Rol de OnabotulinumtoxinA en el tratamiento de niños con vejiga neurogenica

Transcripción

1 trabajos originales Rol de OnabotulinumtoxinA en el tratamiento de niños con vejiga neurogenica Dres. C. Sager, C. Burek, J. P. Corbetta, S. Weller, J. Ruiz, V. Durán, R. Sand, R. Perea, Y. Gómez, J. C. López. RESUMEN Introducción: Onabotulinumtoxina es una alternativa terapéutica de segunda línea en pacientes sin respuesta a los anticolinérgicos. Objetivo: Evaluar los efectos de repetidas inyecciones de onabotulinumtoxina en vejigas neurogénicas refractarias al tratamiento clásico. Pacientes y métodos: Se evaluaron 82 pacientes menores de 18 años con vejiga neurogénica, en su mayoría por disrafia espinal. Todos fueron refractarios a oxibutinina oral. Si luego del tercer mes de la primer inyección en el detrusor se constataba mejoría clínica y/o urodinámica; se reinyectaban entre los 9 y 12 meses, nuevamente. De lo contrario, se indicaba cistoplastia de aumento. En algunos casos se utilizaron otros procedimientos endoscópicos - quirúrgicos accesorios. Resultados: Se reinyectaron con OnabotulinumtoxinA, dos, tres, cuatro y cinco veces: 20 casos, 7, 4 y un caso, respectivamente. En el 51% promedio se logró continencia urinaria total (score cero-seco). En la primera y segunda inyección hubo incremento significativo en la media de capacidad cistométrica: de 254 a 331 ml (p: 0.007) y de 257 a 367 ml (p: 0.014); respectivamente. En algunos casos, luego de la primer inyección mejoró significativamente la compliance: de 6,9 a 11,4 ml/cmh2o (p: 0.05). La media de presión del detrusor al final del llenado disminuyó en promedio de 37 a 34,4 cmh2o. La sobreactividad del detrusor (n: 22) se atenuó en el 54,4% luego de la primer inyección. No se registraron efectos adversos mayores con las reinyecciones. En 15 pacientes refractarios a OnabotulinumtoxinA se realizó ampliación vesical. Conclusión: Luego del tratamiento con onabotulinumtoxina, la continencia urinaria alcanzada fue del 50% promedio. La capacidad cistometrica se incrementó significativamente con las dos primeras inyecciones; aunque no se acompañó paralelamente de un importante descenso de presiones endovesicales. El uso de onabotulinumtoxina ha logrado suprimir o retrasar la clásica indicación de cistoplastia de aumento en niños refractarios a los anticolinérgicos. Palabras clave: onabotulinumtoxina, vejiga neurogénica pediátrica, mielomeningocele, Medicina Infantil 2016; XXIII: ABSTRACT Introduction: OnabotulinumtoxinA is a second-line alternative therapy for patients who do not respond to anticholinergics. Aim: To evaluate the impact of repeated injections of OnabotulinumtoxinA in neurogenic bladders refractory to conventional treatment. Patients and methods: 82 patients younger than 18 years with a neurogenic bladder, in the majority due to spinal dysraphism, were evaluated. All were refractory to oral oxybutynin. If in the third month after the first injection in the detrusor clinical and/ or urodynamic improvement was observed, between 9 and 12 months later a second injection was given. If not, augmentation cystoplasty was indicated. In some cases other endoscopic/ surgical procedures were used. Results: Twenty, seven, four, and one case were reinjected with OnabotulinumtoxinA, two, three, four, and five times, respectively. In a mean of 51% of the patients total urinary continence was achieved (score zero - completely dry). On the first and second injection a significant increase of the maximum cystometric capacity was observed: from 254 to 331 ml (p: 0.007) and from 257 to 367 ml (p: 0.014), respectively. In some cases, after the first injection compliance improved significantly: from 6.9 to 11.4 ml/cmh2o (p: 0.05). Mean end filling detrusor pressure diminished from 37 to 34.4 cmh2o. Detrusor overactivity (n: 22) attenuated in 54.4% after the first injection. No major adverse effects were recorded after the reinjections. In 15 patients that were refractory to OnabotulinumtoxinA augmentation cystoplasty was performed. Conclusion: After OnabotulinumtoxinA treatment, 50% urinary continence was achieved. Cystometric capacity increased significantly after the first two injections; however, it was not associated with an important decrease of intravesical pressure. The use of OnabotulinumtoxinA may avoid or delay the classical indication of augmentation cystoplasty in anticholinergicrefractory children. Key words: OnabotulinumtoxinA, pediatric neurogenic bladder, myelomeningocele. Medicina Infantil 2016; XXIII: Servicio de Urología. Hospital de Pediatría Juan P. Garrahan. Correspondencia: C. Sager Combate de los Pozos CP 1425 CABA. Introduccion La vejiga neurogénica pediátrica es secuela, en su mayoría de disrafismos abiertos, principalmente a Rol de OnabotulinumtoxinA 101

2 mielomeningocele (MMC). Existen otras causas menos frecuentes, tales como: anomalías sacras, malformaciones ano rectales, lesiones traumáticas, tumorales e infecciosas del sistema nervioso. La vejiga neurogénica puede presentar diferentes patrones aisladas o combinadas de sobreactividad del detrusor, baja capacidad volumétrica o altas presiones endovesicales 1. Los estudios urodinámicos pueden discriminar el tipo específico de disfunción vesical neurogénica y monitorear la respuesta terapéutica. El tratamiento convencional o estándar de vejiga neurogénica, involucra el cateterismo intermitente limpio (CIL) y a drogas anticolinérgicas 2, medidas que favorecen el vaciado vesical y el adecuado almacenamiento de orina. Los anticolinérgicos son utilizados para disminuir la sobreactividad del detrusor y descender las presiones intravesicales de almacenamiento cuando la pared vesical expresa baja o inadecuada compliance 3. Alrededor del 85-90% de los pacientes responden adecuadamente a este esquema terapéutico 4,5. El restante 10-15% de los pacientes, puede presentar refractariedad o intolerancia a los anticolinérgicos y requerir de otras alternativas de tratamiento de segunda línea, tales como la toxina botulínica tipo A intradetrusor. Cuando no existía disponibilidad de las terapéuticas alternativas de segunda línea; las cistoplastias de aumento adquirieron un importante rol para resolver la refractariedad o intolerancia al esquema estándar. Pero debido a la creciente morbilidad de estos procedimientos reconstructivos 6 ; en los que se utilizan segmentos intestinales; se ha puesto la atención en terapias menos cruentas e invasivas. Como objetivo nos propusimos evaluar los efectos de repetidas inyecciones de onabotulinumtoxina vesical en pacientes pediátricos con vejigas neurogénicas de diversas etiologías. Tabla 1: Datos demograficos de pacientes con vejiga neurogenica en tratamiento con OnabotulinumtoxinA. Datos demográficos n 82 Edad: Media en años (rango) 11,3 (4-18) Mujer/Varón 43/39 Etiología de Vejiga Neurogénica: Mielomeningocele 71 Lipomeningocele 1 Parálisis Cerebral 1 Tumor sistema nervioso central 2 Médula anclada 2 Síndrome Regresión Caudal 1 Mielopatía 1 Idiopática 3 Tipo de Vejiga Neurogénica: SobreActiva 9 Hipertónica 60 Mixta 13 Pacientes y metodos Realizamos un estudio prospectivo de 82 pacientes con vejiga neurogénica, que recibieron inyecciones endovesicales de OnabotulinumtoxinA en el Hospital de Pediatría Juan P. Garrahan, entre diciembre de 2008 y diciembre de El protocolo fue elaborado en el Servicio de Urología. Los criterios de inclusión fueron: pacientes con vejiga neurogénica de diversa etiología, menores de 18 años. Los pacientes estaban en programa de cateterismo intermitente limpio; con dosis máxima de oxibutinina de acuerdo a peso y tolerancia de cada paciente; refractarios a los anticolinérgicos orales (oxibutinina) constatado por resultados urodinámicos y/o respuesta clínica desfavorables a lo largo del tiempo, independientemente del estatus de función parenquimatosa renal. Tabla 1. Los criterios de exclusión fueron: pacientes inestables, desde el punto de vista neuroquirúrgicos; pacientes que habían recibido cirugía vesical previa; alteraciones importantes de contornos en cistouretrografía o estudios videourodinamicos; tales como divertículos de pared y pacientes con limitaciones o incapacidad de cumplir con la agenda de controles según protocolo original. Se obtuvo consentimiento informado de los padres o tutores del paciente. Todos los pacientes recibieron oxibutinina oral a dosis de 0,3 mg/kg/día, tres veces por día de manera creciente, hasta una dosis máxima de 20 mg/día y cateterismo intermitente limpio (CIL) cada 4 horas, demostrando poca o ninguna respuesta favorable en el último período previo a la decisión e indicación de inyección de onabotulinumtoxina. Se registraron los procedimientos pre e intrainyección de onabotulinumtoxina en tracto urinario inferior. Tabla 2. Se solicitó cartilla miccional por 48 hs para registro de volúmenes urinarios recolectados en cada cateterismo y para constatar la frecuencia de eventos de fugas. La incontinencia de orina (IO) entre los cateterismos fue evaluada por un score en grados: 0 a 3. Grado 0 = completamente seco; grado 1 = un escape o mínimos escapes; grado 2 = mojado < de la mitad del tiempo entre los CIL y grado 3 = mojado > de la mitad del tiempo entre los CIL. La cartilla miccional y el score de incontinencia corresponden a 48 horas antes del tratamiento y 48 horas antes de cada urodinamia. Se excluyeron para esta última evaluación a 14 casos en la primera inyección, a 4 casos en la segunda inyección y a 2 de la tercera inyección por procedimientos previos en cuello 102 Medicina Infantil Vol. XXIII N 2 Junio 2016

3 Tabla 2: Otros procedimientos endoscopicos y quirurgicos en tracto urinario inferior neurogenico, pre e intra inyecciones endoscopicas de onabotulinumtoxina. Procedimientos Total Pre ObtA Intra ObtA Sustancia Inyecciones por RVU Vurdex Inyecciones por IO en cuello Sling aponeuroticos Vantris / 3 Vurdex Mitrofanoff Monti 1 1 Esfinter Urinario Artificial 3 3 Ref: RVU: Reflujo vesicoureteral; IO: incontinencia urinaria; ObtA: OnabotulinumtoxinA. vesical, que pudieran interferir con la interpretación de resultados. Además, los pacientes fueron evaluados con analisis de sangre y orina, ultrasonido renovesical, cistouretrografía miccional, Centellograma renal con ácido dimercaptosuccínico, tecnecio 99-(DMSA, Tc 99m), estudios urodinámicos y/o videourodinámicos, en aquellos pacientes con reflujo vesicoureteral conocido o sospecha del mismo. La evaluación urodinámica / videourodinámica se realizó con equipo Medware, programa Ecud Med (Mar del Plata, Argentina). Con urocultivos negativos, se cateterizó a todos los niños con sonda 6 french, doble lumen. La presión intraabdominal fue capturada con sonda-balón rectal de vinilo. El llenado vesical se realizó con agua destilada a una velocidad de 10 ml /minuto, tasa de 10% de capacidad vesical de acuerdo a la edad, a una temperatura de 27 grados C. Las variables urodinámicas consideradas para las comparaciones fueron: Capacidad cistométrica máxima: CCMx (ml); Presión detrusor máxima: Pdetmax (cm de agua); acomodación o Compliance; C:(ml/cm de agua) calculada por dividir la diferencia de volumen infundido y la diferencia de presiones del detrusor durante dichos cambios de volumen (C = diferencia de volumen/diferencia de Presiones); considerando valores del tercio medio y tercio final del llenado vesical. El llenado vesical se interrumpió cuando se alcanzó la capacidad vesical teórica esperada para la edad de cada paciente y/o se presentaba fuga de orina. Técnica de la inyección de Onabotulinumtoxina en vejiga neurogénica Bajo anestesia general, para la inyección se utilizó aguja de cook 5 french, de 25 cm, cistoscopio con camisa de 9,5 y 17 french, según edad del paciente. Se inyectó OnabotulinumtoxinA a una dosis de 6,6 unidades internacionales (UI) por Kg. de peso corporal, en detrusor del cuerpo vesical, excluyendo trígono y meatos ureterales. Se punzaron de sitios vesicales, según la superficie endovesical, con una carga total máxima de 300 UI. Se registró grado de dificultad técnica en el procedimiento: Sin dificultad, con dificultad menor, con dificultad mayor. Luego del procedimiento, con vejiga vacía, el paciente permaneció en observación hasta recuperación post-anestésica, iniciando el CIL a las 4 horas de la inyección, con posterior externación y control clínico a las 24 horas por consultorio externo. El seguimiento consistió en control con cartilla miccional, score de IO, ultrasonido renovesical, laboratorio de orina (proteinuria) y evaluación urodinámica al tercer mes post inyecciones. En caso de detección de dilataciones del tracto urinario, se acortaban los controles del ultrasonido según necesidad. Luego del tercer mes postinyección, si se constataba mejoría en cartilla miccional-score de IO y/o variables urodinámicas, se reevaluaba de los 9 a 12 meses para decidir reinyectar (si decaía el efecto) o continuar el chequeo. Por el contrario; si al tercer mes post primera inyección, se constataba falta de respuesta clínica y/o urodinamica, se indicaba cistoplastia de ampliación. En aquellos casos que habían respondido favorablemente luego de la primera inyección y no ocurría lo mismo en las sucesivas inyecciones, también se indicaba cistoplastia de ampliación. Para el análisis estadístico, se utilizó software Statistix 7.0. RESULTADos Se reinyectaron con OnabotulinumtoxinA, dos, tres, cuatro y cinco veces: 20 casos, 7, 4 y un caso, respectivamente. A los 3 meses de la primera a la quinta inyección de onabotulinumtoxina submucosa vesical; el score de incontinencia urinaria para el grado cero (secos) fue del: 37, 56, 89, 33 y 100%, respectivamente. Tabla 3. Fueron excluidos de éste análisis 29 casos: 14 por haber recibido procedimiento terapéuticos para tratamiento de la incontinencia urinaria por incompetencia esfinteriana (3 pacientes con esfínter urinario artificial, 2 pacientes con sling aponeurótico de músculo recto mayor; 9 pacientes con inyecciones en cuello vesical) y 15 casos por registros irregulares. A los 3 meses después de la primer inyección de onabotulinumtoxina (n: 54); la media de la capacidad vesical en cartilla (CV) se incrementó de 278 ml a 346 ml (p: 0.009); la media de la capacidad cistométrica máxima (CCMx) (n: 58) se incrementó de 254 ml a 331 ml (p: 0.007) y la media de la presión del detrusor al final del llenado (Pdetmax) (n: 58) disminuyó de 43 a 41 cmh2o (p: 0.37). La compliance se incrementó de 6,9 a 11,4 ml/cmh2o (p: 0.05) Luego de la segunda inyección (n: 20); la media de la CV en cartilla se incrementó de 296 ml a 374 ml (p: 0.05); la media de CCMx se incrementó de 257 ml a Rol de OnabotulinumtoxinA 103

4 Tabla 3: Score de Incontinencia Urinaria en pacientes con vejiga neurogenica a los 3 m de la inyeccion con OnabotulinumtoxinA. Score IO Basal 3mes POP % Secos 1er Inyec. Grado n:53 Grado Grado Grado 0-seco % 2do Inyec. Grado n:16 Grado Grado Grado 0-seco % 3er Inyec. Grado n:5 Grado Grado Grado 0-seco % 4ta Inyec. Grado n:3 Grado Grado Grado 0-seco % 5ta Inyec. Grado n: 1 Grado Grado Grado 0-seco % Ref: Inyec.: Inyeccion; POP: Posoperatorio. Tabla 4: Capacidades volumetricas (ml); presiones de fin de lleno vesical (cmh2o) y Compliance de pared vesical (ml/cmh2o) en estado pre y post Inyeccion de OnabutulinumtoxinA en pacientes con vejiga neurogenica. Inyecciones Pre Inyección 3er mes post Inyección CV (ml) CV (ml) p Primera (n:54) Segunda (n:20) Tercera (n:7) Cuarta (n: 4) ND Quinta (n: 1) ND CCMx (ml) CCMx (ml) p Primera (n:58) Segunda (n:20) Tercera (n:7) Cuarta (n: 4) ND Quinta (n: 1) ND Pdetmax (cmh2o) Pdetmax (cmh2o) Primera (n:58) Segunda (n:20) Tercera (n:7) Cuarta (n: 4) ND Quinta (n: 1) ND Compliance (ml/cmh2o) Compliance (ml/ cmh2o) Primera (n:26) 6,9 11, Segunda (n:12) 7 13, Tercera (n:6) NS Cuarta (n: 4) ND ND ND Quinta (n: 1) ND ND ND CV: Capacidad vesical por cartilla; CCMx: Capacidad cistométrica máxima; Pdet max: Presión del detrusor a máximo volumen vesical 367 ml (p: 0.014) y la media de la Pdetmax disminuyó de 43 a 41 cmh2o (p: 0.67). La compliance se incrementó de 7 a 13,8 ml/cmh2o (p: 0.07). Después de la tercera inyección (n: 7), la media de la CV en cartilla se incrementó de 255 ml a 375 ml (p: 0.11); la media de CCMx se incrementó de 301 ml a 407 ml (p: 0.24) y la media de la Pdetmax disminuyó de 46 cmh2o a 39 cmh2o (p: 0.31). Tabla 4. Se han reinyectado por cuarta vez a 4 pacientes, con resultados de similar tendencia a la tercera inyección; respecto a CV, CCMx y Pdetmax. Una paciente con vejiga neurogénica sobreactiva por un astrocitoma medular, ha sido reinyectada hasta la fecha por quinta vez, con muy buena respuesta clínica-urodinámica frente a la incontinencia; logrando esta un score cero (seca) entre cateterismos y prolongando la respuesta terapéutica hasta los 16 meses de la última inyección. También se observó extensión de la respuesta favorable mayor a 9 meses (entre 9 y 12 meses) en 8 casos (10%). La sobreactividad del detrusor, representada especialmente por contracciones miccionales reflejas a volúmenes cistométricos reducidos para la edad, se registró en 22 casos (26,8%), de los cuales 13 de ellos también presentaron hipertonía. Luego de la primera inyección, 10 casos persistieron con sobreactividad (resolución: 45,5%). Tabla 5. En 7 pacientes hubo cambio de patrón de sobreactividad pura hacia la hipertonicidad y otros 5 pacientes con sobreactividad e hipertonicidad no hubo mejoría. En relación al ultrasonido renovesical, se observó hidronefrosis pielocalicial pretratamiento en 49 casos. Postinyección se registró desaparición completa en 3; mejoría en 17 (40,8%); sin cambios en 20 y empeoramiento de la dilatación en 9 casos (18,3%). La refractariedad a onabotulinumtoxina se registró en 15 casos (18%) a los cuales se les realizó cistoplastia de ampliación con sigmoides: 12 casos luego de la primera inyección; 2 casos luego de la segunda inyección y un caso post tercera inyección. De este subgrupo se detectaron: 6 casos con proteinuria significativa; p 104 Medicina Infantil Vol. XXIII N 2 Junio 2016

5 Tabla 5: Pacientes con vejiga neurogénica con Sobreactividad del detrusor y su respuesta al tratamiento con OnabotulinumtoxinA. otras vías sensoriales específicas, modulando la actividad de otros receptores y neurotransmisores, como por ejemplo: sustancia P, glutamato y proteína C quinasa en ganglios de las raíces dorsales 12. Además modifica la expresión de receptores purinérgicos y capsaicina en aferentes nerviosos intravesicales. Ejerce actividad sobre los miofibroblastos del suburotelio y urotelio como elementos mecanosensibles, indicando que la neurotoxina tiene efecto sobre múltiples vías de inhibición de liberación de vesículas de neurotransmisores y neuropéptidos 13. Existe suficiente evidencia que indica que onabotulinumtoxina modula las vías de inhibición sensorial y motor. Schulte-Baukloh et al. (2002) publicaron su experiencia con un grupo de 17 niños con sobreactividad del detrusor neurogénico y concluyeron que la neurotoxina A en sobreactividad del detrusor, incrementa la capacidad, disminuye las presiones y mejora la compliance vesical, con buena tolerancia 14. Coincidente con estos autores; Riccabona también resaltó el impacto de las inyecciones sobre el score de incontinencia urinaria 15. Los porcentajes de continencia urinaria alcanzados con la neurotoxina A en sobreactividad vesical neurogénica y no neurogénica son muy alentadores. Las revisiones informan de alrededor del 80% de pacientes secos. A pesar de esto, el grado de significancia puede ser limitado por la falta de estudios controlados randomizados 16. Los niveles de evidencia son bajos hasta la fecha, en cuanto a sus resultados y sobre poblaciones de corta edad (Grado de recomendación: C ) 17. En nuestra serie se reflejó una respuesta completa favorable, con score cero (paciente seco) de 33 al 80%, promediando el 51%. Los volúmenes de cartilla en cada sondaje intermitente, también se incrementaron posterior a todas las inyecciones; con significación estadística luego de la primera y la segunda intervención. Respecto a variables urodinámicas; la CCMx se incrementó significativamente luego de la primera y segunda inyección. Si bien hubo correlación significativa en la compliance de pared vesical ganada luego de la primer inyección, en una proporción de casos; no observamos la misma tendencia en las sucesivas inyecciones. Como así también, pudimos constatar leve descenso de presiones de fin de lleno vesical luego de las inyecciones, sin significancia estadística. Una proporción significativa (73 casos) de nuestra serie presentó patrón de vejiga neurogénica hipertónica; con Pdetmax promedio de 37 cmh2o pretratamiento; similar tendencia, ya publicada, de la misma serie 18. Algunos pacientes con vejiga neurogénica por disrafia espinal, evolucionan tórpidamente, a pesar de la terapéutica estándar. Estas vejigas van perdiendo su capacidad de elasticidad y comienza a deteriorarse la respuesta terapéutica a los clásicos antimuscarínicos y también a la neurotoxina A. Un incremento en el depósito de tejido colágeno en pared vesical parece estar involucrado en este proceso. Llama la atención que algunos pacientes inyectados con toxina botulínica pren: OAD OAD + HT Total Basal er Inyección er Inyección er Inyección er Inyección er Inyección Ref.: OAD: Sobreactividad del detrusor; HT: hipertonicidad 3 casos con reflujo vesicoureteral de grado IV y V con alteraciones en DMSA y dos casos con hidronefrosis bilateral y enfermedad renal terminal. Además en dos pacientes también se realizó apendicovesicostomía continente tipo Mitrofanoff. La administración de onabotulinumtoxina intravesical se realizó sin dificultades técnicas en todos los casos. La duración del procedimiento fue de 30 minutos, en promedio. Se han registrados dos casos de infecciones urinarias febriles 24 hs postinyección y dos casos de hematurias leves autolimitadas postinyección. Discusion Uno de las primeras publicaciones sobre el uso de una neurotoxina en vía urinaria fue en 1990, cuando se inició la utilización de toxina botulínica A en vejigas con disinergia detrusor-esfinter en adultos debido a injuria del cordón espinal 7 y más tarde se extendió la indicación a la vejiga neurogénica sobreactiva 8. Luego se incluyó a niños en la indicación y se reportó que las inyecciones de toxina botulínica A en vejigas con patrones de hiperreflexia eran efectivas, convirtiéndose en la alternativa terapéutica a la refractariedad anticolinérgica 9. Los resultados son alentadores, pero persisten puntos controversiales en torno a la estandarización y aprobación de su utilización 10. No se tardó mucho más tiempo en informarse sobre los aceptables efectos terapéuticos, sin reacciones adversas ni secuelas fibróticas con las reinyecciones de esta neurotoxina. En 2009 la FDA lanzó una Alerta, aclarando sobre las diferentes toxinas botulínicas existentes actualmente en el mercado; de modo tal nos referiremos a uno de los dos subtipos de toxina botulínica A: OnabotulinumtoxinA. La utilización de OnabotulinumtoxinA en vejiga neurogénica es una atractiva opción de tratamiento, ya que bloquea la liberación presináptica de acetilcolina a la unión neuromuscular 11. Esta acción deprime o debilita la contractilidad muscular, provocando relajación de rápido inicio de acción, generando una denervación o parálisis química. Esta neurotoxina además, activa Rol de OnabotulinumtoxinA 105

6 sentan mejorías en volúmenes en cartilla con CIL, en la continencia urinaria; aunque esto no se acompañe paralelamente de mejoría urodinámica. Esta discordancia se podría explicar por cambios aferentes suburoteliales 19,20. En esta serie, 22 casos presentaron sobreactividad del detrusor, en los cuales las inyecciones atenuaron las contracciones reflejas, atrasando su manifestación. Debido al limitado período de parálisis muscular química, la recidiva es indefectible. Por lo tanto, las reinyecciones son esenciales para mantener el efecto terapéutico. Se ha demostraron que repetidas inyecciones son tan efectivas como la primera, tratados con OnabotulinumtoxinA (Botox) 300 U o con abobotulinumtoxina (Dysport) 750 U y algunos pacientes han llegado a recibir hasta 7 reinyecciones 21. En nuestra serie, un caso de vejiga neurogénica sobreactiva, recibió 5 inyecciones de onabotulinumtoxina con óptima respuesta clínica y urodinamica, cada vez más prolongada en tiempo de duración de efecto terapéutico; de hasta 16 meses. Algunos autores aconsejan reinyectar la neurotoxina luego de 6 meses de una inyección efectiva, a fin de no elevar los títulos de anticuerpos, evitar reacciones de anafilaxia o fracaso terapéutico 22. Si luego de una o dos inyecciones no se observa efectividad clínica y urodinámica, se desaconseja reinyectar y discutir opciones de tratamiento más invasivos, como la ampliación vesical 20. Luego de las inyecciones, hubo una mejoría del 40% en dilataciones de vía excretora y un agravamiento de la hidronefrosis del 18%, presumiendo debido a la evolución de enfermedad, más que debido al efecto de la terapia con toxina botulínica. Por otro lado, hemos registrado un 10% de pacientes con respuesta terapéutica efectiva mayor a 9 meses y hasta de 16 meses con las reinyecciones; lo que abre una ventana de estudio a nivel histomolecular, verificando e interpretando posibles cambios, desencadenados con la repetición de la paralisis química y su influencia sobre la regeneración y síntesis de los neurotransmisores. Este hecho sumado al bajo registro de efectos indeseables y la modalidad ambulatoria, hacen atractivo el uso de ésta neurotoxina A en vejigas neurogénicas seculares. Por otro lado, quedan sin respuestas muchas cuestiones en torno a dosis, periodos adecuados de reinyecciones, rol en vejigas hipertónicas, seguimientos y vías de administración 3. En este último punto se han logrado interesantes avances con modalidades menos invasivas que las inyecciones endoscópicas y el uso de anestesia; tales como la introducción de toxina botuliníca con EMDA (Electromotive Drug Administration Systems) por medio de iontoforesis, electroforesis y electroporación vesical 23,24. También pudiera ser un importante avance la expansión del uso de liposomas encapsulados con neurotoxina A hacia el espacio endovesical y su contacto e introducción en la barrera selectiva mucosa de pared vesical 25. Conclusiones Cuando la vejiga neurogénica pediátrica se convierte en refractaria a los anticolinérgicos, puede utilizarse la neurotoxina botulínica A como opción de segundo nivel. Luego del tratamiento con onabotulinumtoxina, la continencia urinaria alcanzada fue de alrededor del 50% promedio y los volúmenes de cartilla y capacidades cistométricas aumentaron significativamente después de la primera y segunda inyección. Por otro lado; las presiones de fin de lleno y la compliance vesical tuvieron leves mejorías, pero distan de valores óptimos. La sobreactividad del detrusor logró atenuarse, pero no desapareció totalmente. Esta modalidad terapéutica ha logrado suprimir o retrasar la clásica indicación de cistoplastia de aumento en niños refractarios a los anticolinérgicos. Referencias 1. Game X, Grima F, Chartier-Kastler E, Ruffion A. Troubles vesicosphincteriens et sexuels des spina bidida et myelomeningoceles. Prog Urol 2007; 17: 352e7. 2. Hernandez RD, Hurwitz RS, Foote JE, Zimmern PE, Leach GE. Nonsurgical management of threatened upper urinary tracts and incontinence in children with myelomeningocele. J Urol,1994; 152: 1582e5. 3. Rawashdeh YF; Austin P.; Siggaard C.; et al. Intenational Children s Continence Society s Recommendations for Therapeutic Intervention in Congenital Neuropathic Bladder and Bowel Dysfunction in Children. Neu and Urody 2012; 31: Abrams P, Larsson G, Chapple C, et al. 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