SESIÓN INTERACTIVA: Inmunodeficiencias primarias, siempre son infecciones recurrentes?

Transcripción

1 SESIÓN INTERACTIVA: Inmunodeficiencias primarias, siempre son infecciones recurrentes? Ignacio Uriarte Pediatra - Inmunólogo Hospital Interzonal Especializado Materno Infantil Mar del Plata - Tel-Fax: inmunologia@hiemi.org

2 Varón, 9 años FN Motivo de consulta: Diarrea recurrente (enf. Celiaca), IGA Antecedentes: 2 hijo padres no consanguineos, no antecedentes familiares Embarazo controlado, normal. Serologías negativas. Perinatológico normal. PN: 2960 g, T: 50 cm; PC: 35 cm Vacunación completa, sin complicaciones. Patología OMA recurrente desde los 2 años de vida, supurada, crónica: 14 episodios Cirugía ORL 7 años: diábolos, adenoideo-amigdalectomia: x infecciones y secreción recurrente. Buena respuesta. 6 años: diarrea recurrente, crónica: diagnóstico de celiaquia: serologia negativa (IGA 10 mg/dl), biopsia +, inicia dieta con buena respuesta inicial. Buen desarrollo pondo estatural (crecimiento p50, dentro de carril genetico). Test sudor normal, edad osea normal, T3, T4, TSH normal Accidente 21/2/ consulta Inmunológica, marzo 2011: peso: 28 Kg: p 25 Talla: 133 cm: p 25 VEDA: Enteropatia tipo 3b (Marsh-Oberhuber) Grado B1 (Corazza-Villanacci) diarrea cronica, no responde a tratamiento antiparasitario (giardiasis), cumple Mucosa duodenal dieta, serologías disminucion (ATG, de Anti altura endomisio vellositaria, negativas: vellosidades IGA, IGG) ensanchadas, control de acortadas. laboratorio: Aumento Proteinograma de linfocitos fracción intraepiteliales, gama baja > (0.5 a 25 g/dl), x 100 IGA eritrocitos. no dosable Hiperplasia criptica. Corion con moderado Prot tot/alb/ɣ infiltrado : 6.7 -linfoplasmocitario g/dl y eosinofilica, difuso.

3 En relación a esta situación, Cuál es su conducta? 1. Interpreta que es una situación esperable por su patología de base (enf. Celiaca), repite estudios en 3-6 meses. 2. Solicita IC gastroenterologia para valorar nueva biopsia 3. Solicita nuevo laboratorio: Proteinograma, dosaje de inmunoglobulinas (IGG, IGA, IMM, IGE) 4. Solicita evaluación nefrológica, por posible perdida renal 5. Solicita test sudor

4 En relación a esta situación, Cuál es su conducta? 1. Interpreta que es una situación esperable por su patología de base (enf. Celiaca), repite estudios en 3-6 meses. 2. Solicita IC gastroenterologia para valorar nueva biopsia 3. Solicita nuevo laboratorio: Proteinograma, dosaje de inmunoglobulinas (IGG, IGA, IMM, IGE) 4. Solicita evaluación nefrológica, por posible perdida renal 5. Solicita test sudor

5 Concurre a control 2 meses luego de la 1ª consulta Continua deposiciones desligadas, aisladas. Realizó nuevo esquema de tratamiento antiparasitario: metronidazol-mebendazol, con buena respuesta. No infecciones No refiere otro dato Sin medicación Laboratorio HTO 40% Hb 13.9 g/dl PLAQT GB: 7300 FLA: 55seg/2eos/39linf/4mono IGG: 380 VN: /- 280 IGA: ND VN: 182 +/- 70 IGM: 101 VN: 151 +/- 69 IGE: 13 UI/ML AC anti varicela: + debil 1/10 Ac antitox tetanico: 0.9 U/ml Isohemaglutininas: GYF O+: negativas Proteinograma: prot tot: 6.7- albumina: α α β ϒ 0.55 g/dl

