PSIQUIATRÍA-3 LIBRO 3 ANTIPSICÓTICOS:PASADO, PRESENTE Y FUTURO PROGRAMA DE ACTUALIZACIÓN CONTINUA EN PSIQUIATRÍA AUTOR DR. OSCAR BENASSINI FÉLIX

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1 AVALADO POR PSIQUIATRÍA-3 PROGRAMA DE ACTUALIZACIÓN CONTINUA EN PSIQUIATRÍA COMITÉ EJECUTIVO PRESIDENTE Dr. Enrique Camarena Robles PRESIDENTE ELECTO Dr. Marco Antonio López Butrón SECRETARIO GENERAL Dr. Luis Enrique Rivero Almanzar TESORERO Dr. Eduardo Núñez Bernal VICEPRESIDENCIA NORTE Dr. Héctor González Vargas VICEPRESIDENCIA CENTRO Dr. Juan Luis Vázquez Hernández VICEPRESIDENCIA SUR Dr. Arsenio Rosendo Franco SECRETARIO DE ASUNTOS INTERNOS Dr. José Díaz Martínez SECRETARIO AUXILIAR Héctor Rodríguez Juárez COORDINACIÓN INTERESTATAL COORDINADOR Dr. Oscar Benassini Félix SECRETARIO AUXILIAR Dr. José Luis Esquinca Ramos ACTIVIDADES CIENTÍFICAS NACIONALES COORDINADORA Dra. Rosa Isela Mézquita SECRETARIO AUXILIAR Dr. Miguel Herrera Estrella ACTIVIDADES CIENTÍFICAS INTERNACIONALES COORDINADOR Dr. Enrique Chávez León SECRETARIOS AUXILIARES Dra. Ma. del Carmen Lara Muñoz Dra. Martha Ontiveros Uribe Dr. Oscar Sánchez Guerrero COORDINACIÓN DE MEMBRESÍA Y ASUNTOS GREMIALES COORDINADOR Dr. Javier Alfaro Torres SECRETARIOS AUXILIARES Dr. Juan Carlos Rueda Dr. Jesús Alba Nieto COORDINACIÓN OPERATIVA DE EVENTOS ACADÉMICOS COORDINADOR Dr. Alejandro Córdova Castañeda SECRETARIOS AUXILIARES Dr. Rogelio Gallegos Casares Dr. Carlos López Elizalde COORDINACIÓN INTERINSTITUCIONAL COORDINADOR Dr. Jesús del Bosque Garza SECRETARIA AUXILIAR Alejandra Vázquez Ramírez COORDINACIÓN DE EDUCACIÓN CONTINUA COORDINADOR Dr. Francisco Lorenzo Martínez SECRETARIO AUXILIAR Dr. Fernando López Munguía COORDINACIÓN DE EVALUACIÓN Y DESARROLLO DE INVESTIGACIONES COORDINADOR Dr. Leopoldo Zárate Hidalgo SECRETARIO AUXILIAR Dr. Fernando Corona Hernández COORDINACIÓN DE PUBLICACIONES COORDINADOR Dr. Marco Antonio Dupont COORDINACIÓN DE SECCIONES PERMANENTES Y CAPÍTULOS ESTATALES COORDINADOR Dr. Juan Pablo Fernández Hernández SECRETARIO AUXILIAR Dr. Carlos Gutiérrez de Aquino EDITOR DE LA REVISTA PSIQUIATRÍA Dr. Héctor Ortega Soto ANTIPSICÓTICOS:PASADO, PRESENTE Y FUTURO LIBRO 3 AUTOR DR. OSCAR BENASSINI FÉLIX UN PROGRAMA EDUCATIVO PATROCINADO POR

2 AUTOR OSCAR BENASSINI FÉLIX Médico Especialista en Psiquiatría egresado de la Universidad Nacional Autónoma de México. Dió inicio al Curso de Especialización en Psiquiatría y al Curso de Especialización en Enfermería Psiquiátrica en el Estado de Sonora. Ha participado en diversos proyectos de investigación en Psicofarmacología. Es miembro de la Asociación Psiquiátrica Mexicana, con la que ha colaborado ocupando cargos representativos. Es miembro del Colegio Mexicano de Neuropsicofarmacología, fue Miembro Director del Consejo Mexicano de Psiquiatría, UNA EDICIÓN DE INTERSISTEMAS, S.A. DE C.V. EDUCACIÓN MÉDICA CONTINUA PAC PSIQUIATRÍA-3 Primera Edición 2002 Copyright 2002 Intersistemas, S.A. de C.V. Todos los derechos reservados. Este libro está protegido por los derechos de autor. Ninguna parte de esta publicación puede ser reproducida, almacenada en algún sistema de recuperación, o transmitida de ninguna forma o por ningún medio, electrónico o mecánico, incluyendo fotocopia, sin autorización previa del editor. PAC Es una marca registrada de Intersistemas S. A. de C. V. ISBN Edición completa ISBN Libro 3 Impreso en México El contenido del programa PAC PSIQUIATRIA-3 es responsabilidad exclusiva de los autores. El editor no se responsabiliza de ninguno de los conceptos, recomendaciones, dosis, etc. vertidos por los autores y su aplicación queda a criterio de los lectores. Diseño de portada: Edgar Romero Escobar Diagramación: Lizbeth Romero Gutiérrez

3 CONTENIDO AUTOEVALUACIÓN INICIAL INTRODUCCIÓN ASPECTOS HISTÓRICOS CONCEPTOS BÁSICOS PSICOSIS DEFINICIÓN DE ANTIPSICÓTICO SINÓNIMOS LA NEUROTRANSMISIÓN ANTIPSICÓTICOS Y SU INTERACCIÓN CON RECEPTORES ANTIPSICÓTICOS Y DOPAMINA ANTIPSICÓTICOS Y NORADRENALINA ANTIPSICÓTICOS E HISTAMINA ANTIPSICÓTICOS Y SEROTONINA ANTIPSICÓTICOS Y ACETILCOLINA A DÓNDE VAMOS CON TODO ESTO? EL PASADO; EL PARADIGMA CLÁSICO Y LOS ANTIPSICÓTICOS TÍPICOS LAS FENOTIACINAS LOS TIOXANTENOS LAS BUTIROFENONAS FARMACOCINÉTICA, EFICACIA Y DOSIFICACIÓN LOS ANTIPSICÓTICOS DE DEPÓSITO RECAPITULANDO EL PRESENTE: EL MODELO DE LOS ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS LA CLOZAPINA Y LA TRANSICIÓN CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS DE LA CLOZAPINA ATIPICIDAD Y MECANISMO DE ACCIÓN USOS CLÍNICOS DE LA CLOZAPINA EFECTOS INDESEABLES DE LA CLOZAPINA

4 PAC PSIQUIATRÍA-3 LIBRO 3 DEL MODELO `CLOZAPINA A LOS OTROS MODELOS ANTAGONISTAS DE SEROTONINA Y DOPAMINA RISPERIDONA OLANZAPINA QUETIAPINA ZIPRASIDONA SERTINDOLE QUÉ NOS DICE LA EXPERIENCIA HASTA AHORA? EL FUTURO; LOS ANTIPSICÓTICOS EN DESARROLLO ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DOPAMINA ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DOPAMINA ANTAGONISTAS ESPECÍFICOS DEL RECEPTOR DOPAMINA AGONISTAS PARCIALES DE DOPAMINA AGONISTAS SELECTIVOS DEL AUTORRECEPTOR DE DOPAMINA ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR 5HT ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR 5HT AGONISTAS DEL RECEPTOR 5HT1A LA VÍA DEL GLUTAMATO ALGUNOS OTROS CAMINOS CONSIDERACIONES FINALES REFERENCIAS AUTOEVALUACIÓN FINAL RESPUESTAS DE AUTOEVALUACIÓN INICIAL Y FINAL

5 AUTOEVALUACIÓN INICIAL 1 Todas las siguientes son condiciones clínicas cuyos síntomas pueden mejorar con la administración de fármacos antipsicóticos, excepto: a) Esquizofrenia b) Trastornos del estado de ánimo por enfermedad médica c) Naúsea, vómito y reflujo gastroesofágico d) Estrés postraumático e) Trastorno mixto por ansiedad y depresión Ver respuestas en la página Los siguientes neurotransmisores han sido relacionados con el mecanismo neuroquímico de acción de los fármacos antipsicóticos, excepto: a) La serotonina b) La dopamina c) La noradrenalina d) La histamina e) El ácido gamma-aminobutírico 3 Con respecto de las fenotiacinas de cadena piperacínica es cierto que: a) Son las de menor potencia como bloqueadores D2 b) Son las mejor toleradas por lo que se refiere a sus efectos motores c) A este grupo pertenece la flufenacina d) Son las más potentes para bloquear receptores a histamina e) Son los antipsicóticos más claramente asociados con la aparición de convulsiones 4 Una de las siguientes sustancias comparte un mayor número de propiedades con los antipsicóticos atípicos sin pertenecer a este grupo: a) La tioridacina b) El zuclopentixol c) El penfluoridol d) La perfenacina e) La levomepromacina 133

6 PAC PSIQUIATRÍA-3 LIBRO 3 5 Los siguientes son elementos del concepto de atipicidad, excepto: a) Se trata de fármacos antipsicóticos con efectos sobre el síndrome negativo b) Se trata de los fármacos antipsicóticos con efectos neuroendocrinos mas evidentes c) Se han empleado con éxito en el manejo de esquizofrenia resistente a otros antipsicóticos d) Sus efectos motores no van en proporción directa con su efecto antipsicótico e) Se trata de fármacos bloqueadores del receptor 5HT2 6 La clozapina es una sustancia eficaz para pacientes resistentes a los antipsicóticos convencionales en una proporción aproximada de: a) 10 a 15% d) 50 a 70% b) 15 a 30% e) 70 a 90% c) 30 a 50% 7 Esta sustancia es la que tiene mayor potencia bloqueadora de receptores D2 y de entre las atípicas la que induce trastornos motores más evidentes: a) Clozapina d) Quetiapina b) Risperidona e) Sertindole c) Olanzapina 8 De las siguientes sustancias, ésta es la que se ha asociado con un mayor incremento de peso en los pacientes que la reciben: a) Clozapina d) Quetiapina b) Risperidona e) Sertindole c) Olanzapina 9 Todos los siguientes son modelos en estudio para el tratamiento farmacológico de las psicosis, excepto: a) Antagonistas de receptores D1 y D4 b) Antagonistas específicos del receptor D2 c) Agonistas parciales de dopamina d) Antagonistas de receptores 5HT2 y 5HT3 e) Antagonistas del receptor NMDA para glutamato Una de las siguientes sustancias es un antagonista específico 5HT2 en estudio: a) Ondasetron d) Pramipexole b) Amisulpiride e) Ritanserina c) Sertindole

7 Introducción Todas las ideas provisionales en psicología estarán algún día sustentadas en una estructura orgánica. Esto hace probable que sean sustancias especiales y procesos químicos los que puedan llevar a cabo la modificación de las fuerzas psíquicas Sigmund Freud, Al comenzar el siglo 21, el mérito de las neurociencias es indiscutible, y seguramente uno de los terrenos más propicios para constatar sus logros es el de la locura. Es posible decir que la neurociencia ha desmitificado a la enfermedad mental. Cientos de miles de páginas, partituras, lienzos, esculturas y danzas que pretendían interpretar un misterio, de repente parecen sobrar y rendirse ante las evidencias de la morfología, la genética, la fisiología y la química cerebral, y mas allá de lo poético, las psicosis se han ido doblegando al modelo médico, se han ido dimensionando como enfermedades, con el consecuente empeño por comprender su origen, sus mecanismos, y lo mas importante de todo, la manera de aliviar el sufrimiento que representan. Ese parece ser el alcance del fenómeno de los fármacos antipsicóticos, ser capaces de intervenir en un complicadísimo proceso mórbido para mejorar la calidad de la existencia de quienes se encuentran afectados, y ese finalmente el motivo de este documento de actualización médica. Antes que nada y mas que en cualquier otro campo, el psiquiatra ha sido el médico especialista en las psicosis, y este afán le ha concedido identidad, honorabilidad y sentido a la especialidad. Para constatar que así es, podemos hacer referencia a los logros de los últimos cincuenta años, entre los que destaca el tratamiento farmacológico. Mas allá de la mejoría de los enfermos, los medicamentos antipsicóticos nos han aproximado a la comprensión de los procesos y mecanismos de los desórdenes mentales, y de cada etapa de su desarrollo se desprenden conceptos fundamentales. La última década, la del cerebro, ha acelerado este desarrollo y motiva sin duda a la lectura de este breve trabajo de revisión. El autor agradece de antemano la paciencia y la comprensión de sus colegas. El psiquiatra ha sido el médico especialista en las psicosis, y este afán le ha concedido identidad, honorabilidad y sentido a la especialidad. 135

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9 ASPECTOS HISTÓRICOS Los trastornos psicóticos han acompañado desde siempre a la humanidad. Su tratamiento constituyó siempre una pesada carga para órdenes religiosas, benefactores sociales y sistemas sanitarios gubernamentales. Sin lugar a dudas el descubrimiento de fármacos con efectos sobre estas condiciones revolucionó la atención psiquiátrica, dotada hasta entonces con algunos sedantes poco útiles para cambiar el curso de las enfermedades, terapias físicas como el coma insulínico, los tratamientos electroconvulsivos o los abcesos de fijación, y terapias psicológicas y ambientales, todos ellos de eficacia muy cuestionable. La historia de los hallazgos en el campo de los antipsicóticos resulta de una combinación entre investigación científica intencionada y serendipia. El primer antecedente importante se ubica en la India, país en el que los curanderos empleaban por tradición milenaria una planta, la Rauwolfia serpentina, y especialmente uno de sus alcaloides, la reserpina, como tranquilizante para diversas condiciones mórbidas. La descripción de los efectos antipsicóticos de esta sustancia data de 1948, y al principio de los cincuenta su uso en el manejo de desórdenes mentales comienza a difundirse. Sin embargo, sus efectos depresores e hipotensores la hacían una alternativa poco práctica. Alrededor del año 1950, la investigación y el desarrollo de sustancias antihistamínicas comenzaba a producir importantes dividendos, y era por lo tanto muy activa. Día a día se ensayaban y desarrollaban nuevas moléculas, y una de ellas, la cloropromacina, mostraba propiedades débiles como antihistamínico y a la vez resul- taba ser un sedante potente pero diferente de los hasta entonces disponibles, ya que esta sedación no era profunda y no implicaba paralización de las funciones corticales, como la provocada por los barbitúricos o los opiáceos, y era fácilmente reversible. Laborit, cirujano francés, comenzaba a emplear diversas sustancias intentando sedar y abatir la respuesta autonómica al trauma quirúrgico en sus pacientes, y decidió probar la cloropromacina en los llamados cocteles líticos. Observó que en efecto la cloropromacina inducía un peculiar estado de tranquilidad sin sedación a sus pacientes y comentó este hallazgo con Jean Delay y Paul Deniker, farmacólogo el primero, psiquiatra el segundo, y en 1952 estos autores decidieron probar la sustancia en enfermos mentales. El resultado como se sabe fue impresionante, y mas allá de su potencia como tranquilizante el fármaco mostraba especificidad para revertir los delirios y alucinaciones, efecto que originalmente no esperaban los investigadores. En cosa de un año estos resultados y la cloropromacina se habían difundido ampliamente por todo el mundo y miles de enfermos se encontraban ya bajo tratamiento. Al mismo tiempo, la ocupación de muchos hospitales psiquiátricos disminuía. En cifras del National Institute of Mental Health de los EUA, hacia el año 1955 había un número aproximado de 560,000 pacientes mentales hospitalizados en ese país, cifra que hasta hoy se considera récord. Veinte años después, en 1975, esa cifra era de aproximadamente 195,000 enfermos, un poco mas de la tercera parte. Fue necesario entonces desarrollar un modelo explicativo de este efecto Los trastornos psicóticos han acompañado desde siempre a la humanidad. Su tratamiento constituyó siempre una pesada carga para órdenes religiosas, benefactores sociales y sistemas sanitarios gubernamentales. 137

10 PAC PSIQUIATRÍA-3 LIBRO 3 Una de las consecuencias más importantes del nacimiento de los fármacos antipsicóticos es el supuesto de que la esquizofrenia debe tener un mecanismo neuroquímico, y por lo tanto una base cerebral. antipsicótico, considerando que existían compuestos químicos que modificaban la enfermedad, dando lugar a una concepción completamente diferente de los mecanismos de la patología mental. Además de múltiples sustancias análogas a la cloropromacina conocidas de manera genérica como fenotiacinas, se inició el desarrollo de otros fármacos antipsicóticos, destacando el trabajo de Paul Jansen y su grupo, que en 1958 describieron el efecto antipsicótico de una sustancia desarrollada a partir de moléculas con estructura de difenilpropilaminas modificadas, el haloperidol, con propiedades similares a la cloropromacina pero al menos veinte veces mas potente miligramo a miligramo. Mas adelante aparece la clozapina, que por sus características contraviene los modelos hasta entonces desarrollados y se convierte en un parteaguas. Del nuevo modelo han surgido nuevas sustancias, y ha quedado abierta la puerta. Mas allá de los fármacos que se han dado en llamar típicos y atípicos, existen otras propuestas en pleno desarrollo en este momento. Una de las consecuencias más importantes del nacimiento de los fármacos antipsicóticos es el supuesto de que la esquizofrenia debe tener un mecanismo neuroquímico, y por lo tanto una base cerebral. La descripción de este mecanismo, y del proceso químico mediante el cual los fármacos lo revierten al menos parcialmente, ha permitido el desarrollo de múltiples sustancias para el tratamiento de la esquizofrenia y de otras condiciones psicóticas, y la propuesta de nuevos modelos para comprender y abordar este problema terapéutico. En los capítulos siguientes insistiremos en estos modelos y en la secuencia histórica que ha tenido su aparición a partir del hallazgo inicial. 138

11 CONCEPTOS BÁSICOS Para cualquiera que en este momento esté iniciando la lectura de un texto acerca de los antipsicóticos, podría resultar completamente obvio que se trata de un grupo de sustancias químicas utilizadas como medicamentos para el tratamiento de la psicosis. Emplear el término sin embargo, podría no resultar tan simple. En primer lugar, hablar de psicosis en este momento y desde hace mas de veinte años tiene sobre todo un propósito didáctico, y el significado de esta palabra no parece haber resistido los avances nosológicos, de tal manera que resulta mas bien endeble. Su empleo inadecuado por otra parte, en medios masivos como la televisión, la prensa escrita o el cine han complicado el problema. Las clasificaciones ICD 9 de la OMS (1979) y DSM III de la APA (1980) muestran una clara tendencia a evadir el término al proponer denominaciones y códigos para este grupo de enfermedades. En efecto, existen una serie de condiciones de patología mental que tradicionalmente se incluyeron en este amplísimo síndrome, y que resultan disímbolas en cuanto a su origen, características clínicas y pronóstico. En segundo lugar, el empleo de las sustancias a las que concedemos la denominación de antipsicóticos, no se limita a estas condiciones, y en algunas de ellas tiene incluso poco sustento. No está de mas entonces incluir enseguida algunas definiciones. PSICOSIS En la Cuarta Edición del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales de la Asociación Psiquiátrica Americana (DSM IV - APA), aparecen una serie de desórdenes mentales a los que tradicionalmente hemos incluido en un gran síndrome clínico denominado como psicosis. A grosso modo se trata de enfermedades que cursan con desorganización severa del pensamiento, la percepción, la condición afectiva y el comportamiento, que resultan francamente maladaptativas para quien las sufre, en las que en forma clásica se ha hablado de defectos en la capacidad para percibir y enjuiciar la realidad, para comunicarse y relacionarse con otras personas, y que habitualmente representan un reto terapéutico de proporciones mayores. Las categorías diagnósticas del DSM IV que podríamos incluir en este concepto son las siguientes: a) Trastornos cognitivos que puedan cursar con síntomas psicóticos, como el delirium, las demencias, los trastornos psicóticos y los trastornos del estado de ánimo, secundarios todos ellos a alguna enfermedad u otro agente agresor cerebral o sistémico. b) Esquizofrenia. c) Trastornos esquizofreniformes. d) Trastornos esquizoafectivos. e) Trastornos delirantes. f) Trastornos psicóticos breves. g) Trastorno psicóticos compartidos. h) Trastornos psicóticos consecutivos al empleo de alguna sustancia. i) Trastornos depresivos. j) Trastornos bipolares. Por su parte, la Décima Edición de la Clasificación Internacional de Enfermedades de la Organización Mundial de la Salud (CIE 10 - OMS), maneja una lista muy similar, con algunas diferencias conceptuales que no representan un problema. Es útil A grosso modo se trata de enfermedades que cursan con desorganización severa del pensamiento, la percepción, la condición afectiva y el comportamiento, que resultan francamente maladaptativas para quien las sufre. 139

12 PAC PSIQUIATRÍA-3 LIBRO 3 Es útil hacer notar que en algunas de estas enfermedades eventualmente pueden estar ausentes los síntomas psicóticos. 140 hacer notar que en algunas de estas enfermedades eventualmente pueden estar ausentes los síntomas psicóticos, como en el caso de un episodio de manía, una demencia, un delirium o un episodio depresivo. Como podemos ver, la lista es larga, y una primera pregunta podría ser: al hablar de antipsicóticos nos estamos refiriendo a fármacos con efectos sobre todas estas condiciones? La respuesta en todo caso sería que cuando menos se han empleado con este propósito en cada una de ellas y en otras más, que nada tienen que ver con la psicosis. DEFINICIÓN DE ANTIPSICÓTICO Con el fin de caracterizar a un grupo de sustancias químicas que puedan ser incluidas en el término, se ha empleado como criterio sus efectos sobre la enfermedad mental. De acuerdo con ello, un antipsicótico sería toda sustancia química capaz de modificar el curso clínico de síntomas como las alucinaciones, los trastornos primarios del pensamiento, los delirios, y la desorganización conceptual. A partir de 1980, y de acuerdo con la propuesta de Crow, quien divide a los síntomas de la esquizofrenia en positivos y negativos, a esta lista inicial, y como producto del trabajo de la última década podemos agregar los síntomas llamados negativos de la esquizofrenia, y algunos otros efectos poco específicos, como sedación, control de la agitación, la irritabilidad y la agresividad. Además de estos efectos, generalmente deseables, podríamos incluir otros que les son comunes aunque considerados indeseables, tales como los trastornos motores de origen extrapiramidal, los trastornos neuroendocrinos, y los efectos consecutivos al bloqueo colinérgico y adrenérgico. Por lo que se refiere a sus usos médicos, los antipsicóticos son fármacos empleados para el tratamiento de las condiciones siguientes, a las que se conoce como indicaciones: a) Tratamiento agudo y de mantenimiento de la esquizofrenia. b) Síntomas psicoticos asociados con episodios maníacos, depresivos o mixtos. c) Síntomas psicóticos por otras enfermedades o causas médicas. d) Agitación y agresividad en problemas como el delirium y la demencia, la intoxicación o la abstinencia por sustancias psicotrópicas diversas. e) Trastornos motores como los tics, la enfermedad de Huntington o el Tourette. f) Estrés postraumático. g) Naúsea y vómito. h) Reflujo gastroesofágico. i) Inducción anestésica. De esta lista merece destacarse como la indicación mas consistente y de mayor trascendencia, a la esquizofrenia, como se verá mas adelante, y de alguna manera estos fármacos podrían ser llamados también antiesquizofrénicos. SINÓNIMOS El término antipsicótico se ha vuelto el más empleado para referirse a estas sustancias, pero en un principio no era así, y los franceses acuñaron previamente el término neuroléptico que destacaba sus efectos dirigidos al sistema nervioso con un síndrome neurológico esencialmente motor consecutivo, y los norteamericanos el término tranquilizante mayor, que destacó su efecto sedante y de control de la agitación y la agresividad. LA NEUROTRANSMISIÓN El concepto de neurotransmisión tiene más de medio siglo de existencia,

13 Conceptos básicos desde el descubrimiento y descripción del espacio sináptico por científicos como Cajal y Sherrington, y mas adelante las preparaciones que describían el efecto de la acetilcolina sobre el músculo liso. Este concepto, un grupo variado de sustancias químicas que transmiten mensajes desde las terminales sinápticas a las membranas celulares dendríticas, somáticas o axonales y al citoplasma de otras neuronas, ha ofrecido explicaciones acerca del mecanismo de acción de las sustancias que actúan sobre el sistema nervioso y modifican el comportamiento. Es muy conveniente partir del proceso de la neurotransmisión para ordenar y explicar los conocimientos en el campo de los antipsicóticos. La siguiente es una breve síntesis de los aspectos más importantes: a) El sistema nervioso trabaja por medio de la comunicación entre sus células funcionales (neuronas), y esta comunicación puede llevarse a cabo mediante impulsos eléctricos y mensajes químicos. b) Los mensajes químicos se transmiten de neurona a neurona empleando sustancias químicas llamadas neurotransmisores, que se producen en el citoplasma neuronal y se almacenan en vacuolas llamadas vesículas sinápticas. c) Los impulsos eléctricos que despolarizan la membrana celular de las neuronas, provocan que éstas liberen neurotransmisor. d) Este neurotransmisor alcanza las membranas (primer mensaje) y posteriormente el citoplasma (segundo mensaje) de otras neuronas, modificando su permeabilidad iónica y por lo tanto su excitabilidad, y posteriormente su actividad metabólica. e) Existen múltiples sustancias neurotransmisoras, caracterizadas por su síntesis en el citoplasma neuronal a partir de un aminoácido. Por su abundancia en el cerebro y por la trascedencia de sus efectos conductuales destacan la acetilcolina, la dopamina, la noradrenalina, la serotonina, la histamina, y aminoácidos excitatorios como el glutamato y el aspartato, e inhibitorios como el ácido gamma-aminobutírico (GA- BA) y la glicina. f) Para todas estas sustancias neurotransmisoras existen moléculas receptoras específicas, con las que deben acoplarse, en la membrana neuronal y en las vías metabólicas intracitoplasmáticas. Los avances en genética molecular han permitido identificar los genes específicos que codifican para la formación de cada una de estas proteínas receptoras, organizándolas en tipos y subtipos. g) La interacción neurotransmisorreceptor ofrece la pauta para explicar la acción y el efecto de los fármacos sobre el cerebro y la conducta. ANTIPSICÓTICOS Y SU INTERACCIÓN CON RECEPTORES De acuerdo con los conceptos enlistados, los psicofármacos son sustancias exógenas capaces de modificar alguno de los pasos del proceso de neurotransmisión, provocando un correlato comportamental como resultado de dicha modificación. Para el caso de los antipsicóticos, la capacidad de estas sustancias para modificar la actividad de los receptores específicos constituye un buen punto de partida para comprenderlos, describirlos y clasificarlos. En términos muy generales, la mayoría de los antipsicóticos conocidos son sustancias bloqueadoras de receptores; una pequeña proporción de ellos van a ser Es muy conveniente partir del proceso de la neurotransmisión para ordenar y explicar los conocimientos en el campo de los antipsicóticos. Los psicofármacos son sustancias exógenas capaces de modificar alguno de los pasos del proceso de neurotransmisión, provocando un correlato comportamental como resultado de dicha modificación. 141

14 PAC PSIQUIATRÍA-3 LIBRO 3 La dopamina es una catecolamina que puede tener un efecto excitatorio o inhibitorio sobre las neuronas, en diferentes regiones del cerebro. 142 capaces de estimular a algunos de estos receptores. Dado que a cada bloqueo de cada receptor específico, evento al que se denomina acción, corresponde una consecuencia fisiológica y conductual, evento al que se denomina efecto, cabe señalar que los antipsicóticos no son fármacos capaces de bloquear un solo receptor de un solo neurotransmisor. Por el contrario, pueden ocupar diversos receptores a diversos neurotransmisores, y por lo tanto decimos que tienen múltiples acciones y efectos muy variados. Los efectos de los fármacos antipsicóticos pueden clasificarse, de manera artificial, dependiendo de la consecuencia fisiológica y comportamental de su interacción con receptores que se pretende obtener cuando se administran. Podemos así hablar de dos tipos de efectos: a) El efecto terapéutico. b) Los efectos secundarios muchas veces llamados también indeseables. Parece sencillo comprender que el término efecto terapéutico se refiere a la posibilidad de que mejoren los síntomas psicóticos, sin embargo esta situación puede variar. Si analizamos por ejemplo a la sedación, bajo ciertas circunstancias, como en el caso de enfermos agitados y agresivos, o de enfermos psicóticos que no duermen y vagan toda la noche, este efecto puede ser deseable y terapéutico, pero en otras circunstancias, como en el caso de esquizofrénicos crónicos con abundante sintomatología negativa, el efecto sedante podría ser indeseable. Es conveniente entonces revisar las diversas modalidades de interacción de los fármacos antipsicóticos con los diferentes sistemas de neurotransmisión, así como los efectos derivados de cada una de estas interacciones, para decidir si éstos son terapéuticos o indeseables. Este modelo es el que ha resultado mas útil para comprender y emplear psicofármacos en el tratamiento de las enfermedades. ANTIPSICÓTICOS Y DOPAMINA La dopamina es una catecolamina que puede tener un efecto excitatorio o inhibitorio sobre las neuronas, en diferentes regiones del cerebro. Los receptores para este neurotransmisor pueden localizarse en la membrana postsináptica o bien en la membrana presináptica de neuronas dopaminérgicas, en cuyo caso suelen ser autorreceptores con funciones de retroalimentación negativa, esto es, al ser estimulados por el neurotransmisor presente en la hendidura sináptica, pueden influir para disminuir la síntesis, almacenamiento y liberación de nuevas cantidades de éste. Las diversas moléculas de este tipo se han ordenado en dos grupos o familias: a) La familia de los receptores D1, que incluye al receptor D1 y al D5, y que además de su participación en la excitabilidad neuronal, intervienen en la activación de la adenilciclasa como segundo mensaje. b) La familia de los receptores D2, que incluye a los receptores D2, D3 y D4, y que además de su papel en la excitabilidad participan como inhibidores de la síntesis de segundos mensajeros. En estudios post mortem se ha encontrado que la distribución de los receptores de la familia D2 no es la misma en las diferentes áreas cerebrales en las que se les encuentra. El subtipo D2 de estos receptores por ejemplo, tiene una mayor densidad en estructuras como la sustancia negra, el núcleo acumbens, el putamen y el caudado, es decir, estructuras subcor-

15 Conceptos básicos ticales de los núcleos de la base (cuerpo estriado), mientras que el subtipo D4 es más abundante en el cíngulo, el hipocampo, la ínsula, la corteza entorrinal y en general en la corteza del lóbulo temporal (estructuras límbicas). Existe una mayor densidad del receptor D3 en la sustancia negra y en el núcleo acumbens. Esta distribución heterogénea podría ser trascedente para explicar el mecanismo de acción de nuevos fármacos antipsicóticos con selectividad para el bloqueo de los diversos subtipos D2 (ver capítulo El futuro: los antipsicóticos en desarrollo). Existen tres tractos o vías neuronales que emplean dopamina para trasmitir mensajes y que son importantes para comprender a los medicamentos antipsicóticos: a) El tracto dopaminérgico mesolimbocortical. b) El tracto dopaminérgico nigroestriado. c) El tracto dopaminérgico tuberoinfundibular. El primero de estos tractos, el mesolimbocortical, tiene su origen en cuerpos neuronales ubicados en la parte alta y en las porciones ventromediales del tallo cerebral. Estas neuronas envían sus axones a diversas estructuras diencefálicas como el núcleo acumbens, el hipotálamo, y el cuerpo estriado, y a la corteza cerebral, sobre todo a la del hipocampo y a la corteza dorsolateral prefrontal. Se ha atribuido la aparición de los síntomas clásicamente conocidos como psicóticos en enfermos de esquizofrenia, a una sobreactivación dopaminérgica de estructuras límbicas y corticales por parte de este sistema, en un intento de compensar la disfunción de algunas estructuras corticales con problemas de neurogénesis, particularmente el hipocampo y la corteza dorsolateral prefrontal. Esta disfunción a su vez podría estarse manifestando por los llamados síntomas negativos. El modelo clásico plantea que el bloqueo de los receptores D2 para esta vía por parte de los medicamentos antipsicóticos trae como consecuencia la desaparición de las alucinaciones, los delirios y la desorganización conceptual o asociación defectuosa. Este efecto sería por supuesto terapéutico, es decir, deseable. Recientemente, la existencia de medicamentos antipsicóticos con afinidad por los receptores D3, D4 e incluso D1, ha despertado un gran interés y ha dado lugar a nuevos modelos neuroquímicos dopamínicos de efecto antipsicótico. Estas propuestas serán comentadas con amplitud en los siguientes capítulos. El segundo tracto, el nigroestriado, se origina en cuerpos neuronales ubicados en la sustancia negra (nigra), un núcleo mesencefálico alto ubicado en posición dorsolateral, que envía sus axones a los llamados núcleos o ganglios basales, conocidos también como cuerpo estriado. El cuerpo estriado es una estructura cerebral encargada de regular el componente extrapiramidal del movimiento, que debe estar en equilibrio con el componente que deriva del haz piramidal. El bloqueo de los receptores D2 en el cuerpo estriado, como sucede de manera consecutiva a la administración de antipsicóticos, va a abatir este componente del movimiento y va a producir efectos motores a corto plazo, tales como el Parkinsonismo, la distonía de torsión o la acatisia, y a largo plazo, tales como la discinesia tardía y posiblemente distonías y acatisia tardías. Todos estos son sin duda efectos indeseables. Se estima una prevalencia general para los trastornos motores extrapiramidales de corto plazo de aproximadamente 50% para los pacientes que reciben antipsicóticos, mientras que esta prevalencia Se ha atribuido la aparición de los síntomas clásicamente conocidos como psicóticos en enfermos de esquizofrenia, a una sobreactivación dopaminérgica de estructuras límbicas y corticales por parte de este sistema. 143

16 PAC PSIQUIATRÍA-3 LIBRO 3 Los antipsicóticos clásicos son fármacos que tienen especificidad para bloquear a los receptores alfa, y de ellos sobre todo a los del subgrupo alfa 1, habitualmente postsinápticos. 144 para la discinesia tardía es de alrededor de 20%. La tercera vía dopaminérgica, la tuberoinfundibular, tiene su origen en núcleos hipotalámicos, sobre todo el arqueado ( arcuato ), el supraoóptico y el paraventricular, y de estos núcleos las neuronas envían axones a la glándula hipófisis a través del tuber cinereum o tallo hipofisiario. La función de este tracto consiste en controlar la secreción de hormonas hipofisiarias y por lo tanto el funcionamiento endocrino. Destaca en esta función de control el papel de la dopamina como factor inhibidor de la secreción de prolactina. El bloqueo de receptores a dopamina que a este nivel producen las sustancias antipsicóticas, va traer como consecuencia hiperprolactinemia con amenorrea, ginecomastia y galactorrea, disminución de los niveles de estrógenos y progesterona con bloqueo de la ovulación, disminución del deseo y la actividad sexual, dificultades para sostener la erección, aumento de apetito y aumento de peso e hipotermia. Estos efectos también pueden considerarse secundarios e indeseables por lo que al tratamiento de la psicosis se refiere. ANTIPSICÓTICOS Y NORADRENALINA Al igual que la dopamina, la noradrenalina es una catecolamina, y de hecho, la dopamina además de ser un neurotransmisor, es una molécula intermedia para la síntesis de noradrenalina por parte de las neuronas que funcionan con esta sustancia. También puede tener actividad excitatoria o inhibitoria, y las neuronas que emplean este neurotransmisor se hallan también en núcleos de la formación reticular del tallo cerebral, con alguna tendencia a distribuirse dorsal o ventralmente al enviar sus axones a zonas superiores del encéfalo. Entre estos núcleos, ubicado dorsalmente, destaca el locus ceruleus. Los axones de estas neuronas se distribuyen de manera difusa en estructuras diencefálicas límbicas, en el cerebelo, la médula espinal y la corteza cerebral. Sus receptores se clasifican en dos grupos: alfa y beta. La activación de estos dos tipos de receptores tiene diferentes consecuencias para las funciones cognoscitivas y viscerales. Los antipsicóticos clásicos son fármacos que tienen especificidad para bloquear a los receptores alfa, y de ellos sobre todo a los del subgrupo alfa 1, habitualmente postsinápticos. Este bloqueo produce disminución de la tensión arterial, más comúnmente de tipo ortostático, y de los reflejos simpáticos presores compensadores. Con el paso de las semanas existe tolerancia a este efecto hipotensor. Estos efectos son claramente indeseables. Algunos otros efectos de los antipsicóticos, tales como la disminución en la agresividad y en la agitación, pueden también ser producidos por el bloqueo alfaadrenérgico y generalmente son efectos terapéuticos. Algunos otros efectos indeseables de este bloqueo podrían ser la impotencia y la congestión nasal. Es conveniente agregar que para algunos autores es posible que el efecto terapéutico de los medicamentos antipsicóticos esté ligado a su afinidad por el bloqueo adrenérgico. ANTIPSICÓTICOS E HISTAMINA La histamina es un neurotransmisor excitatorio que procede del aminoácido histidina. Se ha descrito un sistema histaminérgico hipotalámico al que se atribuye una importante función reguladora del estado de vigilia, y sus receptores H1, abundantes en el sistema nervioso, son bloqueados por la administración de fármacos antipsicóticos, y el efecto

17 Conceptos básicos consecutivo más frecuente es la sedación, que como se ha comentado puede ser deseable o adverso según las circunstancias de administración. Se ha relacionado también con este bloqueo al aumento de apetito y peso. ANTIPSICÓTICOS Y SEROTONINA La serotonina (5-hidroxitriptamina) es una monoamina del grupo de las indolaminas, y se le ha atribuido una función moduladora de la actividad de las membranas neuronales y de la excitabilidad cerebral. Las neuronas que trabajan con esta sustancia se hallan ubicadas a todo lo largo del tallo cerebral, y los núcleos en que están agrupadas reciben el nombre de columna del rafé. Sus axones se distribuyen en estructuras diencefálicas como el bulbo olfatorio, la amígdala, el hipocampo y el tálamo, y en la corteza cerebral. Se han descrito hasta ahora cuatro familias de receptores a la serotonina, a las que se denomina 5HT1, 5HT2, 5HT3 y 5HT4, cada una con diferentes subtipos. En los últimos años, y en relación con los antipsicóticos, ha cobrado especial interés el receptor 5HT2a, cuya distribución es difusa en el cerebro, especialmente en la corteza cerebral, y cuya activación por la serotonina regula la estimulación de esta estructura. Muchos de los nuevos antipsicóticos han demostrado una importante acción bloqueadora de este receptor y han abierto la puerta a un nuevo modelo de efecto antipsicótico, diferente al tradicional basado en el bloqueo de receptores D2 para dopamina. Esta acción y el modelo consecutivo se comentarán en forma extensa mas adelante. Se ha propuesto que el sistema serotoninérgico sea un modulador del comportamiento humano, y para ello se han resaltado las evidencias que vinculan a la disminución de la actividad de este sistema cerebral con desinhibición, facilitación de la acción, e incluso impulsividad y autoagresión, como en el caso de los intentos suicidas. ANTIPSICÓTICOS Y ACETILCOLINA La acetilcolina es un neurotransmisor producto de la acetilación de un aminoácido esencial, la colina. Su actividad en el sistema nervioso es excitatoria. Las sinapsis colinérgicas periféricas se localizan a nivel de los ganglios del sistema nervioso autónomo ( preganglionares ) y a nivel de los efectores (músculo liso y glándulas) de su división parasimpática. También son sinapsis colinérgicas las de las placas neuromusculares de la musculatura estriada. En el cerebro existen tractos colinérgicos importantes. Por lo que se refiere a las acciones de los antipsicóticos, es conveniente mencionar los siguientes: a) El tracto septum-hipocampo. b) El sistema intrínseco del cuerpo estriado. c) El sistema habénulo-interpeduncular. Por lo que se refiere a sus receptores, y de acuerdo con los ligandos exógenos que les son afines, se han dividido en receptores muscarínicos y receptores nicotínicos. A pesar de que la mayoría de las sustancias antipsicóticas en uso no resultan bloqueadores importantes de receptores a acetilcolina, algunos de ellos tienen esta acción. No ha sido posible establecer una relación entre el bloqueo de receptores colinérgicos y el efecto terapéutico de los fármacos antipsicóticos, de manera que los efectos derivados de dicho bloqueo son considerados como secundarios e indeseables cuando ocurren. Entre los La acetilcolina es un neurotransmisor producto de la acetilación de un aminoácido esencial, la colina. 145

18 PAC PSIQUIATRÍA-3 LIBRO 3 Las sustancias antipsicóticas no actúan de manera exclusiva sobre un receptor o un sistema de neurotransmisión, y sus acciones tienen tendencias inespecíficas. más importantes destacan la visión borrosa, la boca seca, el mareo y la constipación. A DÓNDE VAMOS CON TODO ESTO? Como se ha señalado, las sustancias antipsicóticas no actúan de manera exclusiva sobre un receptor o un sistema de neurotransmisión, y sus acciones tienen tendencias inespecíficas, aun cuando se ha propuesto de manera reiterada que sus cualidades para revertir los síntomas psicóticos están en relación directa con el bloqueo de receptores a dopamina. Cuando tratamos de establecer los posibles efectos de una de estas sustancias, podemos partir de su perfil de acción, llamado también farmacodinámico, sobre diversos tipos de receptores. Al conocer dicho perfil podremos describir con facilidad los efectos clínicos que implica y lo que podemos esperar del fármaco. Con este criterio se han podido construir diferentes modelos a los que podríamos llamar la química de la psicosis, y que corresponden a diferentes épocas. Describiremos a continuación las sustancias y los modelos que pueden corresponder a tres diferentes etapas del tratamiento farmacológico de las psicosis: a) Antipsicóticos clásicos o típicos ( el pasado ). b) Antipsicóticos atípicos ( el presente ). c) Nuevos antipsicóticos ( el futuro ). 146

19 EL PASADO; EL PARADIGMA CLÁSICO Y LOS ANTIPSICÓTICOS TÍPICOS La aparición de la cloropromacina y de una serie de sustancias posteriores a ésta, permitió documentar la experiencia que se iba generando de su administración a enfermos psicóticos, y a partir de dicha experiencia, proponer un modelo de efectos consecutivos a estos fármacos, y mas adelante de las posibles acciones sobre receptores cerebrales que explicaban dichos efectos. Este modelo operó para el tratamiento con antipsicóticos durante casi cuarenta años, entre 1952 y Se ajustan a él varios grupos de sustancias que pasaremos a describir de manera general. a) Las fenotiacinas. b) Las butirofenonas. c) Los tioxantenos. d) Las difenilbutilpiperidinas. LAS FENOTIACINAS Se describen en primer término porque a ellas pertenece la cloropromacina. Se ha comentado ya su estirpe original de antihistamínicos y los hallazgos que dieron lugar a sus nuevas aplicaciones. Su estructura química consiste en tres anillos o ciclos de seis miembros unidos para formar una pequeña cadena tricíclica, con dos sitios importantes para sustitución con radicales en esta molécula: el carbono número 2 del anillo de la extrema derecha, y el grupo amino (N) en posición 10 en el anillo de enmedio. A este grupo amino en posición 10 van a adherirse tres átomos de carbono en cadena, y al tercero de ellos un radical que va a determinar la familia química a la que pertenezcan estas sustancias, y una serie de importantes diferencias entre sus acciones y efectos clínicos (Fig. 1). Las tres familias de fenotiacinas desarrolladas, y cuyas acciones y efectos se hallan ampliamente descritos, son las siguientes: a) Fenotiacinas alifáticas: a la cadena de tres carbonos se agrega un grupo amino (N) y a éste una nueva cadena lateral de carbonos; se les ha llamado por ello de cadena larga. b) Fenotiacinas piperacínicas: a la cadena de tres carbonos se agrega un anillo de seis miembros, dos de los cuales son grupos amino (N) y un radical CH3. c) Fenotiacinas piperidínicas: a la cadena de tres carbonos se agrega un anillo de seis miembros, uno de los cuales es un grupo amino, al que a su vez se agrega un radical CH3. Estos tres diferentes grupos de moléculas se han caracterizado por sus diferencias en afinidad para ocupar receptores a neurotransmisores aminérgicos, y por lo tanto para producir diferentes efectos, tanto terapéuticos como secundarios o indeseables. Las fenotiacinas alifáticas en primer término, son las que muestran menor afinidad por el receptor D2 a dopamina, y por lo tanto a las que miligramo a miligramo se les ha atribuido una menor capacidad para sa- La aparición de la cloropromacina y de una serie de sustancias posteriores a ésta, permitió documentar la experiencia que se iba generando de su administración a enfermos psicóticos 147

20 PAC PSIQUIATRÍA-3 LIBRO 3 Las fenotiacinas alifáticas en primer término, son las que muestran menor afinidad por el receptor D2 a dopamina, y por lo tanto a las que miligramo a miligramo se les ha atribuido una menor capacidad para saturar estos receptores. 148 turar estos receptores. Por otra parte, muestran una afinidad moderada por los receptores alfa para noradrenalina y una afinidad menor aún para receptores muscarínicos a acetilcolina. A pesar de que inicialmente se les consideraba como antihistamínicos y resultaron inferiores a muchos otros fármacos en este terreno, tienen una afinidad moderada por el receptor H1. A consecuencia de este perfil neuroquímico, estos medicamentos son considerados antipsicóticos de baja potencia que requerirán por lo tanto de dosis más elevadas para obtener este efecto. Además, tienen efecto sobre el sistema cardiovascular como hipotensores, son considerados los más sedantes de los antipsicóticos de este gupo, y tienen escasos efectos de tipo anticolinérgico. Su afinidad por el receptor D2 hace que induzcan efectos motores de tipo extrapiramidal a corto y largo plazo mas bien leves. Lo mismo puede decirse de sus efectos neuroendocrinos. A este grupo pertenecieron moléculas como la acepromacina, la mesoridacina, la promacina, la prometacina, la trifluopromacina, y la levomepromacina. En México disponemos únicamente de esta última y de la cloropromacina. La primera se usa ampliamente, pero sólo como hipnótico en enfermos psicóticos, y la segunda se emplea cada vez con menor frecuencia. A los compuestos alifáticos siguieron los piperacínicos y piperidínicos. El primer grupo, los fármacos a los que se dotó con una cadena lateral piperacínica, mostró algunas diferencias importantes de sus predecesores. Su afinidad por los receptores D2 se incrementó, y lo mismo ocurrió con su potencia antipsicótica, requiriéndose dosis menores en miligramos para este fin, y por supuesto, sus efectos motores por bloqueo extrapiramidal y sus efectos de tipo neuroendocrino han sido también mucho más notorios. Su afinidad por receptores alfaadrenérgicos es menor que la de los compuestos alifáticos, al igual que su efecto antihistamínico; son por lo tanto algo menos sedantes y tienen menor efecto hipotensor. Su actividad anticolinérgica es apenas perceptible. Pertenecen a esta familia sales como la trifluoperacina, la perfenacina, la flufenacina, la tioproperacina y la proclorperacina. A excepción de la última, se dispone de ellas en México y su uso ha sido muy amplio, especialmente para el tratamiento de la esquizofrenia. Con el desarrollo de nuevos modelos y nuevas sustancias, su uso ha ido disminuyendo pero todavía es considerable. Por lo que se refiere a las fenotiacinas piperidínicas, al igual que los compuestos alifáticos, su capacidad bloqueadora de receptores a dopamina es baja y deben emplearse a dosis con valores similares, es decir, de cientos de miligramos. Por la misma razón sus efectos motores extrapiramidales no son de consideración. Tienen alguna afinidad por los receptores muscarínicos a acetilcolina, y producen efectos secundarios como consecuencia de ello. En México se disponía de tioridacina, pipotiacina y properciacina. Actualmente se cuenta sólo con las dos primeras. Al igual que las sustancias piperacínicas, su empleo va disminuyendo pero aún es amplio. LOS TIOXANTENOS A partir de la molécula original de tres anillos, se desarrollaron también una serie de compuestos en los cuales se sustituyó el grupo amino (N) en posición 10 en el anillo central, por un carbono. A estos compuestos se les dio el nombre de tioxantenos. Su perfil neuroquímico es en términos generales bastante parecido al de las fenotiacinas piperacínicas, y por lo

21 El pasado; el paradigma clásico y los antipsicóticos típicos tanto tienen una capacidad considerable para bloquear receptores a dopamina, y acción mas bien escasa sobre receptores adrenérgicos, histaminérgicos y colinérgicos. Sus efectos sobre síntomas antipsicóticos se obtiene empleando niveles de dosificación bajos, en decenas de miligramos, y por ende producen efectos motores de tipo extrapiramidal de consideración. En México se dispuso únicamente del tiotixeno por algunos años. El fármaco se retiró posteriormente del mercado, y a mediados de la década de los noventa se introdujo otra sustancia de esta familia, la única de que se dispone en el país, el zuclopentixol, cuyo empleo ha crecido considerablemente en los últimos años. Considerando esta reciente introducción, así y como el interés y difusión que ha despertado, se incluyen a continuación algunas consideraciones especiales acerca de este fármaco. El zuclopentixol tiene un perfil de acción similar al del resto de los tioxantenos, y por lo tanto se le considera un potente bloqueador D2, basando en ello su efecto antipsicótico. Además, se le describe afinidad por el receptor D1, lo que lo distingue de otras sustancias típicas. Este señalamiento sin embargo, no parece concederle peculiaridades clínicas que lo distingan de ellas. Su comportamiento farmacocinético depende de la preparación que se emplee, ya que puede disponerse de acetato para empleo parenteral, cuya vida media de absorción es de aproximadamente 60 minutos por esta vía, y cuya vida media de eliminación es prolongada, pudiendo alcanzar hasta las 72 horas. Se dispone también de una sal de depósito, esterificando la sustancia con un ácido graso de cadena larga, el ácido decanoico, para obtener decanoato, cuya vida media de eliminación puede ir de las dos a las cuatro semanas, con un promedio de 19 días. También se dispone de tabletas, cuyo metabolismo es muy similar al resto de los antipsicóticos de este grupo, de tal manera que aunque su absorción es mas bien lenta, su vida media de eliminación, de aproximadamente 20 horas. permite emplearlo en una sola toma diaria. No hay diferencias importantes en cuanto a la seguridad y eficacia del zuclopentixol al compararlo con otros tioxantenos, las fenotiacinas piperacínicas o las butirofenonas, y quizá la única innovación digna de mención sea su disponibilidad en varias formas de sales, que permiten su empleo parenteral para el control de síntomas agudos y su empleo oral o parenteral de depósito para control a largo plazo. La dosificación para la preparación de depósito varía entre 250 y 750 mg cada dos a cuatro semanas, mientras que por vía oral pueden emplearse entre 10 y 75 mg al día. LAS BUTIROFENONAS En 1957, Paul Jansen y su grupo de investigadores trabajaban con un grupo de sustancias denominadas 4-fenilpiperidinas, intentado producir fármacos útiles. De este trabajo derivaron por ejemplo el difenoxilato, antidiarreico cuyo uso sería ampliamente difundido, y moléculas como las propiofenonas, la norpetidina y la acetofenona. Una de estas propiofenonas parecía tener propiedades morfinomiméticas, hallazgo lógico considerando su predecesor, por lo que se intentaron diversas sustituciones en su molécula buscando modificar y utilizar estas propiedades. Entre otras modificaciones, se agregó una cadena de dos carbonos entre el grupo amino de uno de los anillos de seis miembros y el grupo cetónico unido a otro de los anillos bencénicos. El resultado de esta manipulación fue una butirofenona, derivada de la petidina y con propiedades similares a las de la mor- El zuclopentixol tiene un perfil de acción similar al del resto de los tioxantenos, y por lo tanto se le considera un potente bloqueador D2, basando en ello su efecto antipsicótico. 149