ACTUALIZACION EN EL TRATAMIENTO DE LA DIABETES MELLITUS. Dr. Javier Salvador Dpto de Endocrinología y Nutrición Clínica Universitaria de Navarra

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1 ACTUALIZACION EN EL TRATAMIENTO DE LA DIABETES MELLITUS Dr. Javier Salvador Dpto de Endocrinología y Nutrición Clínica Universitaria de Navarra

2 Miocardio OBESIDAD VISCERAL Salvador et al. Endocrinología y Nutrición, 2008 Hipercortisolismo Hipogonadismo Hiperandrogenismo Hígado Inflamación I R Páncreas Estado Protrombótico Esteatosis Estrés oxidativo Músculo AGL - Adipoquinas Inflamación I R Diabetes Dislipemia Estrés oxidativo Disfunción endotelial SAOS SNS e RAA Hipertensión RIESGO CARDIOVASCULAR AUMENTADO

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4 De Fronzo Diabetes 2009

5 TRATAMIENTO Plan de alimentación EDUCACION Programa de actividad física OBESIDAD HIPERGLUCEMIA COMPLICACIONES MOTIVACION Fármacos C Bariátrica Fármacos Anti HTA CPAP Hipolipemiantes Antiagregantes AUTOCONTROL Nefropatía Específicas Retinopatía Neuropatía

6 Plan alimentación Actividad física Obesidad Orlistat Sibutramina Metformina Resistencia insulínica Cirugía bariátrica Glitazonas Inhibidores DPP IV Combinaciones orales Deficiencia incretínica Incretinmiméticos Cirugía bariátrica Inhibidores glucosidasas Secretagogos Combinaciones orales Deficiencia insulínica Insulina basal Mezclas Bolo-basal Combinación con orales

7 METFORMINA Cheng & Fantus. CMAJ 2005

8 METFORMINA Insulinosensibilizador Reducción de producción hepática de glucosa Neutral en peso corporal No hipoglucemias Asociable a todos tratamientos Barato No controla glucosa postprandial Intolerancia en 20-30% de casos Contraindicaciones Diagnóstico Largo recorrido

9 Mechanism of Action of Thiazolidinediones in Vivo in Humans

10 GLITAZONAS Insulinosensibilizador Reducción de producción hepática de glucosa Otros beneficios vasculometabólicos No hipoglucemias Asociable a otros tratamientos No controla glucosa postprandial Aumento de peso Edema Fracturas Riesgo CV (RSG?) Contraindicaciones Caro Fallo metformina Insulinoterapia

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12 Análogos GLP-1 Inhibidores DPP-IV Receptor GLP-1 GLP-1 DPP-IV Degradación GIP Efecto farmacológico Inhibición apetito Efecto incretínico Otros GLP-1 GIP Aumento fisiológico de efecto incretínico Reducción ponderal Control glucémico Control glucémico

13 Apetito Neuro protección Motor Perfusión S. NERVIOSO CARDIOVASCULARES HIGADO GASTRO INTESTINALES GIP Adversos EFECTOS DIFERENCIALES Adversos Análogos GLP-1 Inhibidores DPP-4 Peso Exenatida Liraglutida Taspoglutida Albiglutida EFECTOS COMUNES Secreción de insulina Efectos pancreáticos Secreción de glucagon Sitagliptina Vildagliptina Saxagliptina Alogliptina Supervivencia célula beta

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15 SITAGLIPTINA Goldstein et al. D Care 2007

16 Rosenstock et al. Diab Obes Metab 2008 DeFronzo et al. Diabetes Care 2008

17 Variación en la HbA 1c y en el peso a lo largo de 3 años de tratamiento con Exenatida 1c (%) HbA Valor inicial 8,2 ± 0,1 % Semana % (IC del 95%: -1,1 a -0,8%) Tratamiento (semanas) Variación del peso con respecto al valor inicial (kg) Valor inicial 99.3 ± 1.2 kg Semana kg (IC del 95% : -6,0 a -4,5 kg) Tratamiento (semanas) N=217; Media ± EE. Klonoff DC, et al. Curr Med Res Opin 2008;24:

18 El 68% de los pacientes que completaron 3 años de tratamiento con Exenatida presentaban pérdida de peso y reducción de Cambio de peso desde el valor inicial (kg) % 68% HbA 1c Cambio de HbA 1c desde el valor inicial (%) 6% 16% N=217. Klonoff DC, et al. Curr Med Res Opin 2008;24:

