico se han propuesto una disminución de la PaO 2 de 10 mmhg o más o un cociente PaO 2 /FiO 2 menor de 225 mmhg 30. Radiología En la primera serie publicada de EA-FPI, Kondoh et al describen las imágenes radiológicas de las EA como nuevas opacidades difusas en vidrio deslustrado (groung-glass) superpuestas a las densidades reticulares subpleurales, bronquiectasias de tracción y pulmón en panal, habituales de los pacientes con FPI 8. La distribución radiológica de estas nuevas opacidades en vidrio deslustrado (periférica, multifocal o difusa) puede tener valor pronóstico, ya que los pacientes con una afectación multifocal o difusa tienen menor supervivencia que aquéllos con afectación sólo periférica 9,11. Esta distribución radiológica observada en la tomografía computarizada de alta resolución (TCAR) no parece relacionarse con factores de riesgo o demográficos subyacentes. Anatomía patológica El hallazgo histopatológico descrito en la mayoría de las biopsias pulmonares quirúrgicas obtenidas, junto con el patrón típico de NIU, es el de daño alveolar difuso (DAD) 8,21,23. En algunos casos se ha descrito un patrón histológico de neumonía organizativa, sin otra evidencia de DAD 23. La extensión de este DAD es variable y no se ha encontrado ninguna correlación con factores pronósticos. Factores de riesgo El riesgo de una EA no parece estar unido al deterioro de la función pulmonar 9 aunque, en alguna serie, los pacientes con menor capacidad vital forzada tenían mayor número de hospitalizaciones 7. Algunos autores indican que la biopsia pulmonar quirúrgica puede ser un factor de riesgo, aunque es difícil de distinguir este caso del síndrome de distress respiratorio agudo posquirúrgico 31,32. Definición y criterios diagnósticos Collard et al proponen definir la EA-FPI como aquel episodio de deterioro agudo, con significado clínico, de causa no identificada, en un paciente con una FPI subyacente 30. Los criterios establecidos para el diagnóstico de la EA-FPI se resumen en la tabla 1 25,30. Dos puntos de estos criterios diagnósticos merecen una explicación. La

3 J.M. Valle Vázquez et al / Med Clin (Barc). 2011;136(9): Tabla 1 Criterios diagnósticos de la exacerbación aguda de la fibrosis pulmonar idiopática Diagnóstico previo o concurrente de fibrosis pulmonar idiopática* Empeoramiento o desarrollo de disnea en los últimos 30 días Tomografía computarizada de alta resolución con nuevas opacidades bilaterales en vidrio deslustrado o consolidación sobreañadida, con un patrón reticular, o en panal, de fondo característico de la neumonía intersticial usual** Falta de evidencia de infección pulmonar por aspirado endotraqueal o lavado broncoalveolar*** Exclusión de causas alternativas, incluidas las siguientes: Insuficiencia cardíaca congestiva Embolia pulmonar Causa identificable de daño pulmonar agudo**** * Si no está establecido el diagnóstico de fibrosis pulmonar idiopática, de acuerdo con el consenso de la American Thoracic Society y de la European Respiratory Society 1, estos criterios pueden sustituirse por la presencia de cambios radiológicos o histológicos compatibles con el patrón actualmente conocido de neumonía intersticial usual. ** Se acepta la tomografía computarizada de alta resolución actual, sin comparación con la previa, si no se dispone de ésta. *** Las muestras deberían incluir estudios para microorganismos bacterianos de rutina, patógenos oportunistas y virus comunes. **** Las causas de daño pulmonar incluyen sepsis, aspiración, trauma, contusión pulmonar, embolia grasa, daño inhalatorio, by-pass cardiopumonar, toxicidad por fármacos, pancreatitis aguda y transfusión de productos sanguíneos. elección de30días o menos como tiempo para definir una EA es arbitraria, ya que se han visto episodios de deterioro clínico en períodos de tiempo más prolongados. Se cree que este período relativamente corto de tiempo es importante para separar el deterioro agudo de la progresión más gradual que tienen muchos pacientes con FPI. El criterio, utilizado en un principio, de un deterioro del intercambio de gases no se utiliza en la actualidad, ya que la especificidad que se ganaba al incluirlo ocasionaba un descenso de la sensibilidad (aquellos casos con una clara exacerbación pero sin datos previos tendrían que excluirse). A pesar de todo, el diagnóstico de EA-FPI es difícil de establecer por varias razones. Las opacidades en vidrio deslustrado, típicas de los pacientes con una EA-FPI, son inespecíficas y pueden deberse a una infección. La realización de una fibrobroncoscopia con un BAL a un paciente con una FPI en el que aparecen nuevos infiltrados, pulmonares le aumenta la disnea y empeora su hipoxemia, no es sencilla. El riesgo de realizar a estos enfermos una biopsia pulmonar abierta es muy elevado debido a su estado clínico. Como consecuencia de todo esto, el paciente, por una parte, puede continuar recibiendo tratamiento antibiótico por sospecha de una neumonía bacteriana a pesar de que no se hayan identificado gérmenes patógenos y, por otra parte, los enfermos tienen un deterioro subclínico, con empeoramiento de los síntomas de más de un mes desde su presentación y sin diagnóstico histopatológico. Además, los pacientes pueden debutar con un fallo respiratorio agudo, sin diagnóstico previo de FPI, y la NIU junto con el DAD se descubren en la biopsia pulmonar abierta 9,10. Etiología El origen de las EA-FPI es desconocido, si bien el hallazgo histológico de DAD indica una lesión aguda. La aparición en muchos pacientes de fiebre, de síntomas seudogripales y de neutrofilia en el BAL implica una posible etiología infecciosa no reconocida. En este sentido, algunas infecciones víricas, especialmente por herpesvirus, se han asociado con FPI y pueden producir deterioro agudo 33,34, si bien no se ha encontrado relación con otros virus. El reflujo gastroesofágico es frecuente en pacientes con FPI y puede llevar a la aspiración de contenido gástrico (una causa conocida de DAD) y empeoramiento agudo 35. Otros autores piensan que las EA-FPI pueden ser la secuela de un daño directo agudo al pulmón, con una aceleración posterior de un proceso fibroproliferativo anormal intrínseco a la FPI 36. Algunos artículos han indicado que la fibrobroncoscopia o la biopsia pulmonar quirúrgica pueden contribuir al inicio de las EA-FPI. Un estudio retrospectivo identificó 5 de 236 pacientes en los que se desarrolló una EA tras una biopsia pulmonar quirúrgica por una enfermedad pulmonar intersticial difusa 20. El tiempo transcurrido entre la biopsia y la aparición de la EA varió entre 2 18 días. No se han encontrado razones para explicar una posible asociación entre una biopsia o una resección pulmonar y el desarrollo de una EA. No existen estudios que en esta situación hayan valorado la posible implicación como factores de riesgo de la ventilación mecánica postoperatoria, de la duración de la intervención o la anestesia o del uso de oxígeno al 100% durante o después de la biopsia. También se han registrado EA tras la resección pulmonar por cáncer de pulmón con una incidencia que puede llegar al 20% 37. Tratamiento Debido al mal pronóstico de los pacientes con una EA-FPI, se han utilizado varias pautas de tratamiento. Algunos autores han utilizado pautas elevadas y cortas de glucocorticoides y, aunque los pacientes descritos por Kondoh et al mostraron alguna mejoría 8, series posteriores han obtenido una alta mortalidad a pesar de su uso 9,10,12. La mayor supervivencia obtenida en la serie de Akira et al puede deberse, más que al tratamiento con glucocorticoides, a la distribución radiológica de las opacidades pulmonares. En aquéllos con una distribución periférica, la mortalidad fue menor (17%) que la de los casos con afectación multifocal (50%) o difusa (100%) 11. Por último, Meduri et al 38 demuestran que, en pacientes con un síndrome de distress respiratorio del adulto, el uso de metilprednisolona durante 14 días en dosis de 1 mg/kg/día, seguidos de otro período del mismo tiempo con una reducción progresiva de la dosis, consigue una reducción de la mortalidad 38. Aunque no se ha probado en pacientes con EA-FPI, este tratamiento tiene una potencial utilidad en estos enfermos. Se ha investigado la utilización de ciclosporina junto con los glucocorticoides, tanto para el tratamiento agudo como para el tratamiento preventivo de los pacientes con EA-FPI. En un estudio, 4 de los 7 pacientes tratados con ciclosporina A presentan una respuesta a esta y 3 pacientes consiguen una supervivencia prolongada comparada con los 6 casos control que fallecieron en semanas tras su EA 39, aunque hay que tener en cuenta que en el grupo tratado con ciclosporina se describieron importantes efectos adversos, como tuberculosis pulmonar o encefalitis vírica. Otro estudio retrospectivo indica una supervivencia ligeramente superior cuando se trata a los pacientes con ciclosporina A, aunque las tasas de supervivencia son muy pobres 17. En un ensayo clínico controlado con placebo, aleatorizado y doble ciego, la pirfenidona ha obtenido una disminución importante de las EA-FPI (el 13% en el grupo placebo frente al 0% en el grupo de pirfenidona) 13. Kubo et al estudian de forma prospectiva 56 pacientes y encuentran que las curvas de supervivencia y las tasas de mortalidad relacionadas con EA-FPI (18%) fueron significativamente mejores en el grupo tratado con glucocorticoides y anticoagulación que las que presentó el grupo tratado únicamente con glucocorticoides (71%) 15. Se piensa que este potencial beneficio reside en la prevención de trombosis in situ o del depósito de fibrina en el espacio alveolar después del daño pulmonar agudo. Sin embargo, hay que interpretar estos resultados con precaución, ya que el estudio no fue «ciego», con pocos enfermos en el grupo de placebo y con un alto número de EA en ambos grupos. Se asume que los pacientes con una FPI que están en fallo respiratorio y que reciben ventilación invasiva tienen, en general,

4 406 J.M. Valle Vázquez et al / Med Clin (Barc). 2011;136(9): un pronóstico pobre. Se desconoce si el rápido reconocimiento de una EA en estos pacientes, junto con una estrategia de protección pulmonar de la ventilación mecánica y al inicio de un tratamiento con antiinflamatorios o anticoagulantes, puede mejorar este pronóstico 18. Enfoque diganóstico y terapéutico A los pacientes con FPI que presentan un deterioro agudo se les debería de realizar una TCAR para documentar el intervalo de desarrollo de opacidades en vidrio deslustrado significativas, que son indicativas de EA-FPI, seguidas de un BAL para examinar la posibilidad de una etiología infecciosa. Para tratar la hipoxemia se debería utilizar oxígeno y, si se necesita ventilación mecánica, no pasar de una presiónenlavíaaérea de 30 cm de H 2 O si es posible. Si se descarta razonablemente una infección, deberíamos iniciar tratamiento con metilprednisolona (2 mg/kg/día durante 2 semanas), seguida de una disminución de dosis lentamente progresiva. Un estrecho control de la glucemia, manteniendo cifras de entre mg/dl, puede ayudar a disminuir la posibilidad de aparición de una miopatía 40. Conclusiones La EA-FPI, definida como un episodio de deterioro agudo con significado clínico en un paciente con una FPI subyacente, es una entidad de origen desconocido, aunque se han barajado algunas opciones, como infecciones víricas, presencia de reflujo gastroesofágico y biopsia o resección pulmonar previas. Su incidencia es difícil de calcular, pero oscila entre un 5 19% de pacientes por año, y se estima que un 47% de los que presentan una FPI tiene un deterioro clínico agudo antes del fallecimiento. Éste suele ocurrir por un lento deterioro del intercambio de gases e insuficiencia respiratoria. El signo que invariablemente está presente es la disnea, que se acompaña de tos, fiebre y síntomas seudogripales. Suelen presentar leucocitosis con un aumento de los neutrófilos en el BAL. Algunos parámetros, como la IL-8, los péptidos de neutrófilos humanos, la proteína ST2 y la glucoproteína KL-6, se han propuesto como marcadores de actividad. El patrón radiológico característico es la aparición de nuevas opacidades difusas en vidrio deslustrado superpuestas a las habituales de la FPI, con una distribución variable. El hallazgo histológico típico es el DAD. Ante la sospecha de una EA está indicada la realización de una TCAR y, si se observan nuevas opacidades en vidrio deslustrado, se debe practicar un BAL. La metilprednisolona parece ser la mejor opción terapéutica, a la que habrá que añadir oxígeno si hay hipoxemia y, en caso de necesitar ventilación mecánica, no sobrepasar la presión de 30 cm de H 2 0enlavíaaérea. Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. Bilbliografía 1. American Thoracic Society/European Respiratory Society. American Thoracic Society/European Respiratory Society international multidisciplinary consensus classification of the idiopathic interstitial pneumonias. Am J Respir Crit Care Med. 2002;165: Nicholson AG. Classification of idiopathic interstitial pneumonia. Histopathology. 2002;41: Raghu G, Chang J. Idiopathic pulmonary fibrosis: Current trends in management. Clin Chest Med. 2004;25: Bjoraker JA, Ryu JH, Edwin MK, Myers JL, Tazelaar HD, Schroeder DR, et al. Prognostic significance of histopathological subsets in idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 1998;157: Casanova A, Girón RM, Molina M, Xaubet A, Ancochea J. Factores predictivos de supervivencia en pacientes con fibrosis pulmonar idiomática. Med Clin (Barc). 2009;133: Carrington CB, Gaensler EA, Coutu RE, Fitzgerald MX, Gupta RG. Natural history and treated course of usual and desquamative interstitial pneumonia. N Eng J Med. 1978;298: Martínez FJ, Safrin S, Weycker D, Starko KM, Bradford WZ, King Jr TE, et al. The clinical course of patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Ann Intern Med. 2005;142: Kondoh Y, Taniguchi H, Kawabata Y, Yokoi T, Suzuki K, Takagi K. Acute exacerbation in idiopathic pulmonary fibrosis: Analysis of clinical and pathologic findings in three cases. Chest. 1993;103: Kim DS, Park JH, Park BK, Lee JS, Nicholson AG, Colby T. Acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis: Frequency and clinical features. Eur Respir J. 2006;27: Parambil JG, Myers JL, Ryu JH. Histopathological features and outcome of patients with acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis undergoing surgical lung biopsy. Chest. 2005;128: Akira M, Hamada H, Sakatani M, Kobayashi C, Nishioka M, Yamamoto S. CT findings during phase of accelerated deterioration in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. AJR Am J Roentgenol. 1997;168: Ambrosini V, Cancellieri A, Chilosi M, Zompatori M, Trisolini R, Saragoni L, et al. Acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis: Report of a series. Eur Respir J. 2003;22: Azuma A, Nukiwa T, Tsuboi E, Suga M, Abe S, Nakata K, et al. Double-blind, placebo-controlled trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171: Kondoh Y, Taniguchi H, Yokoi T, Nishiyama O, Ohishi T, Kato T, et al. Ciclophosphamide and lowe-dose prednisolone in idiopathic pulmonary fibrosis and fibrosing nonspecific interstitial pneumonia. Eur Respir J. 2005;25: Kubo H, Nakayama K, Yanai M, Suzuki T, Yamaya M, Watanabe M, et al. Anticoagulant therapy for idiopathic pulmonary fibrosis. Chest. 2005;128: Tiitto L, Bloigu R, Heiskanen U, Paakko P, Kinnula VL, Kaarteenaho-Wiik R. Relationship between histopathological features and the course of idiopathic pulmonary fibrosis/usual interstitial pneumonia. Thorax. 2006; 61: Homma S, Sakamoto S, Kawabata M, Kishi K, Tsuboi E, Motoi N, et al. Cyclosporin treatment in steroid-resistant and acutely exacerbated interstitial pneumonia. Intern Med. 2005;44: Al-Hameed FM, Sharma S. Outcome of patients admitted to the intensive care unit for acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis. Can Respir J. 2004;11: Blivet S, Philit F, Sab JM, Langevin B, Paret M, Guerin C, et al. Outcome of patients with idiopathic pulmonary fibrosis admitted to the ICU for respiratory failure. Chest. 2001;120: Kondoh Y, Taniguchi H, Kitaichi M, Yokoi T, Johkoh T, Oishi T, et al. Acute exacerbation of interstitial pneumonia following surgical lung biopsy. Respir Med. 2006;100: Rice AJ, Wells AU, Bouros D, Du Bois RM, Hansell DM, Polychronopoulos V, et al. Terminal diffuse alveolar damage in relation to interstitial pneumonias: An autopsy study. Am J Clin Pathol. 2003;119: Saydain G, Islam A, Afessa B, Ryu JH, Scott JP, Peters SG. Outcome of patients with idiopathic pulmonary fibrosis admitted to the intensive care unit. Am J Respir Crit Care Med. 2002;166: Churg A, Muller NL, Silva CI, Wright JL. Acute exacerbation (acute lung injury of unknown cause) in UIP and other forms of fibrotic interstitial pneumonias. Am J Surg Pathol. 2007;31: Raghu G, Brown KK, Bradford WZ, Starko K, Noble PW, Schwartz DA, et al. A placebo-controlled trial of interferon g-1b in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. N Eng J Med. 2004;350: Hyzy R, Huang S, Myers J, Flaherty K, Martínez F. Acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis. Chest. 2007;132: Ziegenhagen MW, Zabel P, Zissel G, Schlaak M, Müller-Quernheim J. Serum level of interleukin 8 is elevated in idiopathic pulmonary fibrosis and indicates disease activity. Am J Respir Crit Care Med. 1998;157: Mukae H, Iiboshi H, Nakazato M, Hiratsuka T, Tokojima M, Abe K, et al. Raised plasma concentrations of alpha-defensins in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Thorax. 2002;57: Tajima S, Oshikawa K, Tominaga S, Sugiyama Y. The increase in serum soluble ST2 protein upon acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis. Chest. 2003;124: Yokoyama A, Kohno N, Hamada H, Sakatani M, Ueda E, Kondo K, et al. Circulating KL-6 predicts the outcome of rapidly progressive idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 1998;158: Collard HR, Moore BB, Flaherty KR, Brown KK, Kaner RJ, King Jr TE, et al. Acute exacerbations of idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2007;176: Yuksel M, Ozyurtkan MO, Bostanci K, Ahiskali R, Kodalli N. Acute exacerbation of interstitial fibrosis after pulmonary resection. Ann Thorac Surg. 2006; 82: Utz JP, Ryu JH, Douglas WW, Hartman TE, Tazelaar HD, Myers JL, et al. High short-term mortality following lung biopsy for usual interstitial pneumonia. Eur Respir J. 2001;17: Tang YW, Johnson JE, Browning PJ, Cruz-Gervis RA, Davis A, Graham BS, et al. Herpesvirus DNA is consistently detected in lungs of patients with idiopathic pulmonary fibrosis. J Clin Microbiol. 2003;41:

5 J.M. Valle Vázquez et al / Med Clin (Barc). 2011;136(9): Mora AL, Torres-González E, Rojas M, Corredor C, Ritzenthaler J, Xu J, et al. Activation of alveolar macrophages via the alternative pathway in herpesvirus-induced lung fibrosis. Am J Respir Cell Mol Biol. 2006;35: Raghu G, Freudenberger TD, Yang S, Curts JR, Spada C, Hayes J, et al. High prevalence of abnormal acid gastro-oesophageal reflux in idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir J. 2006;27: Selman M, King Jr TE, Pardo A. Idiopathic pulmonary fibrosis: Prevailing and evolving hypotheses about its pathogenesis and implications for therapy. Ann Intern Med. 2001;134: Kumar P, Goldstraw P, Yamada K, Nicholson AG, Wells AU, Hansell DM, et al. Pulmonary fibrosis and lung cancer: Risk and benefit analysis of pulmonary resection. J Thorac Cardiovasc Surg. 2003;125: Meduri GU, Golden E, Friere AX, Taylor E, Zaman M, Carson SJ, et al. Methylprednisolone infusion in early severe ARDS: Results of a randomized controlled trial. Chest. 2007;131: Inase N, Sawada M, Ohtani Y, Miyake S, Isogai S, Sakashita H, et al. Cyclosporin A followed by the treatment of acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis with corticosteroid. Intern Med. 2003;342: Hermans G, Wilmer A, Meersseman W, Milants I, Wouters PJ, Bobbaers H, et al. Impact of intensive insulin therapy on neuromuscular complications and ventilator dependency in the medical intensive care unit. Am J Respir Crit Care. 2007;175:480 9.