Neoplasias! FARMACOS ANTINEOPLASICOS! Terapia antineoplásica! Quimioterapia antineoplásica: conceptos básicos!

Transcripción

1 Neoplasias FARMACOS ANTINEOPLASICOS Terapia antineoplásica Objetivos: 1.-Erradicación completa de las células cancerosas 2.-Reducir el tamaño del tumor y el nº de células cancerosas alivio de los síntomas mejora de la calidad de vida prolongación de la supervivencia Aproximaciones terapéuticas: Cirugía Radioterapia Quimioterapia (fármacos antineoplásicos) Alteración en los mecanismos de regulación de la división celular: replicación excesiva e incontrolada de las células del propio organismo. Cambios bioquímicos, morfológicos e inmunológicos Penetración en tejidos adyacentes Compresión de estructuras vecinas (nervios, vasos) Migración y proliferación en otros territorios (metástasis) Quimioterapia antineoplásica: conceptos básicos Ciclo celular Fase-específicos (fase S, fase M) Ciclo-específicos No específicos del ciclo celular (alquilantes, antibióticos) (4n) (2n)

2 Quimioterapia antineoplásica: conceptos básicos Velocidad de crecimiento del tumor -Tiempo de duplicación del volumen de un tumor: 1-6 meses Dependiente de Duración del ciclo celular Fracción celular proliferante Mortalidad celular -Fármacos antineoplásicos: Actuan preferentemente sobre la fracción tumoral en fase de división A mayor velocidad de crecimiento tumoral, mayor respuesta al tratamiento farmacológico Quimioterapia antineoplásica: conceptos básicos Cinética de destrucción del tumor Una dosis determinada de un fármaco citotóxico destruye un fracción constante de células independientemente del tamaño del tumor (cinética de orden 1). Ej: Un citostático es capaz de matar el 99 % de una población log eliminación = - log (fracción celular superviviente) = - log 0.01= 2 Tamaño tumor Células supervivientes = (1cm, diagnóstico) = 107 Ciclos de tratamiento

3 Quimioterapia antineoplásica: conceptos básicos Toxicidad - Los fármacos antineoplásicos afectan a células no tumorales, en especial aquéllas con mayor tasa de replicación: epitelios médula ósea células germinales - Indice terapéutico = 1 = Dosis mínima tóxica Dosis mínima eficaz Flórez J. Farmacología humana. 4ª ed. Quimioterapia antineoplásica: conceptos básicos Quimioterapia antineoplásica: conceptos básicos Resistencia -Resistencia natural -Resistencia adquirida Modificación proteína diana inactivación " penetración mecanismos salida velocidad reparación ADN Terapia combinada Criterios bioquímicos Criterios de especificidad de fase Criterios empíricos Formas de resistencia múltiple: glicoproteína transportadora P Principios generales en el uso de fármaco antineoplásicos 1. Reducir en lo posible la masa tumoral inicial (cirugía, radioterapia) 2. Comenzar el tratamiento lo más precozmente posible. 3. Administrar la máxima dosis tolerada por el paciente. (el límite es la aparición de efectos adversos).

4 Clasificación de fármacos antineoplásicos 1.- Antimetabolitos 2.- Antibióticos 3.- Agentes alquilantes 4.- Complejos de platino 5.- Fijadores de la tubulina 6.- Inhibidores de la topoisomerasa 7.- Terapia hormonal 8.- Otros Antimetabolitos - Específicos de la fase S - Análogos estructurales de metabolitos celulares (falsos sustratos) - " biodisponibilidad de precursores de nucleótidos de purina y pirimidina # Interfieren con la síntesis de ARN y ADN Metotrexato 5-Fluorouracilo Citarabina 6-mercaptopurina; 6-tioguanina Antimetabolitos: Metotrexato Antimetabolitos: Metotrexato - Análogo del ácido fólico ác.dihidrofólico 2NADPH 2NAD+ Dihidropteroato reductasa ác. tetrahidrofólico pirimidinas purinas - Vía oral (i.m., i.v., intratecal). No pasa BHE - - Mecanismos de resistencia " mecanismos activos de entrada a la célula síntesis de dihidrofolato reductasa Producción de una enzima con menor afinidad por el fármaco - Efectos adversos específicos: Toxicidad pulmonar (niños) Fibrosis hepática Neurotoxicidad (intratecal) A dosis altas: nefrotoxicidad # terapéutica de rescate con leucovorina (N 5 -formil-fh 4 ) - Indicaciones: Espectro antitumoral amplio leucemia linfocítica aguda carcinomas (mama, cabeza y cuello, pulmón -células pequeñas-)

5 Antimetabolitos: 5-Fluorouracilo (5-FU) -Análogo de pirimidinas -Profármaco 5-FU 5-FdUMP dump - Timidilato sintetasa 5-FdUTP dtmp Incorporación al ARN - Vía i.v. Pasa BHE - Toxicidad específica: neurotoxicidad - Indicaciones: Adenocarcinomas del tubo digestivo (colon, páncreas) Adenocarcinoma de mama - La administración previa de metotrexato aumenta su actividad - Otros análogos del fluorouracilo: floxuridina, capecitabina, tegafur Síntesis de ADN Antimetabolitos: Citarabina (Ara-C) -Análogo de pirimidinas Ara-C -Profármaco CdR quinasa (vía i.v.) Ara-CMP - Leucemia mielobástica aguda Ara-CDP - Linfoma no Hodgkin Ara-CTP Incorporación al ADN -Resistencia: deficiencia CdR quinasa dctp endógeno incapacidad de retener el ara-ctp Antimetabolitos: 5-Fluorouracilo (5-FU) Antimetabolitos: 6-mercaptopurina; 6-tioguanina -Análogos de purinas hipoxantina-guanina- fosforribosiltransferasa (HGFRT) 6-mercaptopurina 6-tioguanina Ácido tioinosínico (T-IMP) Ácido tioguanílico (6-tio-GMP) - - Leucemias agudas Síntesis de adenina y guanina - Resistencia: "actividad HGFRT degradación T-IMP, 6-tio-GMP - Metabolismo por XO hepática (Interacción con alopurinol) - Toxicidad específica: ictericia colestásica

6 Antibióticos: Antraciclinas - Daunorubicina (S. peucetius) y Doxorubicina (derivado 14-OH) - Mecanismo de acción: Intercalado en el ADN inhibición topoisomerasa II Producción de radicales libres rotura ADN - Resistencia: proteína transportadora P170 modificaciones de topo-ii - Amplio espectro antitumoral - Toxicidad específica: cardiotoxicidad ( radicales libres?) reducida con el quelante desrazoxano - Otros: epirrubicina, idarrubicina, mitoxantrona Antibióticos: Bleomicina - Familia de glucopéptidos (S. verticillis) asociados a Fe2+ - Mayor actividad fase G2-M >> G1 - Mecanismo de acción: Intercalado en el ADN # generación radicales libres # rotura específica de ADN (no de ARN o proteínas) - Vía i.v. (infusión continua) - Carcinoma testicular y de ovario; linfomas (Hodgkin); otros carcinomas - Toxicidad específica: lesiones cutáneas y pulmonares Antibióticos: Dactinomicina (actinomicina D) - Derivada de Streptomyces - Mayor eficacia en fase G2-M >> G1 - Mecanismo de acción: Fijación al ADN # inhibición de la síntesis de ARN # rotura de ADN - Vía i.v. - Rabdomiosarcoma, coriocarcinoma, teratomas malignos - Altamente tóxica Toxicidad específica: efecto sensibilizante sobre la acción radioterápica Agentes alquilantes - Compuestos muy reactivos - Formación de enlaces covalentes entre grupos alquilo y moléculas nucleófilas : Bases nitrogenadas N7 de guanina N1 y N3 de adenina N3 de citosina # desapareamiento de bases enlaces cruzados desprendimiento de guanina # alteración de transcripción y replicación - Mayor eficacia al final de fase G1 y S - Resistencia: reparación ADN; " transporte; inactivación de ag. alquilantes