19 EXENATIDA REDUCE F. DE RIESGO CARDIOVASCULAR Klonoff DC, y col. Curr Med Res Opin 2008;24: Variación del colesterol total por cuartiles de variación en peso a 3,5 años Cuartil I II III IV Variación con respecto al valor inicial (mg/dl) -5 Triglicéridos (mg/dl) -10 Colesterol total Variación de peso en cuartiles de variación de peso a 3,5 años Cuartil I II III IV Variación de peso con respecto al valor inicial (kg) Factor de riesgo 0 cardiovascular (mg/dl) chdl (mg/dl) cldl (mg/dl) Presión arterial sistólica (mmhg) Presión 0 arterial diastólica (mmhg) Valor inicial (Media ± EEM) 225,1 ± 11,6 184,4 ± 3,0 113,7 ± 2, Variación de cldl en cuartiles de variación de peso a 3,5 años 129,3 ± 1,0 Cuartil I II III IV Variación con respecto al valor inicial (mg/dl) 38,6 ± 0,8 79,2 ± 0,6 de la PA sistólica en cuartiles Variación de variación con de peso a 3,5 años respecto al valor inicial (Media ± EEM) Cuartil I II III IV Variación con respecto al valor inicial (mmhg) ,4 ± 12,1-10,8 ± 3,1 8,5 ± 0,6-11,8 ± 2,9-3,5 ± 1,2 Variación de los triglicéridos por cuartiles de variación de peso a 3,5 años Cuartil I II III IV Variación con respecto al valor inicial (mg/dl) 0-3,3 ± 0, Media variación --12% --5% +24% --6% --2% --4% Variación de la PA diastólica en cuartiles de variación de peso a 3,5 años Intervalo de confianza del 0 95% Cuartil I II III IV Variación con respecto al valor inicial (mmhg) -2-68,3 a -20, ,0 a -4,6-8 7,2 a 9,7-17,5 a -6,1-5,9 a -1,0 12-4,910 a -1, Variación de chdl en cuartiles de variación de peso a 3,5 años Cuartil I II III IV Variación con respecto al valor inicial (mg/dl) valor de p 0,0003 0,0007 <0,0001 <0,0001 0,0063 <0,0001

20 EXENATIDA INDUCE MEJORA FUNCION DE CELULA BETA RESPECTO A GLARGINA Exenatide Glargine Exenatide (n=36) Glargine (n=33) W 52 W 0 W+4 Bunck et al. Diabetes Care 2009

21 Mecanismo acción Control glucémico Celula beta Peso Incretínmiméticos sostenido GLP-1 Inyectable Pauta h (semanal) A1c prolongado (1.0%) Glu basal Glu postprandial supervivencia (animal) Peso Hipotálamo, estómago Inh DPP-IV GLP-1 postprandial GIP Oral (12-24 h) A1c ( %) supervivencia (animal) Neutro Cardiovasc Hígado tamaño infarto? Mejora función VI Mejora lípidos (TA) Lípidos: neutro Mejora esteatosis? Efectos 2º Náuseas/vómitos Anticuerpos (?) Infecc resp/urinarias

22 Control Metabólico sin ganancia ponderal Control de glucemia postprandial Sin hipoglucemias Asociable Vía oral INHIBIDOR DPP IV Efectos sobre supervivencia de la célula beta? Efectos adicionales? Facilidad de ajuste de dosis CARO LUGAR EN ALGORITMO TERAPÉUTICO? NO DATOS DE SEGURIDAD A LARGO PLAZO

23 Control Metabólico + Reducción de peso Control de glucemia postprandial Sin hipoglucemias Asociable INCRETIN MIMÉTICO Efectos sobre supervivencia de la célula beta? Efectos adicionales metabólicos cardiovasculares y neurológicos Vía subcutánea CARO Facilidad de ajuste de dosis LUGAR EN ALGORITMO TERAPÉUTICO? Efectos gastrointestinales NO DATOS DE SEGURIDAD A LARGO PLAZO

24 ACARBOSA Control inicial de hiperglucemia postprandial Reducción RCV No hipoglucemias No aumento de peso Escaso efecto sobre HbA1c Efectos gastrointestinales Precio

