Tratamiento antirretroviral de gran actividad e incidencia de cánceres no definitorios de SIDA en personas infectadas por el VIH

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1 VOLUMEN 11 NÚMERO 3 JUNIO 29 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY O R I G I N A L R E P O R T Tratamiento antirretroviral de gran actividad e incidencia de cánceres no definitorios de SIDA en personas infectadas por el VIH Thomas Powles, David Robinson, Justin Stebbing, Jonathan Shamash, Mark Nelson, Brian Gazzard, Sundhiya Mandelia, Henrik Møller y Mark Bower Department of Medical Oncology, St Bartholomew s Hospital, Little Brittain; Department of Medical Statistics, Thames Cancer Registry; y Department of Oncology, Chelsea and Westminster Hospital, Londres, Reino Unido. Enviado el 18 de agosto de 28; aceptado el 26 de septiembre de 28; publicado en formato electrónico antes que impreso en el 29 de diciembre de 28. La declaración de posibles conflictos de intereses y las contribuciones de los autores figuran al final de este artículo. Autor para el envío de correspondencia: Thomas Powles MD, MRCP, Department of Medical Oncology, St Bartholomew s Hospital, Little Brittain, London EC1A7BE, Reino Unido; dirección electrónica: thomas.powles@ bartsandthelondon.nhs.uk. El Apéndice se incluye en la versión completa de este artículo, disponible en Internet en No se incluye en la versión en PDF (a través de Adobe Acrobat Reader ). 28 por la American Society of Clinical Oncology X/9/ /$2, DOI: 1.12/JCO R E S U M E N Objetivo No está claro el efecto del tratamiento antirretroviral de gran actividad () sobre la incidencia de cánceres no definitorios de SIDA (CNDS). Métodos Se investigó la aparición de CNDS en una cohorte prospectiva de sujetos VIH-positivos, con pacientes-año de seguimiento. Se calcularon razones de incidencia normalizadas (RIN) en relación a la incidencia en la población general. Se investigó el efecto del período civil, parámetros de infección con VIH y factores inmunológicos y relacionados con el tratamiento sobre la incidencia de estos cánceres por medio de análisis uni y multifactoriales. Resultados La RIN para todos los CNDS fue de 1,96 (IC del 95%, 1,66 a 2,29). No se observó un exceso significativo de incidencia en la era anterior al (1983 a 1995; RIN,,95; IC del 95%,,58 a 1,47). Sin embargo, la incidencia aumentó en el período de inicial (1996 a 21) y sigue siendo elevada en el período de más reciente (22 a 27; RIN, 2,5; IC del 95%, 1,51 a 2,72, y RIN, 2,49; IC del 95%, 2, a 3,7, respectivamente). El análisis multifactorial reveló que el uso del (razón de riesgos instantáneos [RRI] = 1,64; IC del 95%, 1,13 a 2,39) y un nadir del recuento de linfocitos CD4 inferior a 2/μl (RRI = 1,67; IC del 95%, 1,1 a 2,54) se asociaron a un mayor riesgo. Únicamente los inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos (ITINN) se asociaron a un riesgo significativamente mayor de CNDS (RRI = 1,45; IC del 95%, 1,1 a 2,8). Gran parte de esta asociación fue atribuible a un mayor riesgo de enfermedad de Hodgkin con los ITINN (RRI = 2,2; IC del 95%, 1,3 a 4,69). Conclusiones Desde la introducción del se ha constatado un incremento notable del riesgo de CNDS, que se ha estabilizado en la actualidad. Varios factores se relacionan con este mayor riesgo, entre ellos, el uso del. Es posible que exista una asociación entre el uso de ITINN y la aparición de enfermedad de Hodgkin. J Clin Oncol 27: por la American Society of Clinical Oncology INTRODUCCIÓN Las personas infectadas por el VIH tienen un mayor riesgo de contraer varios cánceres no definitorios de SIDA (CNDS) concretos 1. Los pacientes inmunodeprimidos después de un alotrasplante de órganos también tienen un mayor riesgo de presentar la mayor parte de estos tipos tumorales, lo que indica que la inmunodepresión, en lugar del propio VIH, está implicada en la patogenia 1. Aunque las tres neoplasias malignas definitorias de SIDA y muchos CNDS tienen que ver con una patogenia viral, algunos no guardan relación con ningún oncogén viral conocido y no están claros los motivos de su mayor incidencia en los inmunodeprimidos 2,3. Un número limitado de cánceres concretos explican la mayor parte del exceso de riesgo de CNDS La mayoría de los datos publicados con respecto a la incidencia de CNDS datan de antes de que pudiera conseguirse con facilidad el tratamiento antirretroviral de gran actividad (TAR- GA) y describen estos tumores en pacientes con un diagnóstico de SIDA en lugar de en todos los Journal of Clinical Oncology, Vol 27, N.º 6 (Febrero 2), 29: pp