6 Como interpreta estos resultados: 1. Relaciona los resultados con patología digestiva por perdida de proteínas, indica nueva valoración gastroenterológica 2. Si bien los resultados de Inmunoglobulinas son bajos, presenta buena respuesta de anticuerpos y no se asocia a infeciones, cita a control en 6 meses con nuevo laboratorio. 3. Amplia estudios sospecha compromiso inmunologico 4. Puede ser relacionado a alergia alimentaria severa 5. Indica antibióticos profilácticos

7 Como interpreta estos resultados: 1. Relaciona los resultados con patología digestiva por perdida de proteínas, indica nueva valoración gastroenterológica 2. Si bien los resultados de Inmunoglobulinas son bajos, presenta buena respuesta de anticuerpos, cita a control en 6 meses con nuevo laboratorio. 3. Amplia estudios sospecha compromiso inmunológico 4. Puede ser relacionado a alergia alimentaria severa 5. Indica antibióticos profilácticos

8 FECHA Julio 2011 Oct 2011 * Junio 2012 Agost 2012 Nov 2012 Abril 2013 Edad 9 A 9 A IDR 10 AÑOS AÑOS 11 IgG 380 VN: / IgA ND VN: 182 +/ ND IgM 101 VN: 151 +/ IgE IgG1 IgG IgG3 IgG TT B PE 0,9 0.8 Serologías VVZ + RUBEOLA + Sarampión + Rub + IGG: + HAV/HBV Virales Rubeola + VVZ + Vacunas Anti neumo Neumo B - PE VN: > mg/dl 45 mg/dl 22 mg/dl 35 mg/dl G y F O (Rh +) Isohemaglutin α/β negativo VN: >1/8 -/- -/- -/- -/- negativo C3 C CH50 AH50 35 Auto Anticuerpos Atg IGA-IGG neg DPG negativo ATG/Anti endomisio: Neg (IGM/G) FAN neg GB C/S/E/B/L/M S absolutos L HIV absolutos 2847 NEGATIVO PCR HIV-HCV Hto ESD/PCR Hb 40/ /14 41/ NEG 38/13.2 negativas Plaquetas Prot tot/alb/ɣ ,6 g/dl Ag s HBV GOT/GPT negativo FAL - LDH UREA - CREAT mg/dl

9 Con respecto a estos resultados, hasta aquí, Ud cree que el paciente: 1. No tiene una Inmunodeficiencia, los valores de laboratorio se deben a perdida intestinal. 2. Tiene una inmunodeficiencia selectiva de IGA. 3. Tiene una inmunodeficiencia Humoral, mas compleja. 4. Tiene otro tipo de inmunodeficiencia primaria, hasta ahora no revelada completamente. 5. Tiene una Fibrosis Quistica del pancreas

10 Con respecto a estos resultados, hasta aquí, Ud cree que el paciente: 1. No tiene una Inmunodeficiencia, los valores de laboratorio se deben a perdida intestinal. 2. Tiene una inmunodeficiencia selectiva de IGA. 3. Tiene una inmunodeficiencia Humoral, mas compleja. 4. Tiene otro tipo de inmunodeficiencia primaria, hasta ahora no revelada completamente. 5. Tiene una Fibrosis Quistica del pancreas

11 Deficiencia selectiva de IgA: DSA IDP mas frecuente. Prevalencia global de 1/140-1/8000, en nuestra población aproximadamente 1/600. Diagnostico (ESID): 2 dosajes menores a 7mg/dl, luego de los 4 años de edad. El 20% asocia deficiencia de subclases de IgG. Torna al paciente algo mas sintomático. En general, el 20% de los pacientes son sintomáticos. El diagnostico es frecuentemente un hallazgo. Etiología desconocida, en algunos casos familiares, existiria asociación genética (TACI). Puede ser la primera manifestación de otras IDP.

12 Enfermedades asociadas a la deficiencia de Ig A Infecciones sino-pulmonares y gastrointestinales. Atopía, rinitis, dermatitis, asma. Enfermedad autoinmune: artritis crónica, LES, esclerodermia, espondilitis anquilosante, citopenias, hepatitis crónica, anemia perniciosa, tiroiditis, sarcoidosis. Compromiso digestivo: enfermedad celiaca, hiperplasia nodular linfoide, EII. La principal manifestación AI en todas las series es la enfermedad celiaca. Existe gran correlación HLA DQ2-DQ8 Cáncer: leucemia, linfoma, gastrointestinal. Otras IDP: IDCV, ataxia telangiectasia, EGC, Candidiasis Mucocutanea Crónica. Descartar DSA secundario a drogas: sales de oro, hidroxicloroquina, d- penicilamina, sulfazalacina, algunos AINE.

13 En posteriores visitas el paciente mejora clínicamente, sin diarrea. No infecciones, ni requirió tratamiento antibiótico. Persisten cólicos, y anorexia. Crecimiento pondo-estatural normal Realiza IC gastroenterológica: se decide endoscopia alta y baja: Cl α1 AT normal VEDA: Mucosa duodenal sin disminucion de altura vellositaria. Aumento de linfocitos intraepiteliales. Corion con moderado infiltrado linfoplasmocitario y eosinofilica. COLONOSCOPIA: pequeñas imágenes nodulares en íleon terminal y colon sigmoides, su estudio anatomopatológico demostró una enteritis crónica y colitis inespecífica con hiperplasia folicular linfoide

14 Por que un paciente, con diagnóstico de celiaquía, por biopsia con serologías negativas, a 3 años de evolución, cumpliendo dieta estricta sin gluten, presenta lesiones activas en duodeno y colon?

15 10 años 6m Concurre a control 6 meses luego, con biopsia intestinal y laboratorio. Refiere buena evolución, sin diarrea, con cólicos e inapetencia. Peso estable (30 kg p25), no infecciones, no antibióticos. En tratamiento con antiácidos (mejoró algo el dolor abdominal) y dieta de exclusión de gluten. Presenta esplenomegalia leve, de 2 meses de evolución, en seguimiento por pediatra cabecera: Ecografía abdominal: hígado normal, bazo aumentado de tamaño, heterogéneo, de 13 cm diámetro mayor, se identifican adenopatías retroperitoneales, la mayor de 1.5 cm íleo esplénico. Resto normal Serologías IGM: EBV, CMV, HSV, TOXOPLASMOSIS, CHAGAS, negativas IGG EBV, EBNA: negativo PPD 2UT negativa RX tórax frente normal

16 Que otro estudio indicaría? 1. Interconsulta hematológica con frotis 2. Nueva valoración gastroenterológica orientada a descartar EII, enfermedad de Crohn 3. Tomografía de tórax, abdomen y pelvis 4. Biopsia bazo y adenopatías abdominales 5. Dada la ausencia de síntomas, cita a control en 1 mes con nueva ecografía

17 Que otro estudio indicaría? 1. Interconsulta hematológica con frotis 2. Nueva valoración gastroenterológica orientada a descartar EII, enfermedad de Crohn 3. Tomografía de torax, abdomen y pelvis 4. Biopsia bazo y adenopatias abdominales 5. Dada la ausencia de síntomas, cita a control en 1 mes con nueva ecografía

18 Hematología: No adenopatías palpables, se palpa polo bazo Hematológico con frotis Normal: HTO 42% Hb 13.9 g/dl Plaquetas: vp 8 fl GB 8500 ( ) ERS 7 PCR NEGATIVA LDH 232 Ecografia abdominal: Higado normal, homogéneo, bazo en limite superior 10 cm, homogéneo, se visualizan imágenes compatibles con adenopatías en hilio esplénico, la mayor 15 mm, riñones s/p, resto del examen sin part. Tomografia con contraste Torax normal Abdomen: esplenomegalia leve, 10 com diametro, homogenea, se observa discretas imágenes compatibles con adenopatias, menores a 1 cm en retroperitoneo Pelvis normal Autoanticuerpos: ANA, ANCA, ASCA (IGA-IGG), FR, ANTI tranglutaminasa, endomisio, peptidos deaminados de gliadina (IGA-IGG): NEGATIVOS C3: 102 mg/dl C4: 23 mg/dl IGG: 360 mg/dl (VN: /- 280) IGA: 12 mg/dl (VN: 182 +/- 70) IGM: 98 mg/dl (VN: 151 +/- 69)

19 Con los datos hasta aquí evaluados, Ud opina que el paciente: 1. Tiene una enfermedad hematológica primaria 2. Tiene una enfermedad inflamatoria intestinal 3. Debería profundizar estudios hematológicos: PAMO, biopsia, citogenetico, citometria de flujo de MO 4. Cree que el paciente tiene una infeccion crónica no diagnósticada aun, con los valores en suero de Inmunoglobulinas disminuidos, solicita estudios diagnósticos virales por métodos directos: PCR EBV, CMV, HIV 5. Tiene una Inmunodeficiencia primaria

20 Con los datos hasta aquí evaluados, Ud opina que el paciente: 1. Tiene una enfermedad hematológica primaria 2. Tiene una enfermedad inflamatoria intestinal 3. Debería profundizar estudios hematológicos: PAMO, biopsia, citogenetico, citometria de flujo de MO 4. Cree que el paciente tiene una infección crónica no diagnósticada aun, con los valores en suero de Inmunoglobulinas disminuidos, solicita estudios diagnósticos virales por métodos directos: PCR EBV, CMV, HIV 5. Tiene una Inmunodeficiencia primaria

21 Inmunodeficiencias primarias con autoinmunidad y Linfoproliferacion DEFECTOS TEMPRANOS DE LA VIA DE COMPLEMENTO INMUNODEFICEINCIAS HUMORALES Inmunodeficiencia común variable C1, C2, C4, C3 Defectos del Switch de IG (Sind. con Hiper IGM) ALPS Déficit selectivo IGA Linfoproliferacion crónica, no maligna > 6 meses SINDROMES DISREGULATORIOS Aumento células DOBLE NEGATIVAS >2.5% en CD3 ALPS: SIND. LINFOPROLIFERATIVO CON AUTOINMUNIDAD Defecto primario apoptosis IPEX: INMUNODISREGULACION, Mutacion POLIENDOCRINOPATIA detectada en gen relacionaddo AUTOINMUNE, (FAS) ENTEROPATIA, LIGADO A X APECED (APS-1): autoimmune polyendocrinopathy Deficiencia with candidiasis PLC ϒ2 Aumento de marcadores: FAS ligando soluble and (>200 ectodermal dystrophy Sindrome Autoinflamatorio, Urticaria por frio pg/ml), plasma IL-10 levels (>20 pg/ml), Vitamin B12 Deficiencia de anticuerpos Deficiencia PKC δ DEFICIENCIA CD25 (>1500 ng/l) OR plasma IL-18 >500 APECED pg/ml FAN + Linfoproliferacion cronica no maligna Deficiencia PKC δ Hallazgos histoquimicos Sindrometipicos poliglandular HOIL1autoinmune tipo 1 Enfermedad Esplenoegalia alergica Citopenias, con Sindrome HIPERGAMAGLOBULINEIA Deficiencia HOIL1-LUBAC Displasia ectodermica autoinflamatorio, fiebre periodica Infecciones Auto recurrentes anticuerpos respiratorias (ANA-ENA) Historia familiar Amilopectinosis Candidiasis + Mucocutanea Cronica Deficiencia phospholipase Cγ2 (PLCγ2) Enfermedad HIPERGAMAGLOBULINEMIA AI sintomatica Infecciones recurrentes IDCV Deficiencia células NK Inmunodeficiencia

22 FECHA Julio 2011 Oct 2011 * Junio 2012 Agost 2012 Nov 2012 Abril 2013 Edad 9 A 9 A IDR 10 AÑOS AÑOS 11 IgG IgA ND IgM IgE IgG1 IgG IgG3 IgG TT B PE 0,9 0.8 Serologías VVZ + RUBEOLA + Sarampión + Rub + IGG: + HAV/HBV Virales Rubeola + VVZ + Vacunas Anti neumo Neumo B - PE VN: > mg/dl 45 mg/dl 22 mg/dl 35 mg/dl G y F O (Rh +) Isohemaglutin α/β negativo VN: >1/8 -/- -/- -/- -/- negativo C3 C CH50 AH50 35 Auto Anticuerpos Atg IGA-IGG neg DPG negativo ATG/Anti endomisio: Neg (IGM/G) FAN neg GB C/S/E/B/L/M S HIV absolutos 4015 NEGATIVO PCR HIV-HCV L ESD/PCR absolutos NEG negativas Hto Prot tot/alb/ɣ Hb 40/ /14 41/ /13.2 Ag s HBV Plaquetas GOT/GPT negativo FAL - LDH UREA - CREAT

23 FECHA Julio 2011 Oct 2011 * Junio 2012 Agost 2012 Nov 2012 Abril 2013 Edad 9 A 9 A IDR 10 AÑOS AÑOS 11 IgG 380 VN: / IgA 22 VN: 182 +/ IgM 101 VN: 151 +/ IgE CD3 abs - rel 63% CD4 abs - rel 39% CD8 abs - rel 21% CD19 abs-rel 28.5% CD20 abs - rel 29% 20% CD56 abs - rel 8% Celulas Dobles negativas VN < a 2 % DNT CD3: 0.35% DNT αβ: 0.9% CD4RA virgenes: 60% CD4RO memoria: 35% CD95 FAS: 10% Vit B pg/ml VN < a 500 FASL soluble 50 ng VN < a 300 LB naive 92 % VN: LB mem tot 6 % VN: 25,3 39 LB pre Switch 5 % VN: 12 16,8 LBpostSwitch 1.6 % VN: 14 20,63 LB CD5+ 48 % VN: LB CD21 low 1.08 % VN: LBT 7 % VN: C Plasmáticas 0,04 VN:

24

25

26 Criterios diagnósticos Inmunodeficiencia Común Variable PROBABLE: - ambos sexos, IgG e IgA < 2DS de la media para la edad y además: - > de 2 años de edad - Ausencia de isohemaglutininas y/o respuesta inadecuada a inmunizaciones Clin Immunol 1999;93(3):190-9

27 Infecciones recurrentes : sinusopulmonares, GI 95% 1/ / Infancia y 3º década vida Linfoproliferación 40% IDCV Presentación clínica Autoinmunidad 40% Predisposición a cáncer linforreticular y gastrointestinal Granulomas 10-15% Síndrome malabsortivo diarrea crónica

28 N=20 Am J Surg Pathol Volume 31, Number 12, December 2007 (Am J Surg Pathol 2007;31: ) ESOFAGO: 10/20: biopsia con infiltrado linfoplasmocitario 50%, eosinofilos IE y candida 40% ESTOMAGO: 18/20: biopsias con: ausencia de células plasmáticas en lamina propia, infiltrado linfocitario. Infitrado neutrofilico y patrón de gastritis crónica. Variable incidencia de infección. 1/20 adenocarcinoma INTESTINO DELGADO: 12/20 (63%) aumento de Linfocitos IE, de ellos 10: atrofia vellocitaria. 2/20 granulomas, infiltrado colageno. INTESTINO GRUESO: 16/20 agregados linfoides, hiperplasia nodular linfoide (80%), aumento apoptosis. Infiltrado Neutrofilico, con patron inflamatorio y criptitis, simil EII, Crohn Like, en 43%.

29 Complicaciones: Relacionadas a infecciones No relacionadas a infecciones: por desregulación o evolución de enfermedad de base. Relacionadas a infecciones: Sinusitis crónica Bronquiectasias Fibrosis de vejiga: Ureaplasma Urealiticum Patologia articular crónica-fibrosis pulmonar: Mycoplasma pneumoniae Meningoencefalitis cronica- Dermatomiosistis: Enterovirus

30 No relacionadas a infecciones Establecidas en base a la independencia de una con otra (Chapel et al, Blood;112: ): 83% solo 1. 17% asociaban 2. Ninguno mas de 2. AUTOINMUNIDAD: Citopenias: 10-12%: PTI-Anemia hemolítica-neutropenia. Fuerte asociación con esplenomegalia (p:<0.001). Vinculada a mutaciones en TACI. Órgano especifica: 5%: anemia perniciosa, enfermedad tiroidea, vitiligo. Muy menor para DMID, psoriasis, LES, AR, AIJ, uveitis. ENTERPATIA: confirmada por Bx con infiltración linfocitaria y atrofia vellositaria, sin respuesta a la exclusión de gluten.

31 INFILTRACION POLICLONAL LINFOCITARIA: Granuloma Hepatomegalia- Hiperplasia regenerativa nodular (NRH:Ward et al,2008) (Malamut et al, 2008) Linfoadenomegalias persistentes no malignas Neumonia insterticial linfoide- Granulomatosa (GLILD) ENFERMEDAD MALIGNA: Linfoma Cáncer Gástrico Otros: Linfoma Hodgkin, Colon, recto, mama, mieloma múltiple, ovario, próstata y pulmón: sin asociacion directa con enfermedad con respecto a población general. (Quinti et.al 2007)

32 Factores pronostico de diferentes fenotipos clínicos Fenotipo: Significancia de incremento de riego de mortalidad comparado con grupo sin complicaciones (p) Riesgo relativo Enteropatía < Infiltración policlonal linfoide < Malignidad Autoinmunidad Si existe asociación (13%) entre: -IPL/ENTEROPATIA: mayor mortalidad, peor sobrevida - IPL/malignidad: >mortalidad, todos los pacientes presentaron IPL previo al DX de enfermedad maligna, e IgM elevada Chapel H, Cunningham Rundles C. Br J Haematol

33 Complicaciones Chapel H, Cunningham Rundles C.Br J Haematol

34 Enfermedad AI en IDCV Presente en el 20-50% de los pacientes, según diferentes series. De mecanismos todavía no bien definidos, con curso mas agresivo. Se han reportado variadas formas de AI, siendo claramente la forma mas frecuente la hematológica. Anemia hemolítica y trombocitopenia AI en la mayoría. La edad de diagnostico de las manifestaciones AI, puede estar presente años antes al diagnostico de la IDCV, al diagnostico, o durante la evolución. La prevalencia de artritis 10-30%: dos tipos: sépticas y asépticas Artritis asépticas: prevalencia 7-32%, con edad de inicio rango 3-15 años. Generalmente sutil, efusión leve a moderada, con limitación de movimiento. De los pacientes que presentan artritis, en el 50% fue el signo de presentación. Generalmente de grandes articulaciones, no erosivas. FR-ANA usualmente negativos.

35 Valoración de laboratorio en la sospecha de asociación de IDP en paciente con enfermedad Autoinmune. Hemograma completo ERS-PCR Búsqueda de daño órgano especifico RX TX, silueta timica? Examen histológico de tejido Autoanticuerpos, coombs directa, ac. antiplaquetas. Dosaje de Ig G, A, M, E. Dosaje de anticuerpos específicos (proteicos y polisacáridos) Valoración del complemento: inicial C3, C4, funcional. Fenotipo linfocitario. Fenotipo ampliado al comp. T o B. Estudios del fagocito Valoración de la apoptosis Estudios de poblaciones celulares especificas TREG, CD25, FOXP3, DOBLES NEGATIVAS, ESTUDIOS MOLECULARES

36 Condiciones clínicas en donde se debe investigar IDP en un paciente que presenta enfermedad AI Enfermedad AI y susceptibilidad aumentada a infecciones. O infecciones comunes de curso atípico. Enfermedad AI de inicio temprano en lactantes o infancia temprana. Más énfasis si es en varones. Enfermedad AI asociada a atopía Enfermedad AI extendida o múltiple, a cualquier edad, o de evolución atípica. Linfoproliferacion no maligna > 6 meses evolución Fallecidos por enfermedad AI. Hemofagocitosis recurrente, familiar, neonatal. Historia familiar de IDP.

37 GRACIAS Miguel Galicchio Grupo Inmunologia SAP Hospital Gutierrez Hospital Garrahan Hospital Sor Ludovica HIEMI: HOSPITAL INTERZONAL ESPECIALIZADO MATERONO INFANTIL VITORIO TETAMANTI LABORATORIO: DIEGO RODRIGUEZ, RICARDO, NICOLAS, SOLANGE DEPARTAMENTO DOCENCIA HEMATOLOGIA: Dra Silvia Do Santos, Sandra, Gabriela