25 Efectos secundarios Hipoglucemia Efectos extrapancreáticos Insulinosensibilidad Peso y masa grasa Precondicionamiento cardiaco Arritmias Presión arterial nocturna SULFONILUREA GLINIDA Canal de potasio dependiente de ATP Neoglucogenesis Glucogenolisis PPAR gamma Inflamación Agregación plaquetaria Adiponectina Apoptosis célula beta Secreción de insulina Síntesis de óxido nítrico Salvador & Escalada. La Diabetes Mellitus en la Práctica Clínica. 2009

26 SULFONILUREAS Y GLINIDAS Control glucemia postprandial Asociable a otros tratamientos Barato (SU) Aumento de peso Hipoglucemias Precondicionamiento cardiaco Apoptosis celula beta Caro (Glinidas) Fallo metformina Introducción de insulina prandial

27 COMBINACIONES DE FÁRMACOS ORALES Bolen et al. Ann Intern Med 2007

28 Isidoro Dujovne EAP Los Castillos Area 8 Atención Primaria INSULINAS MAS UTILIZADAS INSULINIZACIÓN TRAS FRACASO DE ADOs Tipo de insulina o análogo Inicio de acción Efecto máximo Duración del efecto Prandial Lispro Aspart 0-15 min min 2-5 h Glulisina Regular min 1-3 h < 8 h NPH NPL 0,5-3 h 2-16 h < 24 h Basal Glargina 1-2 h h Detemir h 6-23 h Cortesía Dr I. Dujovne

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30 Menor duración? NPL INSULINOTERAPIA Efecto sobre peso Perfil más plano Detemir Glargina Niveles basales de insulina Reducción de hipo s nocturnas Analogo Lento + Orales Glargina vs Detemir Rosenstock et al. Diabetologia 2008 Analogo lento + bolus Mezclas prefijadas

31 Isidoro Dujovne EAP Los Castillos Area 8 Atención Primaria IMPORTANCIA DE AJUSTAR LA GLUCEMIA EN AYUNAS INSULINIZACIÓN TRAS FRACASO DE ADOs Glucemia (mg/dl) DM 2 Normal Glucemia (mmol/l) Ingesta Ingesta Ingesta Hora del día Cortesía Dr I. Dujovne Comparison of 24-hour glucose levels in control subjects vs patients with diabetes (p<0.001). Adapted from Hirsch I, et al. Clin Diabetes 2005;23:78 86.

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33 ANALOGOS DE INSULINA RÁPIDA Tapia. Ann Pediatr 2009

34 INSULINA Control glucemia pre y postprandial Eficacia inmediata Control de insulinopenia Posibilidad de distintos perfiles de accion Ajuste de dosis Cardioprotección Asociable a otros tratamientos Hipoglucemias Aumento de peso Inyectable Caro (Análogos) Fallo metformina o a bi/triterapia? Largo recorrido

35 LA HISTORIA DEL CONSENSO (s) Actualmente existen > 30 fármacos antihiperglucémicos pertenecientes a 9 grupos terapéuticos diferentes Biguanidas Inh Alfa-glucosidasas Sulfonilureas Meglitinidas Glitazonas Inh DPP-4 Análogos GLP-1 Análogos basales Análogos rápidos

36 UPDATE Enero 2008 RGZ puede estar asociada con mayor riesgo de IAM No Añadir insulina basal Lo más efectivo Algoritmo ADA/EASD 2006 Hb A1c 7% Diagnóstico Intervención sobre estilo de vida + Metformina Si Añadir glitazona* No hipoglucemia Hb A1c 7% Hb A1c 7% Hb A1c 7% No Si No Si No Si No Aspectos a destacar 1. Metformina desde Añadir el sulfonilurea diagnóstico Lo más barato 2. Glitazonas en el 2º y 3º escalón 3. Mismo nivel insulinización que triple terapia 4. Mantiene glitazona asociada a insulina 5. No incluye glinidas ni inhibidores glucosidasas 6. No incluye agonista GLP-1 ni inh DPP-IV Intensificar insulina Añadir glitazona Añadir insulina basal Añadir sulfonilurea Hb A1c 7% Si No Hb A1c 7% Añadir insulina basal o intensificar insulina Si * RCV Intensificar insulina + metformina +/- glitazona