2 Powles y cols. pacientes VIH-positivos 1. Estos datos no son aplicables en su totalidad a los pacientes con VIH en el siglo XXI. Los pocos trabajos en que se describe la incidencia de CNDS en la era del se encuentran limitados por un tamaño pequeño de las cohortes y un seguimiento breve 2,4-12. Además, en muchos de estos estudios se agruparon todos los CNDS juntos en lugar de evaluar cada cáncer individualmente, a pesar de sus diferentes factores etiológicos. Todo ello ha deparado conclusiones contradictorias acerca de si la incidencia de estos cánceres ha aumentado en la era del 2,4-8,12. El grado de inmunodepresión se correlaciona directamente con el riesgo de dos de los cánceres definitorios de SIDA (sarcoma de Kaposi y linfoma no hodgkiniano), en los que el riesgo se incrementa según desciende el recuento de linfocitos CD4 4,9,13,14. No obstante, la asociación entre el grado de inmunodepresión y el riesgo de CNDS no está clara, ya que en estudios precedentes se ha tendido a analizar el recuento de linfocitos CD4 en el momento del primer diagnóstico de VIH/SIDA o en el momento de diagnóstico del cáncer, en lugar de analizarlo después de la infección por el VIH 6,8,9. De hecho, algunos datos anteriores revelan que la mediana del recuento de linfocitos CD4 en el momento de diagnóstico de un CNDS sólo es de 78/μl y dos tercios de los pacientes con CNDS presentan un recuento inferior a 2/μl 6,8. Sin embargo, un estudio reciente reveló que un nadir bajo del recuento de linfocitos CD4 antes del diagnóstico de cáncer predispuso al desarrollo de cánceres de ano y pulmón 12. El consta de una combinación de inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (ITIN), inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos (ITINN) e inhibidores de la proteasa (IP). Algunos datos in vitro indican que los antirretrovirales podrían causar, o prevenir potencialmente, la aparición de cánceres Estos datos, junto con el indicio de que la incidencia de CNDS podría estar aumentando, han llevado a conjeturar que el propio podría tener un efecto adverso sobre el riesgo de CNDS 17.Sin embargo, los resultados publicados en este campo no están claros por tres motivos En primer lugar, faltan datos de seguimiento a largo plazo de pacientes tratados con. En segundo lugar, en los estudios precedentes sólo se ha tenido en cuenta el riesgo de personas que han recibido en algún momento, en lugar de evaluar el riesgo mientras se recibe el. Por último, no se ha evaluado el riesgo asociado con tipos individuales de antirretrovirales. Dado que la potencial oncogenicidad de diferentes grupos farmacológicos puede diferir 15,16, la combinación de los resultados podría ocultar potencialmente un efecto de grupos farmacológicos individuales. En el presente trabajo se evaluaron las razones de incidencia normalizadas (RIN) de CNDS, tanto para tipos tumorales individuales como para todos los CNDS combinados. Esto se llevó a cabo con el transcurso del tiempo a fin de medir el efecto de más de un decenio de uso del (1996 a 27) sobre la incidencia de estos cánceres. También se utilizaron análisis uni y multifactoriales para calcular los efectos del TAR- GA y de grupos farmacológicos individuales sobre la incidencia de estos cánceres, teniendo en cuenta factores de confusión inmunológicos, relacionados con el paciente y relacionados con el VIH. MÉTODOS La cohorte de VIH del Chelsea and Westminster Hospital es una de las cohortes unicéntricas más numerosas de Europa. A los sujetos VIHpositivos se les ve a intervalos periódicos para efectuar una evaluación clínica y se han recopilado datos prospectivos de todos los sujetos VIHpositivos que han acudido desde Entre ellos figuran parámetros inmunitarios, enfermedades definitorias de SIDA, uso del y aparición de todos los diagnósticos de cáncer (excluidos los cánceres de piel distintos del melanoma). Un oncólogo especializado en el VIH comprueba el registro de estos cánceres, que también se incluyen en una base de datos de cáncer y VIH independiente para garantizar que se registran correctamente todos los cánceres. El se define como el uso de al menos tres antirretrovirales de conformidad con las directrices publicadas 18. Se compararon los números observados de CNDS individuales con los números previstos de cánceres calculados a partir de las tasas específicas según la edad, sexo y período civil de la población general, derivadas del Thames Cancer Registry. Ésta es la zona de residencia de la mayor parte de los miembros de la cohorte. Así se obtuvo una RIN para cada localización