7 Agentes alquilantes: Mostazas nitrogenadas -Ciclofosfamida; fosfamida Profármacos; vía oral; cistitis hemorrágica, carcinoma de vejiga Agentes alquilantes Nitrosoureas: Carmustina (i.v.), Lomustina (oral) - Muy liposolubles. Atraviesan BHE - Actúan incluso en fase de reposo (Go) - Linfomas (Hodgkin y otros), mielomas, tumores cerebrales Alquilsulfonatos: Busulfán (no enzimática) alquilante carbamoilación de proteínas - Acción específica sobre médula ósea. Leucemia mielocítica crónica. - Mecloteramina; Muy irritante; vía i.v.; linfomas - Melfalán: vía oral; cáncer de ovario,mieloma - Clorambucilo: vía oral; linfomas Alquilantes atípicos: Procarbazina Complejos de platino Cisplatino Carboplatino Oxaliplatino - Acción similar a agentes alquilantes - Inhibición de replicación y transcripción - Mayor actividad en fase S - Actividad mutágena, carcinógena y teratógena Cisplatino: nefrotoxicidad, ototoxicidad (Carboplatino: menor nefrotoxicidad) - Carcinoma de testículo y ovario, otros carcinomas - Metabolismo por P450: acción alquilante y generación de radicales libres Acción esterilizante, mutagénica, carcinogénica. Linfomas (Hodgkin) Fijadores de la tubulina: Alcaloides de la vinca (fase M) Vincristina, Vinblastina Vindesina (análogo semisintético) - Específicos de fase M (detienen la mitosis en metafase) - Resistencia: " transporte al interior celular " capacidad de fijación a tubulina - Relativamente poco tóxicas Tox. específica: neuropatía periférica, íleo paralítico - Amplio espectro antitumoral: linfomas, leucemia linfobástica aguda (niños), carcinomas - Tubulina Polimerización Formación de microtúbulos Formación de huso mitótico Vinca rosea

8 Fijadores de la tubulina: Taxanos (fase M) Paclitaxel o Taxol (Taxus brevifolia) Docetaxel (derivado semisintético: Taxus baccata) - Unión a la subunidad $ de la tubulina # Polimerización # Formación de microtúbulos poco funcionales - Resistencia: " transporte al interior celular " capacidad de fijación a tubulina - Alteraciones dermatológicas, neuropatía - Paclitaxel: cáncer de ovario y mama (metastásico) Inhibidores de la topoisomerasa (fase S-G2) Topoisomerasas: enzimas que controlan la estructura del ADN durante la replicación y transcripción Camptotecina (Camptotheca acuminata) Irinotecán, Topotecán (análogos) - Inhibibidores de topoisomerasa I - En general, relativamente poco tóxicos - Amplio espectro antitumoral Taxus brevifolia Etopósido, Tenipósido Camptotheca acuminata (derivados semisintéticos; Podophyllum peltatum) - Inhibibidores de topoisomerasa II - Inhibición de la función mitocondrial - Cáncer de pulmón de célula pequeña, carcinoma testicular Podophyllum peltatum Terapia hormonal Glucocorticoides - " proliferación leucocitaria. Leucemias, linfomas Hormonas sexuales - Antiestrógenos: Tamoxifeno, Raloxifeno (prevención) Cáncer de mama. - Inhibidores de aromatasa: (-) síntesis de estrógenos. Formestano. Cáncer de mama - Antiandrógenos: Flutamida, Ciproterona. Cáncer de próstata. - Inhibidores de 5%-reductasa: Finasterida. Cáncer de próstata. - Agonistas de GnRH: (-) secreción de FSH y LH. Goserelina, Buserelina Cáncer de próstata y de mama Otros fármacos - L-asparraginasa (crisantaspasa) L-asparragina ác. aspártico + amoniaco " el aporte de L-asparragina a cél. neoplásicas incapaces de sintetizarla. Leucemia linfoblástica aguda - Inhibidores de quinasas Imatinib. (-) quinasa c-abl/c-kit asociada al receptor de PDGF$ vía oral; leucemia mieloide crónica (cromosoma Filadelfia) Otros: dasatinib, nilotinib, erlotinib - Anticuerpos monoclonales Trastuzumab frente al receptor HER2 (EFGR). Cáncer de mama Rituximab frente al antígeno CD20. Linfomas no Hodgkin de linfocitos B Bevacizumab frente a VEGF, inhibiendo la angiogénesis - Modificadores de la respuesta biológica Modifican las interacciones entre el tumor y el organismo en que se aloja Citoquinas: IFN, IL-2 (aldesleukina o proleukina)

9 Pautas del tratamiento antineoplásico Salvo casos concretos, la pauta habitual es la asociación de dos o más compuestos que se administran de forma intermitente en ciclos. El intervalo entre ciclos está condicionado por la recuperación del organismo de los efectos adversos causados. Se trata de PROTOCOLOS de intervención pre-establecidos cuyos resultados se evalúan estadísticamente. La asociación de los fármacos en los protocolos se realiza en función de criterios bioquímicos, citocinéticos y empíricos.