37 Algoritmo ADA/EASD dic 2008 Aspectos a destacar 1. 2º escalón: M + SU 2. Desaconseja Glibenclamida 3. Prefiere insulinización a triple terapia 4. Excluye Rosiglitazona y mantiene Pioglitazona 5. Incluye agonista GLP-1 6. No incluye inhibidores DPP-IV

38 Algoritmo de tratamiento de la DM2. GEDAPS 2008 Criterios mayores de Insulinización Hiperglucemia severa Cetosis Pérdida de peso Embarazo Dieta + ejercicio A1c>7% Metformina A1c>7% Aspectos Añadir a Sulfonilurea destacar o glitazona, o glinida, 1. 2º escalón: M + SU, pero o inhibidor contempla DPP-4, otros o inhibidor α-glucosidasas 2. Mismo nivel insulinización que triple terapia A1c>7% 3. No incluye agonista GLP-1 4. Incluye inhibidores DPP-IV Añadir tercer fármaco oral o insulina basal A1c>7% El objetivo A1c <7% corresponde a un intervalo de normalidad de 4-6%. Para otros valores de normalidad el objetivo debe calcularse (media + 4DE). Se debe individualizar según características del paciente. Insulina en monoterapia (dos o más inyecciones) A1c>7% Metformina + insulina (dos o más inyecciones)

39 ALGORITMO CANADIAN DIABETES ASSOCIATION 2008 HbA1c<9% Metformina Intervenciones sobre estilos de vida (dieta y actividad física) HbA1c>9% Fármacos sin esperar efecto estilos de vida Metformina + otros F Insulina Aspectos a destacar 1. Tto inicial con estilo de vida Hiperglucemia sintomática y descompensación metabólica Insulina ± Metformina Si no se alcanza objetivo (HbA1c < 7%) Añadir otro fármaco según ventajas e inconvenientes Familia HbA1c Hipos Ventajas Inconvenientes 2. Insulina o terapia combinada ADOs de inicio si A1c > 9% 3. ADO 2º escalón: individualizar a. No incluye agonista GLP-1 b. Incluye inhibidores DPP-IV c. Incluye Orlistat y Sibutramina Glitazona Rara Monoterapia persistente Necesita 6-12 semanas para máx efecto Aumento de peso Edema, I.Cardiaca, fracturas en mujeres Inhib Alfaglucos Rara Control glucemia postprandial Peso neutral Inhib DPP4 o Rara Control glucemia postprandial Peso neutral Efectos gastrointestinal Insulina Si No tope de dosis Ganancia peso 4. 3º escalón: tercer ADO o añadir insulina Pautas flexibles Nuevo (seguridad desconocida) Meglitinida o Sí Control glucemia postprandial Requiere 2-3 dosis Sulfonilurea Sí Las nuevas menos hipoglucemias Ganancia peso Perdida peso No Pérdida peso Efectos gastrointest inal (Orlistat) Aumento frec cardiaca (sibutramina) Añadir otro F de diferente clase Añadir insulina basal bedtime a los FO Intensificar la dosis de insulina

40 Kendall et al. Am J Med 2009

41 Add Incretin therapy Add Incretin therapy Add Incretin therapy Add Incretin therapy Tratamiento DM2 (Consenso EASD /ADA)

42 DeFronzo. Diabetes 2009

43 DECISION DEL TRATAMIENTO HIPOGLUCEMIANTE Potencia hipoglucemiante Tolerancia Perfil de Efectos secundarios Experiencia Deficiencia insulínica Coste Obesidad Preservación célula beta Efectos sobre factores de riesgo cardiovascular Capacidad del paciente Educación y Motivación Enfermedad concomitante Grado de descompensación Hiperglucemia pre y/o postprandial

44 CONSENSO AACE/ADA PARA DIABETICOS INGRESADOS RABBIT 2 TRIAL Umpierrez et al. Diabetes Care 2007 Moghissi et al. Diabetes Care 2009

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47 MUCHAS GRACIAS!!! EDUCACIÓN MOTIVACION INDIVIDUALIZACION

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51 Klein et al. Diab Obes Metab 2007

52 Tibaldi. Am J Med 2008

53 Tibaldi. Am J Med 2008

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57 Dornhorst et al. Diab Obes Metab 2008

58 Janka et al. Diabetes Care 2005

59 Buse et al. Diabetes Care 2009

60 TRAT FARMACOLÓGICO DE LA HIPERGLUCEMIA Combinaciones más eficaces que monoterapia Permiten menor dosis y menor efectos secundarios Reducen mas HbA1c cuanto mayor es el valor inicial No evitan el deterioro de la función beta Efectos distintos sobre peso, hipos, GLP-1, edemas, grasa corporal No hay recomendaciones completamente consensuadas Las nuevas moléculas deben encontrar su lugar en el algoritmo terapéutico

61 TRATAMIENTO DE COMPLICACIONES ASOCIADAS HIPERTENSION DISLIPEMIA SAOS ANTIAGREGACION. Reducción ponderal ARA 2 IECA Calcio antag Beta bloqueante Estatina Ezetimiba Resinas Fibratos CPAP Aspirina Clopidogrel

62 SEGUIMIENTO OBESIDAD IMC C.Corporal P Cintura HIPERGLUCEMIA Perfiles HbA1c Lípidos F renal Oftalmológico COMPLICACIONES P. Arterial Cardiológico PSG (si pérdida peso) HOSPITAL DE DIA Control a distancia Telefónico. . Internet. Contacto con Endocrinólogo Medico de AP REVISIONES CADA 4-6 MESES

63 SOPORTE QUE SE LLEVA Indicaciones de tto a corto plazo Libreta de autocontrol Folletos informativos Teléfono de contacto Glucómetro, bolígrafos de insulina, azucarillos,... Dirección de

64 Nº Historia Apellidos Nombre Fecha nacimiento Médico responsable Teléfono Lugar de residencia Anotar : Glucosa Insulina R: regular o actrapid, L:NPH, H: Humalog PUEDE UTILIZAR LAS CASILLAS INFERIORES PARA OBSERVACIONES FECHA A Des D Des A Com D Com A Cen D Cen Noche

65 Evaluación de conocimientos Educación general Motivación Ajuste de tratamiento Evaluación de destrezas Instrucción en situaciones especiales HOSPITAL DE DIA Autoanálisis Autocontrol Cuidado de pies Dispositivos inyección Educación nutricional Técnicas diagnósticas Pruebas funcionales Tratamiento ambulatorio de descompensaciones

66 DESPEDIDA H DIA H. Día MIEDO PREOCUPACIÓN

67 POR QUE LA CIRUGÍA BARIATRICA AFECTA FAVORABLEMENTE A LA DIABETES? Rubino & Gagner. Ann Surg 2002

68 Cheng & Fantus. CMAJ 2005

69 INHIBIDORES DE ALFA GLUCOSIDASAS Retardador de absorción de glucosa Control de glucemia postprandial Neutral en peso corporal Mejoría de factores de RCV No hipoglucemias Asociable a todos tratamientos Intolerancia gastrointestinal Caro Diagnóstico Largo recorrido

70 INCRETIN MIMETICOS Control glucemia postprandial No hipoglucemias Aumento de saciedad Reducción de peso Efecto sobre factores de RCV Cardioprotección Asociable a otros tratamientos Nauseas Inyectable Sin datos de seguridad a largo plazo Caro Fallo metformina o a biterapia? Inicio insulinoterapia?

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74 Cheng & Fantus. CMAJ 2005

75 Cheng & Fantus. CMAJ 2005

76 COSTES ANALOGOS DE INSULINA Cameron & Bennett CMAJ 2009

77 INDIVIDUALIZAR

78 Efectos del GLP-1 en humanos: Descripción del papel Glucorregulador de las Incretinas GLP-1 segregado tras la ingesta de alimentos Estimula la saciedad y reduce el apetito Carga de Trabajo célula Beta Respuesta célula Beta Células alfa: Secreción posprandial de glucagón Células beta: Mejora la secreción de insulina dependiente de glucosa Hígado: reducción de la producción hepática de glucosa Estómago: Ayuda a regular el vaciado gástrico Adaptado de Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101: ; Adaptado de Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160: ; Adaptado de Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39: ; Adaptado de Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:

79 HIPERTENSION OBESIDAD DISLIPEMIA TRATAMIENTO INTEGRAL SEDENTARISMO TABAQUISMO DIABETES MELLITUS

80 Algoritmo de tratamiento de la DM2 - NICE 2008 Considerar sulfonilurea si: No hay sobrepeso La metformina no se tolera o está contraindicada Se requiere una rápida respuesta terapéutica por síntomas hiperglucémicos Considerar secretagogo de acción rápida en pacientes con estilo de vida errático Ofrecer SU de dosis única si hay problemas de cumplimiento Considerar glitazona sólo si hay problema potencial de hipoglucemia por SU o intolerancia a Metformina Considerar añadir glitazona si la insulina es inaceptable o inefectiva Consdierar Exenatida en obesos si se cumplen criterios de indicación. Considerar pioglitazona en combinación con insulina si ha sido efectiva previamente y no se consigue el control con altas dosis de insulina. Advertir al paciente de retirarla si edemas * O bien objetivo acordado individualmente Dieta + ejercicio A1 6,5%* Metformina Aspectos A1 a destacar 6,5%* 1. Tto inicial con estilo de vida 2. A1c < 6,5% hasta Metformina+Sulfonilurea biterapia; luego, A1c < 7,5% 3. SU si normopeso o glucemias +++ A1c 7,5%* 4. Mantiene Pioglitazona + Insulina 5. Mismo nivel para Añadir insulina glitazona y triple o insulina terapia 6. Incluye agonista GLP-1 A1c 7,5%* 7. No incluye inhibidores DPP-IV Insulina+metformina +Sulfonilurea A1c 7,5%* Aumentar dosis de Insulina e intensificar el régimen

81 ALGORITMO GUIA MINISTERIO SANIDAD Y CONSUMO 2008 INTERVENCION ESTILOS DE VIDA (Dieta y Ejercicio) 3-6 meses Monoterapia Doble terapia HbA1c 7% Aspectos METFORMINA a destacar 1 1. Tto inicial con estilo de vida 2. Considera SU si normopeso HbA1c 7% * METFORMINA 2 + SULFONILUREAS 3 3. Rechazo Si intolerancia SU + MET a metf, SU (1º escalón) HbA1c 7% * o Pio (2º escalón) a Insulina + GLITAZ 4. Mantiene SU asociada a Insulina (I+M+SU) INSULINA (NPH) 4 NOCTURNA 5. Insulina recomendada NPH + 6. No incluye agonista METFORMINA GLP-1± SULFONILUREAS 5 7. No incluye inhibidores DPP-IVHbA1c 7% * Tto combinado ADO + Insulina (METFORMINA ± SULFONILUREAS) + Intensificar Tto con INSULINA en 2 o más dosis Puede considerarse una Sulfonilurea en pacientes sin sobrepeso (IMC<25) 1- Si intolerancia a Metformina, utilizar Sulfonilureas 2- Si intolerancia a Metformina, utilizar Glitazonas (preferentemente Pioglitazona) 3- Si Sulfonilureas contraindicado o comidas irregulares, utilizar Glinidas (Repaglinida, Nateglinida) 4- Si hipoglucemias nocturnas, insulina análoga lenta (Glargina o Detemir) 5- Revisar la necesidad de continuar con sulfonilureas o de disminuir su dosis por el riesgo de hipoglucemias. * La cifra de HbA1c 7 es orientativa El objetivo debe individualizarse en función del riesgo cardiovascular, comorbilidad, esperanza de vida y preferencias de los pacientes

82 INHIBIDORES DPP IV Control glucemia postprandial No hipoglucemias Neutral en peso Asociable a otros tratamientos Oral Sin datos de seguridad a largo plazo Caro Fallo metformina o a biterapia? Inicio insulinoterapia?

83 Tibaldi. Am J Med 2008

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85 DIABETES Y CIRUGÍA BARIÁTRICA

86 EVOLUCION METABÓLICA SEGÚN LA TECNICA Buchwald et al. JAMA 2004

87 TRATAMIENTO DE LA HIPERGLUCEMIA Inhib Glicosidasas Inhib DPP-IV Incretinmiméticos Nathan et al. Diabetes Care 2008

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89 GLITAZONAS SOBRE HbA1c

90 INCRETIN THERAPY

91 Historia natural de la Diabetes Tipo 2 Captación tisular de glucosa mediada por insulina (mg/kg/minuto) Insulina plasmática media durante SOG (µu/ml) Glucosa plasmática media durante SOG (mg/dl) 80 Obesidad + DM + baja secreción de insulina Delgado + DM Obesidad + DM Obesidad + TAG Obesidad Normal DeFronzo RA. Diabetes 1988; 37: