Dosis de mantenimiento con terapia SMART: Estudio EuroSMART. J. Meseguer Arce Servicio de Alergología. H. U. Virgen de la Arrixaca

Transcripción

1 Dosis de mantenimiento con terapia SMART: Estudio EuroSMART J. Meseguer Arce Servicio de Alergología. H. U. Virgen de la Arrixaca

2 ASMA = VARIABILIDAD Genética Ambientales FENOTIPOS Funcionales Clínica Comorbilidad Inflamación Inmunológicos Tratamiento ENFERMEDAD O SÍNDROME?

3 SZEFLER AND MARTIN J ALLERGY CLIN IMMUNOL FEBRUARY 2010

4 SZEFLER AND MARTIN J ALLERGY CLIN IMMUNOL FEBRUARY 2010 FIG 2. Asthma control as measured by the Asthma Control Questionnaire (ACQ) over the 16-week ICS or placebo (PBO) continuation trial. The groups are categorized on the basis of the FEV1 results of the previous 6-week ICS trial: nonresponders, 5% or less improvement on ICSs; responders, greater than 5% improvement on ICSs. The only significant within-group difference occurred between the placebo and ICS responder groups (P5.007). Reprinted with permission from Martin et al. Note that a clinically significant change in the Asthma Control Questionnaire score is considered to be 0.5 units.

5 A pesar del tratamiento con CI, una proporción importante de pacientes asmáticos presentan síntomas no controlados. Esta falta de eficacia terapéutica puede deberse a la escasa eficacia de la monoterapia con CI, al mal cumplimiento del tratamiento y al deficiente seguimiento de las pautas terapéuticas. Cowie RL, Underwood MF, Field SK. Inhaled corticosteroid therapy does not control asthma. Can Respir J 2004;11: Chapman KR, Ernst P, Grenville A, Dewland P, Zimmerman S. Control ot asthma in Canada: Failure to achieve guideline targets. Can Respir J 2001;8(SupplA):35A-40A.

6 Estudios recientes han demostrado que, en los pacientes cuya asma no se controla con CI, la adición de un segundo fármaco, mejor que el aumento de la dosis de CI, controla mejor los síntomas. Pauwels RA, Lofdahl CG, Postma DS, et al. Effect of inhaled formoterol and budesonide on exacerbations of asthma. Formoterol and Corticosteroids Establishing Therapy (FACET) International Study Group 2. N Engl J Med 1997;337: Greening AP, Ind PW, Northfield M, Shaw G. Added salmetcrol versus higherdose corticosteroid in asthma patients with symptoms on existing inhaled corticosteroid. Allen &. Hanburys Limited UK Study Group 1. Lancet 1994;344: Bjermer L, Bisgaard H, Bousquet J, et al. Montelukast and fluticasone compared with salmeterol and fluticasone in protecting against asthma exacerbation in adults: One year, double blind, randomised, comparative trial. BMJ 2003;327:891

7 Objetivos - Alcanzar y mantener el control de los síntomas - Mantener niveles de actividad normal, incluido el ejercicio - Mantener la función pulmonar tan cerca de la normalidad como sea posible - Prevenir exacerbaciones de asma No necesariamente co-dependientes en respuesta al tratamiento

8 Cuáles son los problemas actuales? Abuso de la medicación de rescate Control subóptimo Pobre adherencia a la terapia de mantenimiento Ausencia de automanejo ante empeoramientos Complejidad de tratamientos / varios inhaladores Carencia de conocimiento de la enfermedad por los pacientes Se puede mejorar? FitzGerald et al., Can Resp J 13: , 2006 Harrison et al., Lancet 363: , 2004

9 Symbicort SMART difiere del tratamiento tradicional del asma Uso diario de medicación (mantenimiento y a demanda) A demanda 1 ó 2 inhalaciones bid A demanda 1 inhalación bid Incremento de los síntomas diarios Alivio de los síntomas e incremento en el momento oportuno del tratamiento antiinflamatorio Cuando el asma esta controlada, los pacientes pasan a estar solo con el tratamiento de mantenimiento Dosis fija Symbicort + SABA a demanda Symbicort SMART

10 Tanto budesonida como formoterol contribuyen en la prevención de las exacerbaciones en las inhalaciones de mantenimiento y a demanda Symbicort SMART Formoterol Budesonida Neutrófilos Matocitos Cél. epiteliales Eosinófilos Cél. Th2 Alivio rápido de íntomas/broncoprotección (e.j. estabilización mastocitos) Reduce neutrófilos Reduce edema Vasoconstricción en los primeros 30 minutos Aumento receptores β 2 en 2 horas Reduce niveles de eosinófilos y óxido nitrico en 6 horas Barnes PJ. Eur Respir J 2007;29:

11 Symbicort SMART reduce el riesgo de tener una exacerbación grave que requiera una intervención médica comparado con cualquier alternativa terapéutica Exacerbaciones (por 100 pacientes/año) 50 *** 40 *** *** *** 30 *** Budesonida + SABA Symbicort + SABA Symbicort + formoterol Seretide + SABA *** *** ** Symbicort SMART * Rabe et al. 1 Scicchitano et al. 2 O Byrne et al. 3 Rabe et al. 4 Kuna et al. 5 Bousquet et al. 6 ***p < 0,001 vs. Symbicort SMART **p = 0,0048 vs. Symbicort SMART *p = 0,039 vs. Symbicort SMART SABA = β2-agonista de corta duración; SMART = Terapia de mantenimiento y a demanda para el alivio de los síntomas con Symbicort 1. Rabe KF, et al. Chest 2006; 129: Scicchitano R, et al. Curr Med Res Opin 2004; 20: O Byrne PM, et al. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: Rabe KF, et al. Lancet 2006; 368: Kuna P, et al. Int J Clin Pract 2007; 61: Bousquet J, et al. Respir Med 2007; 101:

12 SMART: la cuestión pendiente Cuál es la dosis óptima de mantenimiento de Bud / Form en terapia SMART para la mayoría de los pacientes con asma moderada-grave?

13 Budesonida / Formoterol terapia de mantenimiento y para el de alivio de los síntomas SMART: recomendaciones de dosis La dosis de Bud/For 160/4,5 de mantenimiento recomendada es de 2 inhalaciones al día, administradas como una inhalación por la mañana y otra por la noche, o bien como 2 inhalaciones por la mañana o por la noche. En algunos pacientes puede resultar adecuada una dosis de mantenimiento de 2 inhalaciones 2 veces al día. En respuesta a los síntomas, los pacientes realizarán 1 inhalación extra a demanda. Si los síntomas persisten pasados unos minutos, se realizará otra inhalación adicional. No se deberán realizar más de 6 inhalaciones de una sola vez.

14 Qué dosis de SMART es la correcta para la mayoría de los pacientes con asma moderada grave? Bud /Form SMART 1x 160/4,5 µg bid + a demanda Tasa de exacebaciones: 0,12 eventos/paciente/6 meses Cambios desde el valor basal en los síntomas diarios (24 semanas) - despertares nocturnos en un 34 por paciente - días libres de síntomas en un 59 por paciente Kuna et al., Int J Clin Pract 61: , 2007 Bud /Form SMART 2x 160/4.5 µg bid + a a demanda Tasa de exacerbaciones: 0,13 eventos/paciente/6 meses Cambios desde el valor basal en los síntomas diarios (24 semanas) - despertares nocturnos en un 34 por paciente - días libres de síntomas en un 60 por paciente Bousquet et al., Respir Med 101: , 2007

15 EuroSMART Estudio paneuropeo, abierto, de distribución aleatoria comparando la eficacia y el coste-efectividad de Bud / Form SMART empleando una dosis de mantenimiento using 160 / 4.5 µg, 1 ó 2 inhalaciones, 2 veces al día en el tratamiento de asma persistente

16 EuroSMART: Objetivo primario Comparar la eficacia de Bud / Form SMART 160/4,5 µg administrado en dos diferentes dosis de mantenimiento: 1 inhalacón bid (1x2) 2 inhalaciones bid (2x2) Aubier et al., ERS Septiembre 14, 2009; P 2032

17 EuroSMART: Diseño del estudio Run-in Periodo de tratamiento Bud/Form 160/4.5 µg* 1 inhalation bid + as needed n = 4008 ICS ± LABA Terbutalina a demanda Incluidos: 9695 Aleatorizados: 8424 R Bud/Form 160/4.5 µg* 2 inhalations bid + as needed n = 4045 Semana Visita Diario Diario Diario Aubier et al., ERS September 14, 2009; P 2032

18 EuroSMART Islandia 66 Noruega 88 Suecia 268 Finlandia 248 Rusia 784 Irlanda 157 Holanda 185 Reino Unido 1223 Bélgica 472 España 667 Alemania 1529 Francia 871 Italia 1552 Grecia 314 Realizado en 14 países europeos con 8424 pacientes con asma persistente

19 EuroSMART: Características de los pacientes Características Mujeres (%) Edad media (años, rango) FEV 1 medio antes de broncodilatación (% del teórico normal)* Reversibilidad media FEV 1 (%) Media de ICS a la inclusión ( g/ día, BDP equivalentes) β 2 -agonistas larga duración (%) Uso medio de SABA a demanda (inhalaciones/día) % medio de pacientes con despertares nocturnos por semana ACQ-5 >1,5 (% de pacientes) 1x2 (n = 4008) (18 96) , x2 (n = 4045) (18 90) , Before bronchodilation. Not performed at all centres. Escala 0 6 ACQ-5 = Asthma Control Questionnaire de 5 items Buhl et al., ERS Septiembre 15, 2009; P 3045

20 EuroSMART: Variable principal Tiempo hasta la primera exacerbación grave definida como un deterioro en el asma que condujera a: necesidad de tratamiento con corticoides orales/sistémicos durante al menos 3 días consecutivos hospitalización/visita a Urgencias* por el asma * o equivalentes: visita no programada a consulta requerida por el paciente debido al asma Aubier et al., ERS September 14, 2009; P 2032

21 EuroSMART: Variable principal Tiempo hasta la primera exacerbación grave Pacientes (%) % de reducción del riesgo para 2x2 vs. 1x2 (p = 0,03) Tiempo tras la aleatorización (días) 1 x 2 2 x pacientes con exacerbaciones en 1x2 219 pacientes con exacerbaciones en 2x2 19,4 y 15,9 exacerbaciones por 100 pacientes por año Aubier et al., ERS Septiembre 14, 2009; P 2032

22 EuroSMART: Objetivos secundarios Parámetros que definen el control del asma Investigar si ciertas características de los pacientes a su inclusión en el estudio podían predecir quiénes se beneficiarían de la dosis de mantenimiento más alta Evaluar la seguridad Aubier et al., ERS Septiembre 14, 2009; P 2032

23 EuroSMART: FEV1 (%normal) antes y después de broncodilatación 100 FEV 1 (% teórico normal) x 2 2 x 2 p < 0,0001 p < 0,0001 Después de broncodilatación Antes de broncodilatación Tiempo desde la aleatorización (semanas) Aubier et al., ERS September 14, 2009; P 2032

24 EuroSMART: PEF (%normal) antes y después de broncodilatación 100 PEF (% teórico normal) x 2 2 x 2 p = 0,0493 p = 0,0429 Después de broncodilatación Antes de broncodilatación Tiempo desde la aleatorización (semanas) Aubier et al., ERS September 14, 2009; P 2032

25 EuroSMART: ACQ5 puntuación ACQ 5 * x 2 2 x Diferencia = 0,097 p < 0, Tiempo desde la aleatorización (semanas) *media global ACQ5 (95% CI) Aubier et al., ERS September 14, 2009; P 2032

26 EuroSMART: uso de medicación a demanda Inhalaciones* por día 2 1 x 2 2 x 2 1 0,9 Basal 1,5 inhalacones/día p < 0,0001 0, Tiempo desde la aleatorización (semanas) *media diaria de inhalaciones a demanda (95% Cl) Aubier et al., ERS September 14, 2009; P 2032

27 EuroSMART Días por semana con síntomas de asma Días (nº) x 2 2 x Valores medios durante el tratamiento 1x2 2,8 días por semana p < 0, x2 2,3 días por semana Semanas tras aleatorización Aubier Aubier et et al., al., ERS ERS Septiembre September 14, 14, 2009; 2009; P

28 EuroSMART Despertares nocturnos por semana debido al asma x 2 2 x 2 Días (nº) 3 2 Valores medios durante el tratamiento 1x2 0,65 despertares nocturnos por semana 2x2 0,58 despertares nocturnos por semana 1 p < Semanas tras aleatorización Aubier et al., ERS Septiembre 14, 2009; P 2032

29 EuroSMART Control del asma (cambio respecto a los valores basales) 1x2 2x2 p-valor* Puntuación total de síntomas, ACQ 5, ,67-0,77 <0,0001 Inhalaciones/día a demanda -0,62-0,82 <0,0001 PEF pre broncodilatador, L/min 16,7 19,41 0,145 PEF post broncodilatador L/min 9,27 11,77 0,166 FEV 1 pre broncodilatador, L FEV 1 post broncodilatador, L 0,092 0,129 <0,001 0,059 0,086 0,014 Despertares nocturnos/semana -0,45-0,57 <0,0001 Días con síntomas/semana -1,58-2,14 <0,0001 * Mean difference between treatments ACQ-5 = five-item Asthma Control Questionnaire Aubier et al., ERS September 14, 2009; P 2032

30 EuroSMART: Acontecimientos adversos Nº (%) de pacientes con aconteciomientos adversos graves Todos los eventos Asma Nº (%) de pacientes que Discontinuaron por acontecimiento adverso Todos los eventos Asma 1x2 77 (1,9%) 13 (0,3%) 70 (1,8%) 20 (0,5%) 2x2 88 (2,2%) 9 (0,2%) 93 (2,3%) 11 (0,3%) Nº de muertes 2 2 Aubier et al., ERS September 14, 2009; P 2032

31 EuroSMART Dosis de corticoides inhalados en el estudio Antes del estudio Durante el estudio Bud / Form SMART1x µg/día 723 µg/día Bud / Form SMART 2x µg/día 1151 µg/día Todas las dosis son mostradas como equivalentes de beclometasona Para Bud / Form SMART la dosis incluye la dosis de mantenimiento + el promedio de las dosis a demanda 160 µg en dosis liberada de budesonida = 200 µg en dosis medida = 250 µg BDP Aubier et al., ERS September 14, 2009; P 2032

32 EuroSMART: Factores predictivos de respuesta a la dosis de mantenimiento más alta* Parámetro p-valor Parámetro p-valor PEF (% post BD) 0,0138 Despertares nocturnos 0,45 PEF (% pre BD) 0,0344 ACQ 0,47 FEV 1 (% post BD) 0,0721 Exacerbacions (1 año antes) 0,50 FEV 1 (% pre BD) 0,205 Semanas asma bien controlada 0,54 Tabaquismo 0,262 Inhalaciones a demanda 0,61 Dosis basal de ICS 0,302 Años con asma 0,77 IMC 0,38 Síntomas diurnos 0,86 Sexo 0,44 Edad 0,96 *Basal, análisis univariado Haughney et al., ERS Septiembre 15, 2009; OP 3051

33 Factor predictivo basal PEF post-bd Tiempo hasta la primera exacerbación Pacientes (%) Pacientes con PEF post BD basal < 80% 31% de reducción del riesgo a favor de 2x2 vs. 1x2 (p = 0,02) Pacientes con PEF post BD > 80% PN 14% de reducción del riesgo a favor de 2x2 vs. 1x2 (p = 0,2) BD = bronchodilator 1 x 2 2 x 2 PEF<80% post-bd PEF>80% post-bd Días desde la aleatorización PEF = peak expiratory flow Haughney et al., ERS September 15, 2009; OP 3051

34 EuroSMART: conclusiones La dosis de Bud/For 160/4,5 de mantenimiento recomendada es de 2 inhalaciones al día, administradas como una inhalación por la mañana y otra por la noche, o bien como 2 inhalaciones por la mañana o por la noche En algunos pacientes puede resultar adecuada una dosis de mantenimiento de 2 inhalaciones 2 veces al día Una función pulmonar (PEF, FEV 1 disminuida, como objetivo de medida de la gravedad del asma es un predictor significativo de una mejor respuesta a la dosis de 2x2 de mantenimiento en la terapia SMART El mejor predictor basal es el PEF post broncodilatador <80% Ambas dosis de mantenimiento 1x1 y 2x2 logran un elevado control del asma y una reducción del riesgo de presentar exacerbaciones Haughney et al., ERS September 15, 2009; OP 3051

35 Mejoría La respuesta al tratamiento del asma depende de la estrategia empleada SMART LABA, ICS qid, ICS 4x Control del asma ICS Dosis de esteroides

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