neoplásica. Se calcularon personas-año en riesgo para cada persona VIH-positiva entre la fecha de diagnóstico del VIH y el fallecimiento, la última visita de seguimiento o el diagnóstico de CNDS (lo que sucediera primero). Posteriormente se estratificaron las personas-año según el tiempo con o sin SIDA y el tiempo con o sin para realizar un análisis más detallado. Por consiguiente, se calculó el riesgo de padecer un CNDS mientras se recibió el en lugar de calcular el cociente entre «expuestos en alguna ocasión y no expuestos al», como se ha hecho en muchas publicaciones anteriores Se calcularon IC del 95% con la distribución de Poisson. Se calcularon RIN para todos los CNDS combinados y para cada tipo tumoral individual. Se investigaron en profundidad todos los cánceres cuya RIN fue significativamente mayor o menor que la unidad, al igual que los cánceres en que se ha comprobado que aparecen con mayor o menor frecuencia en las personas con VIH. Se investigó el efecto del período civil sobre las RIN para los CNDS. Se dividió en tres intervalos: (1) era anterior al (1983 a 1995), (2) era de inicial (los seis primeros años de disponibilidad del, 1996 a 21) y (3) era de (en que el TAR- GA ya llevaba disponible de forma generalizada un mínimo de cinco años, 22 a 27). Se eligió la separación en eras de inicial y porque muchos de los pacientes tratados con durante los primeros años después de su introducción habían tenido recuentos de linfocitos CD4 muy bajos y diagnósticos de SIDA antes de iniciar el, lo que no refleja la práctica clínica actual. El intervalo de tiempo más avanzado se eligió debido a una tendencia reciente en los médicos especializados en el VIH a iniciar el con unos recuentos de linfocitos CD4 más altos después de la publicación en 21 de las directrices nacionales británicas, en las que se recomienda comenzar con el con un recuento de linfocitos CD4 de 35/μl 19. También se analizaron los efectos de otras variables concretas sobre la aparición de CNDS. Entre ellas destacan el nadir del recuento de linfocitos CD4 ( 2/μl frente a < 2/μl), la duración de la seropositividad al VIH conocida (5 primeros años frente a > 5 años de infección por el VIH conocida), la presencia o ausencia de SIDA y el uso del. Esto fue posible porque la base de datos incluía la fecha de diagnóstico de SIDA y datos relativos al momento en que los sujetos recibieron TAR- GA, lo que permitió calcular las personas-año con o sin SIDA y con o sin. Se calcularon razones de riesgos instantáneos (RRI) uni y multifactoriales para evaluar los efectos de estos factores, utilizando modelos de riesgos proporcionales de Cox ajustados parcialmente (ajustados 126 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

3 e incidencia de cánceres no definitorios de SIDA Tabla 1. Características clinicopatológicas de la cohorte de pacientes VIH-positivos Pacientes que no presentaron CNDS Pacientes que presentaron CNDS Característica N.º % N.º % N.º de pacientes Edad en el momento del diagnóstico del VIH, años Media 33,2 36,9 DE 8,8 1,4 Sexo masculino , ,3 Raza Blanca , ,3 Africana 967 8,8 4 2,7 Otras , , Cualquier diagnóstico de SIDA , , Diagnóstico de SIDA antes del diagnóstico del CNDS NA 73 48,7 Cualquier exposición a , , Exposición a antes del diagnóstico del CNDS ND 97 64,7 Nadir de linfocitos CD4/μl Mediana ,5 Intervalo intercuartílico Abreviaturas: CNDS, cáncer no definitorio de SIDA; DE, desviación estándar;, tratamiento antirretroviral de gran actividad. sólo respecto a edad, sexo y grupo étnico) y totalmente (ajustados respecto a edad, sexo, grupo étnico y resto de covariables). Fue posible repetir estos análisis con los tres tipos individuales de antirretrovirales, ya que a partir de nuestra base de datos también se dispuso de las fechas de tratamiento individual. Este trabajo recibió la autorización pertinente por parte del comité ético de investigación clínica local. RESULTADOS En la base de datos se incluyó a pacientes, con un total de personas-año de seguimiento. Prácticamente el 9% de esta cohorte correspondía a varones, lo que refleja la población VIH-positiva local. En la Tabla 1 se comparan las características clinicopatológicas de los 15 pacientes en que surgieron CNDS con las de los en que no aparecieron. En seis casos se desarrollaron dos CNDS. Los tres períodos temporales se encuentran relativamente bien equilibrados en cuanto al número total de pacientes-año de seguimiento (PAS): PAS en la era anterior al, PAS en la era de inicial y PAS en la era de. En conjunto, 5.76 pacientes (45,7%) estuvieron expuestos a un en algún momento. El números de pacientes expuestos a IP, ITINN y ITIN (incluido el tratamiento con uno y dos ITIN no clasificado como ) fue de (24,7%), (31,4%) y 4.61 (41,5%), respectivamente. En 97 (64,6%) apareció un CNDS mientras recibieron el TAR- GA, mientras que 56 CNDS (37,3%) surgieron durante el tratamiento con IP, 68 (45,3%) durante el tratamiento con ITINN y 93 (62,%) durante el tratamiento con ITIN. Todos los cánceres no definitorios de SIDA combinados La RIN para todos los CNDS combinados durante el período completo de 25 años fue de 1,96 (IC del 95%, 1,66 a 2,29; Tabla 2; Fig. 1). No se observó un aumento significativo de la incidencia de CNDS en la era anterior al (RIN,,95; IC del 95%,,58 a 1,47). Sin embargo, se constató un incremento significativo de la incidencia en ambas eras de inicial y (RIN, 2,5; IC del 95%, 1,51 a 2,72; y RIN, 2,49; IC del 95%, 2, a 3,7, respectivamente). El análisis unifactorial inicial (ajustado sólo respecto a edad, sexo y etnia) reveló que la presencia de SIDA, un nadir del recuento de linfocitos CD4 inferior a 2/μl, el tratamiento Tabla 2. RIN para todos los cánceres no definitorios de SIDA combinados de pacientes-año Período N.º de pacientes de seguimiento Observados Previstos RIN IC del 95%, 1983 a ,79 1,96 1,66 a 2,29 al, 1983 a ,8,95,58 a 1,47 inicial, 1996 a ,43 2,5* 1,51 a 2,72, 22 a ,29 2,49* 2, a 3,7 Abreviaturas: RIN, razón de incidencia normalizada;, tratamiento antirretroviral de gran actividad. *Aumento significativo en comparación con la era anterior al (P <,5)

4 Powles y cols. A Todos los CNDS convinados al B Cáncer de cabeza y cuello al C D Cáncer de hígado al Cáncer de pulmón al Fig 1. Razones de incidencia normalizadas (RIN) con intervalos de confianza del 95% para todos los cánceres no definitorios de SIDA (CNDS) combinados y para cada cáncer individual., tratamiento antirretroviral de gran actividad. E Enfermedad de Hodgkin F Cáncer de ano al al con y la presencia de VIH durante más de cinco años se asociaron a un aumento estadísticamente significativo del riesgo de CNDS (Tabla 3). Sin embargo, estos factores de riesgo están muy correlacionados y, en consecuencia, se realizó un análisis multifactorial ajustado totalmente para evaluar sus efectos independientes. Este análisis reveló que únicamente un nadir del recuento de linfocitos CD4 inferior a 2/μl (RRI = 1,67; IC del 95%, 1,1 a 2,54) y el tratamiento con TAR- GA (RRI = 1,64; IC del 95%, 1,13 a 2,39) se asociaron de forma independiente a un incremento estadísticamente significativo del riesgo de CNDS (Tabla 3). Posteriormente se pasó a investigar si la recepción de un tipo concreto de tratamiento antirretroviral se asoció a la aparición de un CNDS (Tabla A1 del apéndice, exclusivamente en Internet). Se llevó a cabo incluyendo el tiempo con tipos individuales de tratamiento antirretroviral como variable en el modelo multifactorial. Los resultados revelaron que, de los tres tipos de tratamiento antirretroviral, sólo el tratamiento con ITINN se asoció a un riesgo significativamente mayor de CNDS (RRI = 1,45; IC del 95%, 1,1 a 2,8). Cánceres individuales Cáncer de ano. La incidencia de cáncer de ano en esta cohorte fue significativamente mayor de la prevista a tenor de las tasas correspondientes a la población general (RIN = 122,; IC del 95%, 88,6 a 163,7; Tablas 4 y 5; Fig. 1). Este aumento se observó en los tres períodos temporales. Las RIN no difirieron significativamente entre los períodos temporales. En el análisis multifactorial, un nadir del recuento de linfocitos CD4 inferior a 2/μl se asoció a un mayor riesgo de cáncer de ano. Cáncer de hígado. La incidencia de cáncer de hígado en la cohorte de VIH fue significativamente mayor que la de la población general (RIN = 5,13; IC del 95%, 1,88 a 11,16; Tablas 4 y 5; 128 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

5 e incidencia de cánceres no definitorios de SIDA Tabla 3. Análisis de regresión de Cox: RRI e IC del 95% para todos los cánceres no definitorios de SIDA combinados Ajustado parcialmente* Ajustado totalmente Factor RRI IC del 95% RRI IC del 95% Sin SIDA 1, 1, SIDA 1,57 1,13 a 2,18 1,22,87 a 1,72 Nadir del recuento 1, 1, de linfocitos CD4 2/μl Nadir del recuento 1,91 1,28 a 2,86 1,67 1,1 a 2,54 de linfocitos CD4 < 2/μl Sin 1, 1, Con 2.2 1,41 a 2,86 1,64 1,13 a 2,39 Primeros 5 años 1, 1, de VIH > 5 años de VIH 1,81 1,24 a 2,63 1,44,97 a 2,14 Abreviaturas: RRI, razón de riesgos instantáneos;, tratamiento antirretroviral de gran actividad. *Ajustado únicamente respecto a edad, sexo y grupo