Monitorización de Fármacos en Neurología Dra. Raquel Ferreirós Martínez QIR 1 Sº Análisis Clínicos

Transcripción

1 XX Jornada de Formación Interhospitalaria del Laboratorio Clínico: El laboratorio Clínico en las Enfermedades Neurológicas Monitorización de Fármacos en Neurología Dra. Raquel Ferreirós Martínez QIR 1 Sº Análisis Clínicos

2 UTILIZACIÓN DE FÁRMACOS EN NEUROLOGÍA Combatir la enfermedad (Infecc. SNC) Minimizar los síntomas (Enf. Crónicas) ANTIBIÓTICOS ANALGÉSICOS ANTIEPILÉPTICOS ANTIPSICÓTICOS Retrasar los síntomas (Enf. Degenerativas) INHIBIDORES COLINESTERASA (Alzheimer) ANTIPARKINSONIANOS (P. Ej. Levodopa)

3 ESTABLECIMIENTO DE LA DOSIS DE FÁRMACOS Antiguamente: MÉTODO DE ENSAYO Y ERROR Observación de los cambios en el estado clínico del paciente -No adecuado en todos los casos P. ej Epilepsia Tratamiento profiláctico Ataques a intervalos irregulares Actualidad: MÉTODO QUE OFREZCA MAYORES GARANTÍAS Monitorización Terapéutica de Fármacos

4 MONITORIZACIÓN DE FÁRMACOS: DEFINICIÓN Y OBJETIVOS IATDMCT (International Association for Therapeutic Drug Monitoring and Clinical Toxicology): Therapeutic drug monitoring is defined as the measurement made in the laboratory of a parameter that, with appropriate interpretation, will directly influence prescribing procedures. Commonly, the measurement is in a biological matrix of a prescribed xenobiotic, but it may also be of an endogenous compound prescribed as a replacement therapy in an individual who is physiologically or pathologically deficient in that compound DETERMINACIÓN (concentración del fármaco en fluido biológico) INTERPRETACIÓN Respuesta farmacoterapéutica eficaz y segura. Máxima eficacia terapéutica Mínimos efectos adversos

5 MONITORIZACIÓN DE FÁRMACOS: PRIMEROS PASOS Aspects of the Pharmacology of Phenytoin (Dilantin ) and Phenobarbital Relevant to their Dosage in the Treatment of Epilepsy. FRITZ BUCHTHAL, OLE SVENSMARK. EpilepsiaVol 1 (1-5) , 1960 The serum concentration of these drugs can be considered an adequate expression of their concentration in the brain and henceof their anticonvulsant effect. Toxic side-effects (fatigue and signs of incoordination) were not seen with phenytoin serum concentrations below 14 μg/ml. Half of the patients with phenytoin serum levels of 30 μg/ml showed side-effects. EXISTENCIA DE RELACIÓN ENTRE LA CONCENTRACIÓN SÉRICA Y LOS EFECTOS TERAPÉUTICOS Y ADVERSOS

6 MONITORIZACIÓN DE FÁRMACOS: PRIMEROS PASOS The relation of anticonvulsant drug levels to complete seizure control. FELDMAN RG, PIPPENGER CE. J Clin Pharmacol., 16, 51 9, 1976 It demonstrated that some patients remain completely seizure free with DPH and/or phenobarbital serum concentrations which are well below the reported "optimal" therapeutic ranges. Medicating patients with anti-convulsant drugs solely on the basis of mg/kg of body weight does not assure optimal ACD levels in any given patient. LOS EFECTOS CLÍNICOS SE CORRELACIONAN MEJOR CON LA CONCENTRACIÓN EN SANGRE QUE CON LA DOSIS

7 PRINCIPALES FÁRMACOS MONITORIZADOS EN NEUROLOGÍA Analgésicos Antibióticos Anticonvulsivos Antidepresivos Acetaminofeno Salicilato Amikacina Gentamicina Tobramicina Vancomicina Ciprofloxacino Fenitoína Carbamacepina Fenobarbital Primidona Ác. Valproico Metosuximida Clonazapam Gabapentina Zonisamide Lamotrigine Litio Amitriptilina Doxepina Imipramine Clomipramine Fluoxetina Haloperidol

8 POR QUÉ ES NECESARIA LA MONITORIZACIÓN DE ALGUNOS FÁRMACOS? 1. Amplia variabilidad interindividual Ausencia de correlación dosis-eficacia terapeútica Dosis prescrita INCUMPLIENTO ERRORES MEDICACIÓN Dosis administrada FARMACOCINÉTICA Concentraciones plasmáticas (LADME) FARMACODINÁMICA Efecto terapéutico SEXO EDAD FÁRMACOS Liberación Absorción Distribución Metabolismo Excreción FACTORES AMBIENTALES FACTORES FISIOPATOLÓGICOS FACTORES GENÉTICOS

9 POR QUÉ ES NECESARIA LA MONITORIZACIÓN DE ALGUNOS FÁRMACOS? 2. Margen terapeútico estrecho Existen pocas diferencias entre las dosis terapéuticas y las dosis tóxicas. Según FDA : Margen terapeútico Si Cmín. Tóxica < 2 Cmín Terapéutica rango de referencia Rango de concentraciones del fármaco asociadas a la mejor respuesta terapéutica en una persona dada. Rango de concentraciones dentro del cual existe una probabilidad elevada de conseguir eficacia con la mínima toxicidad en la mayoría de pacientes. (CONCEPTO INDIVIDUAL) (CONCEPTO ESTADÍSTICO)

10 Antibiotics

11 Concentración en plasma POR QUÉ ES NECESARIA LA MONITORIZACIÓN DE ALGUNOS FÁRMACOS? 3. Cinética de eliminación no lineal Un pequeño aumento en la dosis produce un aumento inesperado en los niveles séricos del fármaco. Dosis del fármaco

12 POR QUÉ ES NECESARIA LA MONITORIZACIÓN DE ALGUNOS FÁRMACOS? 4. Producción de metabolitos activos Carbamacepina Carbamacepina 10, 11 epóxido clomipramina norclomipramina RESPUESTA FARMACOLÓGICA TOXICIDAD POR ACUMULACIÓN DEL METABOLITO ACTIVO fluoxetina norfluoxetina MONITORIZAR TAMBIÉN METABOLITO ACTIVO

13 CÚANDO SE APLICA LA MONITORIZACIÓN DE FÁRMACOS EN NEUROLOGÍA? Solamente en aquellas situaciones en las que el nivel de fármaco va a contribuir a un mejor cuidado del paciente Para individualizar la dosis Al inicio del tratamiento o cambio de dosis (variabilidad interindividual) Aparición de factores fisiopatológicos que afectan a la farmacocinética (embarazo, insuficiencia renal, cardíaca, enfermedad pulmonar ) Adición de un nuevo fármaco (interacciones medicamentosas) Sospecha de toxicidad (síntomas no claros) Control del cumplimiento terapéutico (Enf. Crónicas, pacientes psiquiatricos : elevado % de abandono) Retirada tratamiento farmacológico (P. Ej. Antidepresivos) Adicción/síndrome de abstinencia)

14 QUÉ INFORMACIÓN SE REQUIERE PARA UNA CORRECTA INTERPRETACIÓN? MONITORIZACIÓN DETERMINACIÓN INTERPRETACIÓN Edad, peso, altura y sexo del paciente Listado de todos los fármacos administrados al paciente Dosis total diaria de todos los fármacos Momento de la última dosis administrada Estado clínico del paciente Momento de la toma de muestra para la monitorización

15 PAUTAS PARA LA OPTIMIZACIÓN DE LA MUESTRA Situación de estado estacionario Equilibrio de distribución del fármaco entre la sangre y el resto de fluidos, tejidos y órganos Depende de la vida media de eliminación t1/2 del fármaco C PICO Corresponde con un periodo de tiempo de 4-5 vidas medias C VALLE Toma de muestra inmediatamente antes de la próxima dosis (concentración valle) Nivel de la concentración pico si se sospecha toxicidad Monitorización de antibióticos Cpico y Cvalle (nefrotoxicidad y ototoxicidad)

16 TIPOS DE MUESTRAS EMPLEADOS SUERO (preferiblemente) No presenta ningún aditivo, ni anticoagulantes (algunos anticoagulantes provocan variaciones en la unión fármaco-proteína) El fármaco está en equilibrio con las proteínas séricas Los fabricantes suelen validar sus métodos empleando suero Evitar tubos con separadores de gel con antidepresivos o benzodiacepinas ya que favorecen procesos de absorción (5-30%). Está absorción es mínima en el caso de antiepilépticos y antibióticos (0-5%)

17 TIPOS DE MUESTRAS EMPLEADOS PLASMA (la correcta elección del anticoagulante es fundamental) En la monitorización de fenitoína y ác. valproico no debe utilizarse citrato u oxalato ya que producen una disminución de la concentración. La heparina de litio no debe utilizarse: - En la monitorización de litio ya que produce interferencia positiva. -En la determinación de aminoglicosidos por los métodos EIA homogéneo y ensayos radioenzimáticos debido a la unión de heparina a las enzimas de detección. La heparina de litio no provoca grandes cambios en el ph como otros anticoagulantes, por lo que no produce cambios en la relación fármaco libre-fármaco proteína por este mecanismo. Las concentraciones de ác. Valproico y TCA (y sus metabolitos ) en suero y plasma heparinizado son comparables.

18 TIPOS DE MUESTRAS EMPLEADOS SALIVA Sencilla obtención de la muestra (no requiere personal cualificado) Técnica no invasiva (niños, neonatos) Refleja la concentración libre del fármaco, por tanto la farmacológicamente activa. Sólo relevante si la unión fármaco-proteína > 80% No es válida en todos los casos fármacos lipofílicos y no onizados significativamente en el rango de ph de la saliva Carbamacepina, fenitoína, primidona y etosuximida Ácido valproico OTROS: LCR, ORINA

19 TÉCNICAS ANALÍTICAS EMPLEADAS EN LA MONITORIZACIÓN DE FÁRMACOS Criterios selección técnicas analíticas empleadas en TDM: EXACTITUD PRECISIÓN SELECTIVIDAD SENSIBILIDAD CROMATOGRAFÍA INMUNOANÁLISIS OTRAS CROMATOGRAFÍA Primer método empleado en la determinación de las concentraciones de varios fármacos en fluidos biológicos (Fármacos Antiepilépticos 1960) Útil en la determinación de metabolitos activos Método de elección en la monitorización de TCA

20 TÉCNICAS ANALÍTICAS EMPLEADAS EN LA MONITORIZACIÓN DE FÁRMACOS INMUNOANÁLISIS 1970 disponibles para la determinación de varios fármacos en suero y plasma Facilidad de operación, simplicidad y velocidad (métodos rutina) Requieren poca cantidad de muestra (< 100 L) No existen inmunoensayos para todos los fármacos (aprobados recientemente) Interferencias por metabolitos de fármacos, otros fármacos con estructuras similares, suplementos y varios factores endógenos Falsos positivos en la determinación sérica de TCA usando FPIA debido a la presencia de carbamacepina. Alteraciones en la concentración real debidas a hemólisis, bilirrubina y lipemia. ABSORCIÓN ATÓMICA POTENCIOMETRÍA MONITORIZACIÓN DE LITIO

21 FUTURO DE LA MONITORIZACIÓN DE FÁRMACOS EN NEUROLOGÍA Objetivo Monitorización Individualización del tratamiento para obtener una respuesta farmacólogica eficaz y segura. EDAD, SEXO, FÁRMACOS DIETA, ALCOHOL FACTORES FISIOPATOLÓGICOS VARIABILIDAD INTERINDIVIDUAL GENÉTICA FARMACOGENÉTICA FARMACOGENÓMICA DOSIS EFECTO

22 FUTURO DE LA MONITORIZACIÓN DE FÁRMACOS EN NEUROLOGÍA Individualización del tratamiento basada en el análisis de variaciones genéticas que sirva de guía en el uso de fármacos. FARMACOGENÉTICA Contribución de un único gen en la variabilidadde la respuesta farmacológica FARMACOGENÓMICA Contribución de múltiples genes en la Variabilidad de la respuesta farmacológica TRANSPORTADOR DE SEROTONINA RECEPTORES DE DOPAMINA antidepresivos, neuropsiquiátricos y antiparkinsonianos. CITOCROMO P450 (CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ) 57 genes humanos que codifican isoformas CYP (15 asociados con el metabolismo de xenobióticos)

23

24 FUTURO DE LA MONITORIZACIÓN DE FÁRMACOS EN NEUROLOGÍA Podemos encontrarnos con cuatro fenotipos: Metabolizadores normales Metabolizadores intermedios Dosis menores para una respuesta terapéutica óptima Metabolizadores pobres debido a mutaciones o deleciones. Asociados a la acumulación de sustratos específicos en el cuerpo Metabolizadores ultrarápidos debido a una amplificación del gen. Las dosis habituales suelen ser demasiado bajas

25 FUTURO DE LA MONITORIZACIÓN DE FÁRMACOS EN NEUROLOGÍA TESTS FARMACOGENÉTICOS Información valiosa : Selección inicial fármaco o dosis Identificación individuos no respondedores Sin embargo: No tienen en cuenta otras causas de Variabilidad interindividual MONITORIZACIÓN NECESARIA FARMACOGENÉTICA (Fármaco y dosis) MONITORIZACIÓN (otras causas de variabilidad) Mejor y más efectiva individualización del tratamiento

26 MUCHAS GRACIAS POR VUESTRA ATENCIÓN