étnico. Ajustado respecto a edad, sexo, grupo étnico y el resto de covariables. Aumento estadísticamente significativo de la razón de riesgos instantáneos (P <,5). Fig. 1). Sólo se constató una incidencia significativamente mayor en la era de (RIN = 7,; IC del 95%, 1,91 a 17,93). En el análisis multifactorial no se identificó ningún factor predictivo significativo, aunque todos los pacientes con cáncer de hígado estaban recibiendo tratamiento con en el momento de diagnóstico del cáncer. Cáncer de cabeza y cuello. En general, se constató una tendencia hacia un aumento de la incidencia de cáncer de cabeza y cuello, aunque no alcanzó significación estadística (RIN = 1,91; IC del 95%,,96 a 3,43; Tablas 4 y 5; Fig. 1). El período civil no pareció tener una influencia significativa sobre la incidencia y el análisis multifactorial fue anodino. Cáncer de pulmón. Se constató un aumento significativo de la incidencia de cáncer de pulmón en la cohorte de VIH (RIN = 1,95; IC del 95%, 1,16 a 3,9; Tablas 4 y 5; Fig. 1). Este incremento quedó limitado a las eras de inicial y (RIN = 3,1; IC del 95%, 1,34 a 6,11; y RIN = 2,37; IC del 95%, 1,14 a 4,36, respectivamente). La infección por el VIH prolongada, el uso del y un nadir del recuento de linfocitos CD4 inferior a 2/μl se asociaron a un mayor riesgo de enfermedad, aunque ninguno alcanzó significación estadística en el análisis ajustado totalmente. Enfermedad de Hodgkin. La incidencia de enfermedad de Hodgkin en la cohorte de VIH fue mayor que la de la población general (RIN = 13,85; IC del 95%, 9,64 a 19,26; Tablas 4 y 5; Fig. 1). Se constató un aumento significativo de las RIN a través de los tres períodos estudiados (4,5 a 11,1 a 32,4). El análisis multifactorial reveló que el se asoció a un mayor riesgo de enfermedad (RIN = 2,67; IC del 95%, 1,19 a 6,2). La modelización multifactorial según el grupo de antirretrovirales puso de manifiesto que, de los tres tipos de tratamiento antirretroviral, tan sólo los ITINN se asociaron a un aumento Tabla 4. RIN para cánceres individuales Localización del cáncer y período Observados Previstos RIN IC del 95% Cáncer de ano 44,36 121,98* 88,63 a 163,75 Era anterior al 8,8 97,92* 42,28 a 192,95 Era de inicial 12,11 19,85* 56,76 a 191,88 Era de 24,17 141,36* 9,57 a 21,33 Cáncer de hígado 6 1,17 5,13* 1,88 a 11,16 Era anterior al,26,, a 14,9 Era de inicial 2,34 5,93,72 a 21,41 Era de 4,57 7,* 1,91 a 17,93 Cáncer de cabeza y cuello 11 5,75 1,91,96 a 3,43 Era anterior al 3 1,34 2,24,46 a 6,56 Era de inicial 4 1,75 2,28,62 a 5,84 Era de 4 2,66 1,51,41 a 3,86 Cáncer de pulmón 18 9,22 1,95* 1,16 a 3,9 Era anterior al 2,42,, a 1,52 Era de inicial 8 2,58 3,1* 1,34 a 6,11 Era de 1 4,22 2,37* 1,14 a 4,36 Enfermedad de Hodgkin 35 2,53 13,85* 9,64 a 19,26 Era anterior al 5 1,12 4,45* 1,44 a 1.37 Era de inicial 8,72 11,6* 4,78 a 21,8 Era de 22,68 32,35* 2,27 a 48,98 Cáncer de próstata 4 7,5,57,15 a 1,45 Era anterior al,58,, a 6,33 Era de inicial 1,93,, a 1,91 Era de 4 4,53,88,24 a 2,26 Cáncer de testículo 1 6,86 1,46,7 a 2,68 Era anterior al 3 2,83 1,6.22 a 3,1 Era de inicial 3 2,17 1,38,28 a 4,3 Era de 4 1,86 2,15,59 a 5,51 Cáncer de riñón 2 2,53,79,1 a 2,86 Era anterior al,62,, a 5,93 Era de inicial 2,73 2,75,33 a 9,95 Era de 1,18,, a 3,12 Cáncer de cerebro 4 3,59 1,11,3 a 2,85 Era anterior al 1,25,, a 2,94 Era de inicial 2 1,5 1,9,23 a 6,86 Era de 2 1,29 1,55,19 a 5,6 Melanoma 5 4,64 1,7,35 a 2,51 Era anterior al 1,35,, a 2,73 Era de inicial 1,42,, a 2,59 Era de 5 1,88 2,66,86 a 6,2 NOTA. Los cálculos están sujetos a errores de redondeo. Abreviaturas: RIN, razón de incidencia normalizada;, tratamiento antirretroviral de gran actividad. *Aumento significativo de la incidencia en comparación con la población general (P <,5). Aumento significativo de la incidencia en comparación con otros períodos temporales (P <,5)

6 Powles y cols. Tabla 5. Análisis de regresión de Cox: RRI e IC del 95% para cánceres individuales Ajustado parcialmente* Ajustado totalmente Localización del cáncer y factor RRI IC del 95% RRI IC del 95% Cáncer de ano SIDA 2,35 1,27 a 4,36 1,67,89 a 3,15 Nadir del recuento de linfocitos CD4 < 2/μl 4,6 1,64 a 12,92 3,82 1,33 a 1,96 Con 1,45,77 a 2,71,94,49 a 1,82 > 5 años de infección por el VIH 2,42 1,1 a 5,29 2,9,92 a 4,74 Cáncer de hígado SIDA,28,3 a 2,38,18,2 a 1,58 Nadir del recuento de linfocitos CD4 < 2/μl 2,6,24 a 17,82 2,21,25 a 19,5 Con A/E A/E > 5 años de infección por el VIH 1,45,24 a 8,86,82,12 a 5,44 Cáncer de cabeza y cuello SIDA 1,9,53 a 6,82 1,64,43 a 6,23 Nadir del recuento de linfocitos CD4 < 2/μl 1,75,36 a 8,42 1,47,29 a 7,42 Con,67,19 a 2,4,47,13 a 1,75 > 5 años de infección por el VIH 2,5,5 a 12,58 2,77,52 a 14,79 Cáncer de pulmón SIDA 1,62,63 a 4,17 1,13,43 a 3,1 Nadir del recuento de linfocitos CD4 < 2/μl 1,97,57 a 6,84 1,64,46 a 5,89 Con 3,7,97 a 9,69 1,95,6 a 6,38 > 5 años de infección por el VIH 5,5 1,22 a 24,87 4,15,87 a 19,71 Enfermedad de Hodgkin SIDA 1,61,81 a 3,19 1,14,56 a 2.31 Nadir del recuento de linfocitos CD4 < 2/μl 2,99 1,15 a 7,76 2,62,98 a 6,97 Con 3,7 1,41 a 6,68 2,67 1,19 a 6,2 > 5 años de infección por el VIH 1,5,72 a 3,14 1,8,5 a 2,33 Cáncer de próstata SIDA,43,4 a 4,16,24,2 a 2,29 Nadir del recuento de linfocitos CD4 < 2/μl A/E A/E Con A/E A/E > 5 años de infección por el VIH,97,7 a 12,55,57,4 a 7,28 Cáncer de testículo SIDA 1,9,28 a 4,29 1,2,24 a 4,3 Nadir del recuento de linfocitos CD4 < 2/μl 1,1,28 a 3,59,96,26 a 3,62 Con 2,1,57 a 7,76 1,95,51 a 7,48 > 5 años de infección por el VIH 1,41,39 a 5,9 1,2,32 a 4,57 Cáncer de riñón SIDA 1,39,8 a 23,25 2,32,1 a 54,8 Nadir del recuento de linfocitos CD4 < 2/μl,46,3 a 7,7,4,2 a 8,5 Con,75,4 a 12,51 1,7,5 a 23,2 > 5 años de infección por el VIH,22,1 a 8,21,17, a 9,88 Cáncer de cerebro SIDA 2,19,31 a 15,62 3,7,36 a 26,12 Nadir del recuento de linfocitos CD4 < 2/μl,65,9 a 4,66,46,5 a 3,89 Con 2,97,39 a 22,85 3,6,47 a 27,46 > 5 años de infección por el VIH A/E A/E Melanoma SIDA 1,12,18 a 6,84 2,81,38 a 2,87 Nadir del recuento de linfocitos CD4 < 2/μl,14,1 a 1,27,1,1 a 1,4 Con,42,7 a 2,75,38,5 a 2,69 > 5 años de infección por el VIH,93,14 a 6,25 1,4,14 a 7,91 Abreviaturas: A/E, imposibilidad de calcularlo por ausencia de episodios de cáncer; RRI, razón de riesgos instantáneos;, tratamiento antirretroviral de gran actividad. *Ajustado únicamente respecto a edad, sexo y grupo étnico. Ajustado respecto a edad, sexo, grupo étnico y el resto de covariables. Aumento estadísticamente significativo de la razón de riesgos instantáneos (P <,5). significativo de la incidencia de enfermedad de Hodgkin (RRI = 2,2; IC del 95%, 1,3 a 4,69; Tabla A2 del apéndice, exclusivamente en Internet). Otros cánceres. En nuestra cohorte no se observó un aumento significativo de la incidencia de cáncer de testículo (RIN = 1,46; IC del 95%,,7 a 2,68), melanoma (RIN = 1,7; IC del 95%,,35 a 2,51), cáncer de próstata (RIN =,57; IC del 95%,,15 a 1,45), cáncer de cerebro (RIN = 1,11; IC del 95%,,3 a 2,85) ni cáncer de riñón (RIN =,79; IC del 95%,,1 a 2,86; Tablas 5 y 6). DISCUSIÓN Este estudio de cohorte prospectivo, realizado durante 25 años, incluye más de 1 años de seguimiento en la era del. 13 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

7 e incidencia de cánceres no definitorios de SIDA Comprende detalles acerca del grado de inmunodepresión, la duración de la infección por el VIH y la presencia o ausencia de SI- DA, así como las fechas en que los pacientes recibieron tipos concretos de antirretrovirales. Por consiguiente, pudo evaluarse el riesgo mientras los pacientes recibieron tratamiento con grupos concretos de antirretrovirales. Nuestros datos respaldan los de publicaciones precedentes que revelaron un aumento global modesto de la incidencia de CNDS en la población VIH-positiva 1. También se ha comprobado que este incremento de CNDS tuvo lugar después de la introducción del en Esta incidencia elevada persiste en el período de seis años más reciente, aunque no parece estar aumentando en mayor medida. Los datos ya publicados en este campo han sido incoherentes 5-7,1,12, aunque se ha comprobado un incremento de la incidencia de CNDS en algunas series 6,8,12. El análisis multifactorial reveló que un nadir bajo del recuento de linfocitos CD4 y el uso del TAR- GA, concretamente de ITINN, se asociaron de manera independiente a un mayor riesgo de CNDS. Hay datos preclínicos limitados que respaldan nuestros datos que relacionan el uso del con un mayor riesgo de CNDS 16. Sin embargo, algunos estudios clínicos prospectivos recientes en que se utilizó han puesto de relieve que se trata de un problema potencial 17. Hasta donde sabemos, ésta es la primera vez en que se ha confirmado esta asociación por medio de un análisis multifactorial. En estudios precedentes no se ha identificado una asociación entre el desarrollo de CNDS y el uso del 4,7,9,11. Sin embargo, estos trabajos más antiguos tienen las siguientes posibles limitaciones: duración breve del seguimiento en la era del, limitación a pacientes con un diagnóstico de SIDA, un tamaño de la muestra demasiado pequeño para alcanzar significación estadística o falta de datos relativos a otros factores, como la duración de la infección por el VIH y el recuento de linfocitos CD4. Además, en estos estudios sólo se ha investigado «cualquier exposición» a antirretrovirales como factor de riesgo, en lugar de la duración del tratamiento antirretroviral, lo que dificulta la interpretación de sus resultados. No obstante, uno de los estudios más recientes realizados en el sur de Europa, con datos hasta 24, reveló una RIN para CNDS en los expuestos a de 1,7 (IC del 95%, 1,4 a 2,3) en comparación con 1,8 (IC del 95%, 1,2 a 2,4) en los no expuestos a 11. Hasta donde sabemos, este trabajo también es el primero en que se ha descrito el efecto de tipos concretos de tratamiento antirretroviral sobre el riesgo de CNDS. Mientras los pacientes recibieron un ITINN se constató un mayor riesgo de padecer CNDS, aunque no están claros los motivos. Los IP se asocian a apoptosis in vitro y podría especularse que estos fármacos tienen una función protectora contra las neoplasias malignas 15.Por otro lado, es posible que el resto de grupos de antirretrovirales ejerzan efectos sobre el ADN de las células huésped, así como sobre el VIH, lo que podría dar lugar, en teoría, a inestabilidad genómica y carcinogenia 16. También se evaluó cada CNDS individualmente para investigar si estos hallazgos se limitaron a un cáncer particular o aparecieron en general. Se observó que el se asoció más firmemente a un mayor riesgo de enfermedad de Hodgkin. La enfermedad de Hodgkin relacionada con el VIH se asocia firmemente al virus de Epstein-Barr y se ha propuesto que la reconstitución inmunitaria tras el aumenta la estimulación de los linfocitos B y el número de linfocitos infectados por el virus de Epstein-Barr, lo que podría justificar el incremento observado de la enfermedad de Hodgkin 2. Sin embargo, un análisis posterior reveló que sólo los ITINN se asociaron significativamente a un mayor riesgo de enfermedad de Hodgkin, lo que indica que quizá no exista un efecto amplio del sobre la función inmunitaria, aunque por ahora no se ha identificado un efecto específico. Un nadir del recuento de linfocitos CD4 inferior a 2/μl también se asoció a un mayor riesgo de presentar un CNDS en el análisis multifactorial. Bedimo y cols. 6 observaron que la mediana del recuento de linfocitos CD4 en el momento de diagnóstico del CNDS fue de 78/μL, mientras que en el Swiss HIV Cohort Study 9 no se identificó ninguna relación entre el recuento de linfocitos CD4 en el momento de inclusión en la cohorte y la aparición posterior de un CNDS. Se han hecho muchas conjeturas acerca de que estos cánceres sólo aparecen con una inmunodepresión moderada 8,9. Sin embargo, un trabajo más reciente respalda nuestros resultados, ya que reveló que un nadir bajo del recuento de linfocitos CD4 se asocia a la aparición de tumores concretos, como cánceres de pulmón y ano 12. Parece que una inmunodepresión moderada en lugar de intensa podría predisponer específicamente al desarrollo de algunos CNDS 21. Se ha especulado que, dado que las personas con VIH viven más tiempo con una inmunodepresión crónica, la duración real de la infección por el VIH podría ser un factor etiológico importante en el desarrollo de CNDS 2. Se investigó esta cuestión concretamente y, aunque la duración conocida de la infección por el VIH se asoció a un mayor riesgo en el modelo unifactorial, esta asociación desapareció en el análisis multifactorial. Nuestro estudio se vio limitado por una falta de datos exhaustivos sobre la detección de virus oncógenos conocidos. Aunque se comprobó que la inmunodepresión se asoció a la aparición de cánceres de ano e hígado, la interpretación es difícil sin información relativa a la presencia de virus del papiloma humano y el estado relacionado con la hepatitis B y C. La incidencia de cáncer de pulmón relacionado con el VIH en la era del supera la de la población general 5,1,12 y se han hecho conjeturas acerca de que esta incidencia podría estar aumentando 2. Los datos aquí presentados indican que se ha incrementado la incidencia de cáncer de pulmón relacionado con el VIH, aunque ahora se ha estabilizado. No está claro el motivo de esta mayor incidencia, aunque no parece relacionada exclusivamente con los hábitos tabáquicos 1. Desafortunadamente, en nuestra cohorte no se recopilaron los antecedentes de tabaquismo. A pesar de estos defectos, nuestros resultados sugieren la posibilidad de que la incidencia de CNDS se ha estabilizado en la era del. Parece que la inmunodepresión tiene importancia. No obstante, la asociación con el uso del, especialmente de ITINN, y la enfermedad de Hodgkin resulta intrigante y requiere una investigación más profunda

8 Powles y cols. DECLARACIÓN DE LOS AUTORES DE POSIBLES CONFLICTOS DE INTERESES Los autores no indicaron posibles conflictos de intereses. COLABORACIÓN DE LOS AUTORES Concepción y diseño: Thomas Powles, Henrik Møller, Mark Bower Financiación: Mark Bower Asistencia administrativa: Mark Bower Provisión de materiales o pacientes del estudio: Mark Bower Recopilación y organización de los datos: David Robinson, Jonathan Shamash, Sundhiya Mandelia, Mark Bower Análisis e interpretación de los datos: Thomas Powles, David Robinson, Justin Stebbing, Jonathan Shamash, Brian Gazzard, Mark Bower Redacción del artículo: Thomas Powles, David Robinson, Justin Stebbing, Brian Gazzard, Mark Bower Aprobación final del artículo: Thomas Powles, David Robinson, Justin Stebbing, Jonathan Shamash, Brian Gazzard, Henrik Møller, Mark Bower BIBLIOGRAFÍA 1. Grulich AE, van Leeuwen MT, Falster MO, et al: Incidence of cancers in people with HIV/AIDS compared with immunosuppressed transplant recipients: A meta-analysis. Lancet 37:59-67, Bower M, Powles T, Nelson M, et al: HIVrelated lung cancer in the era of highly active antiretroviral therapy. Aids 17: , Kirk GD, Merlo C, O Driscoll P, et al: HIV infection is associated with an increased risk for lung cancer, independent of smoking. Clin Infect Dis 45:13-11, International Collaboration on HIV and Cancer: Highly active antiretroviral therapy and incidence of cancer in human immunodeficiency virus-infected adults. J Natl Cancer Inst 92: , 2 5. Herida M, Mary-Krause M, Kaphan R, et al: Incidence of non-aids-defining cancers before and during the highly active antiretroviral therapy era in a cohort of human immunodeficiency virus-infected patients. J Clin Oncol 21: , Bedimo R, Chen RY, Accortt NA, et al: Trends in AIDS-defining and non-aids-defining malignancies among HIV-infected patients: Clin Infect Dis 39: , Hessol NA, Seaberg EC, Preston-Martin S, et al: Cancer risk among participants in the women s interagency HIV study. J Acquir Immune Defic Syndr 36: , Long JL, Engels EA, Moore RD, et al: Incidence and outcomes of malignancy in the HAART era in an urban cohort of HIV-infected individuals. Aids 22: , Clifford GM, Polesel J, Rickenbach M, et al: Cancer risk in the Swiss HIV Cohort Study: Associations with immunodeficiency, smoking, and highly active antiretroviral therapy. J Natl Cancer Inst 97: , Engels EA, Pfeiffer RM, Goedert JJ, et al: Trends in cancer risk among people with AIDS in the United States AIDS 2: , Serraino D, Piselli P, Busnach G, et al: Risk of cancer following immunosuppression in organ transplant recipients and in HIV-positive individuals in southern Europe. Eur J Cancer 43: , Patel P, Hanson DL, Sullivan PS, et al: Incidence of types of cancer among HIV-infected persons compared with the general population in the United States, Ann Intern Med 148: , Stebbing J, Gazzard B, Mandalia S, et al: Antiretroviral treatment regimens and immune parameters in the prevention of systemic AIDS-related non-hodgkin s lymphoma. J Clin Oncol 22: , Frisch M, Biggar RJ, Engels EA, et al: Association of cancer with AIDS-related immunosuppression in adults. JAMA 285: , Gills JJ, Lopiccolo J, Tsurutani J, et al: Nelfinavir, A lead HIV protease inhibitor, is a broad-spectrum, anticancer agent that induces endoplasmic reticulum stress, autophagy, and apoptosis in vitro and in vivo. Clin Cancer Res 13: , Olivero OA, Tejera AM, Fernandez JJ, et al: Zidovudine induces S-phase arrest and cell cycle gene expression changes in human cells. Mutagenesis 2: , D Arminio Monforte A, Abrams D, Pradier C, et al: HIV-induced immunodeficiency and risk of fatal AIDS-defining and non-aids-defining malignancies: Results from the D:A:D Study. Presented at the 14th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Los Angeles, CA, February 25-28, 27 (abstr 84) 18. Hammer SM, Saag MS, Schechter M, et al: Treatment for adult HIV infection: 26 recommendations of the International AIDS Society USA panel. Top HIV Med 14: , Gazzard B, Bernard AJ, Boffito M, et al: British HIV Association (BHIVA) guidelines for the treatment of HIV-infected adults with antiretroviral therapy. HIV Med 2: , Righetti E, Ballon G, Ometto L, et al: Dynamics of Epstein-Barr virus in HIV-1-infected subjects on highly active antiretroviral therapy. AIDS 16:63-73, Biggar RJ, Jaffe ES, Goedert JJ, et al: Hodgkin lymphoma and immunodeficiency in persons with HIV/AIDS. Blood 18: , JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY