PAZOPANIB. en carcinoma de células renales avanzado

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1 PAZOPANIB en carcinoma de células renales avanzado IDENTIFICACIÓN DEL MEDICAMENTO Y AUTORES DEL INFORME Medicamento o grupo: Pazopanib. Indicación clínica evaluada: Tratamiento en primera línea de pacientes con carcinoma de células renales avanzado y en pacientes que han recibido tratamiento previo con citoquinas para la enfermedad renal avanzada. Autores / Revisores: Francisco Ferriols Lisart (Hospital Clínico de Valencia), Carmela Borrell García (Hospital La Fe), Ana Cris Cercós LLeti (Hospital Dr. Peset), Dolores Rosique Robles (Hospital de Sagunto), Mercedes Franco Donat (Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios), Carlos Andrés Blasco (Fivo) - Declaración de conflicto de interés: Los autores declaran la no existencia de conflicto de interés. 1

2 1. INTRODUCCIÓN El carcinoma de células renales (CCR) corresponde al 2% de todas las neoplasias en adultos, con una incidencia creciente y una mortalidad elevada. Actualmente se diagnostican aproximadamente nuevos casos cada año en el mundo, de ellos más de en Europa, con una mortalidad de personas al año. En nuestro país representa la novena causa de muerte por cáncer en el varón y la decimotercera en la mujer, con una relación de 1,5:1, siendo la mediana de edad en el momento del diagnóstico de años. En el año 2010 la tasa de mortalidad de CCR en España fue, según el Centro Nacional de Epidemiología, de 7,25 en hombres y de 3,28 en mujeres. Además, las proyecciones realizadas en nuestro país indican que el CCR sigue una tendencia de aumento en la incidencia, mortalidad y prevalencia, lo cual redunda en la necesidad de planificar medidas de prevención y tratamiento más efectivos. La historia natural del CCR es muy variable. Los tumores de células claras son el tipo histológico más común (75-85% de todos los CCR). En el momento del diagnóstico el 40-50% de pacientes se presentan asintomáticos, mientras que aproximadamente el 20-30% de los pacientes manifiestan en el momento del diagnóstico enfermedad metastásica. Por otra parte, cerca de un 25-40% de los pacientes que se diagnosticaron con enfermedad localizada van a desarrollar metástasis durante el seguimiento. En los pacientes con enfermedad metastásica la supervivencia a 5 años es inferior al 10%. El tratamiento de la enfermedad avanzada se basa en la resección quirúrgica del tumor primario y de algunas metástasis para la citorreducción. Así, se ha observado que la mediana de la supervivencia aumenta un 60% tras la nefrectomía. La quimioterapia clásica y la terapia hormonal presentan poca actividad citotóxica en el carcinoma de células renales avanzado/metastático (CCRm), y actualmente no se recomiendan. Hasta la aparición de los inhibidores de la tirosin quinasa, la única opción de tratamiento farmacológico era la inmunoterapia sistémica basada en citoquinas (interleukina-2) e interferon alfa. Sin embargo, el mayor conocimiento de las bases biológicas del CCR ha podido precisar vías de señalización, mutaciones genéticas y susceptibilidad tumoral a las respuestas inmunes, dando lugar al desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas. La angiogénesis es clave para el desarrollo y la progresión del CCR, dado el alto grado de vascularización de estos tumores. Cerca del 70% de los pacientes presentan una inactivación del gen supresor de Von Hippel-Lindau (VHL), lo que produce una sobreexpresión de los genes inducibles por la hipoxia, especialmente el gen del factor alfa inducible por hipoxia (hipoxia inducible factor α-hifα) y el gen del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). Los avances en el conocimiento de la biología molecular del cáncer renal ha permitido el desarrollo de fármacos que actúan sobre la diana molecular responsable del desarrollo de la enfermedad, como son los factores de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) y sus receptores. Con este mecanismo de acción, tanto bevacizumab, anticuerpo monoclonal inhibidor del receptor VEGF, como los inhibidores de la tirosin quinasa, sunitinib, sorafenib y pazopanib, han demostrado beneficios clínicos en pacientes con CCRm. El estándar de tratamiento en primera línea de CCRm ha pasado de los fármacos inmunomoduladores, como interferon α-2ª (IFNα), a los inhibidores de tirosin quinasas. Sunitinib y pazopanib han demostrado un aumento estadísticamente significativo de la supervivencia libre de progresión (SLP) en el tratamiento de 1ª línea en CCRm. Estos fármacos compiten en 1ª línea como terapia de elección en pacientes con pronóstico bueno/moderado con esta indicación. 2

3 2. AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO Nombre genérico: Pazopanib 5-((4-((2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)metilamino)-2-pirimidinil)amino)-2-metil-benzeno sulfonamida Figura 1. Estructura química de pazopanib Nombre comercial: VOTRIENT Laboratorio: GLAXO SMITHKLINE Clasificación ATC: Nivel 3: L01X - OTROS AGENTES ANTINEOPLÁSICOS Nivel 4: L01XE - Inhibidores directos de la protein-quinasa Nivel 5: L01XE11 - Pazopanib Vía de administración: ORAL Tipo de dispensación: DIAGNÓSTICO HOSPITALARIO, CON RECETA MÉDICA. DISPENSACIÓN HOSPITALARIA Vía de registro: CENTRALIZADA Tabla 1. Presentaciones y precio de la especialidad farmacéutica VOTRIENT Forma farmacéutica y dosis Envase Código PVL + IVA (Envase) PVP + IVA (Envase) PVL + IVA (Unidad) PVP + IVA (Unidad) Comprimidos recubiertos* 200 mg de pazopanib (como hidrocloruro) ,19 873,49 25,14 29,12 Comprimidos recubiertos* 400 mg de pazopanib (como hidrocloruro) , ,89 44,55 49,13 *Lista de excipientes: Núcleo del comprimido: Estearato de magnesio, Celulosa microcristalina, Povidona (K30), Glicolato sódico de almidón (tipo A). Cubierta pelicula: Hipromelosa, Óxido de hierro rojo (E172), Macrogol 400, Polisorbato 80, Dióxido de titanio (E171) 3. ÁREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA 3.1 Mecanismo de acción Pazopanib es un agente antitumoral que forma parte del grupo de los inhibidores de la tirosinaquinasa, actuando sobre dichos enzimas que están acoplados a multitud de receptores celulares. 3

4 Como tal, pazopanib inhibe la proliferación, angiogénesis y progresión a metástasis tumoral en diferentes líneas celulares cancerosas. Inhibe tres subtipos del receptor del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGFR): VEGFR-1, VEGFR-2 y VEGFR-3 y dos subtipos del receptor del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGFR): PDGFR-α y PDGFR-β de las células endoteliales e inhibe el receptor del factor de células madre (c-kit). Los receptores con actividad de tirosina-quinasa parecen tener un papel prominente en la malignificación, crecimiento y metástasis de muchos cánceres de células renales, frecuentemente, a través de la inactivación del gen VHL (Von Hippel-Lindau). El VHL es un gen supresor tumoral que codifica una proteína reguladora de la transcripción del Receptor Factor de Crecimiento Endotelial Vascular (VEGFR), del Receptor del Factor de Crecimiento Derivado de Plaquetas (PDGFR), así como de los receptores de otras proteínas inducibles mediante hipoxia. La inactivación parcial o completa del gen VHL conduce a la sobreexpresión de los mencionados ligandos, que inducen la angiogénesis tumoral y la actividad autocrina de las células implicadas. En el informe EPAR se incluye una tabla con la comparativa de la afinidad de pazopanib, sunitinib y sorafenib frente a varias quinasas recombinantes humanas evaluadas in vitro: Tabla 2. Resumen de la acción inhibidora de quinasas de pazopanib, sunitinib y sorafenib Enzima Ki app * (nm) Pazopanib Sunitinib Sorafenib VEGFR VEGFR VEGFR PDGFRα PDGFRβ Flt ,6 22 c-kit 2,4 0,5 15 B-Raf (Wild Type) ,9 B-Raf V600E ,1 C-Raf ,9 *Ki app Constante de inhibición aparente 3.2 Indicaciones clínicas aprobadas y fecha de aprobación Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, autorización 14/07/2010. Tratamiento en primera línea de pacientes con carcinoma de células renales avanzado y en pacientes que han recibido tratamiento previo con citoquinas para la enfermedad avanzada. La autorización de comercialización de la Agencia Europea del Medicamento (EMA) es condicionada, ya que se espera tener más datos clínicos de pazopanib en comparación con sunitinib en el tratamiento de pacientes con carcinoma avanzado de células renales. Esta autorización implica que la EMA revisará la información nueva disponible al año y actualizará en consecuencia la información de la ficha técnica. FDA. Tratamiento de pacientes con carcinoma avanzado de células renales (19 Octubre 2009). 4

5 Otras indicaciones. Pacientes adultos con determinados subtipos de sarcoma de tejidos blandos avanzados que hayan recibido previamente tratamiento con quimioterapia para tratar su enfermedad metastásica o en aquellos pacientes adultos cuya enfermedad ha progresado en los 12 meses siguientes tras recibir tratamiento neoadyuvante y/o adyuvante. 3.3 Posología, administración y ajustes posológicos Posología. La dosis oral recomendada de pazopanib para el tratamiento del CCRm es de 800 mg una vez al día, separado de los alimentos. La dosis inicial de 800 mg puede disminuir en decrementos de 200 mg según tolerabilidad individual. Forma de administración. Pazopanib se debe tomar sin alimentos, al menos una hora antes o dos horas después de las comidas. Votrient comprimidos recubiertos con película se deben tomar enteros con agua y no se deben romper o triturar por la posibilidad de aumento en la tasa de absorción que pueda afectar la exposición sistémica. Ajustes posológicos: Interacciones. El uso concomitante de inhibidores potentes del CYP3A4 (por ejemplo: ketoconazol, ritonavir, claritromicina) puede aumentar la concentración de pazopanib y debe evitarse. De la misma forma, el uso concomitante de inductores potentes del CYP3A4 (por ejemplo: rifampicina) puede reducirla, por lo que también deben ser evitados. Efecto del uso concomitante de pazopanib y simvastatina. El uso concomitante de pazopanib y simvastatina incrementa la incidencia de elevaciones de ALT, por lo que se recomienda en estos casos suspender el tratamiento con simvastatina. Además, el uso concomitante de pazopanib y otras estatinas se debe realizar con precaución, ya que, actualmente, los datos disponibles son insuficientes para evaluar su impacto en los niveles de ALT. No se puede descartar que pazopanib afecte a la farmacocinética de otras estatinas (por ejemplo: atorvastatina, fluvastatina, pravastatina, rosuvastatina). Insuficiencia hepática. La administración de pazopanib en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada se debe realizar con precaución y estrecha vigilancia sobre la tolerabilidad. 1. Leve (elevación de ALT o aumento de bilirrubina hasta 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN)): 800 mg/día. 2. Moderada (aumento de bilirrubina de 1,5-3 veces el LSN): 200 mg/día. 3. Grave (bilirrubina total > 3 el LSN, independientemente de los niveles de ALT): contraindicado. Insuficiencia renal. Es poco probable que la insuficiencia renal tenga un efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de pazopanib, debido a la baja excreción renal del mismo y sus metabolitos. En función del valor de aclaramiento de creatinina (CrCl): 1. En pacientes con CrCl 30 ml/min no se requiere ajuste de dosis. 2. En pacientes con CrCl < 30 ml/min se recomienda precaución por no existir experiencia en este grupo de población. Pacientes de edad avanzada ( 65 años). Aunque los datos son limitados, no se han observado diferencias clínicamente significativas de seguridad entre pacientes 65 años e individuos jóvenes. Población pediátrica. No está recomendado su uso en menores de 18 años debido a la falta de datos de seguridad y eficacia en esta población. 5

6 3.4 Farmacocinética Absorción. Tras la administración oral de una dosis única de 800 mg de pazopanib a pacientes con tumores sólidos, se obtuvo la concentración plasmática máxima (Cmax) de aproximadamente 19 ± 13 µg/ml tras una mediana de 3,5 horas (1,0-11,9 h) y se obtuvo un AUC0- de aproximadamente 650 ± 500 µg.h/ml. La administración de pazopanib con alimentos con alto o bajo contenido en grasas produjo un incremento en el AUC y la Cmax de aproximadamente dos veces. Por lo tanto, se debe administrar pazopanib como mínimo dos horas después o una hora antes de las comidas. La administración de un comprimido triturado de 400 mg de pazopanib aumentó el AUC (0-72) en un 46 % y la Cmax aproximadamente 2 veces y disminuyó la tmax aproximadamente 2 horas, en comparación con la administración de un comprimido entero. Distribución. Presenta unión a proteínas plasmáticas en más del 99% y es sustrato de la glicoproteína-p y de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP). Biotransformación. Los resultados de estudios in vivo demostraron que el metabolismo de pazopanib está mediado principalmente por CYP3A4, con menor contribución de CYP1A2 y CYP2C8. Los cuatro metabolitos principales de pazopanib representaban sólo el 6 % de la exposición en plasma. Uno de estos metabolitos inhibe la proliferación de células endoteliales de vena umbilical humana estimulada por VEGF, con una potencia similar a la de pazopanib. El resto de los metabolitos son de 10 a 20 veces menos activos. Eliminación. Pazopanib se elimina lentamente, con una semivida media de 30,9 horas tras la administración de la dosis recomendada de 800 mg. La eliminación se produce principalmente a través de las heces; la eliminación renal representa menos del 4 % de la dosis administrada. 3.5 Características comparadas de otros medicamentos con la misma indicación. A continuación se describen en modo resumen los fármacos actualmente aprobados en España en la indicación de carcinoma de células renales, comparando algunas de sus características. 6

7 Tabla 3. Comparación con otros tratamientos. Nombre IFNα IL2 Temsirolimus Bevacizumab Everolimus Sunitinib Sorafenib Pazopanib Presentación Jeringa 3, 4,5, 6 y 9 MUI Vial 18MUI Vial 30mg Vial 400 y 100 mg Comp 5 y 10 mg Caps 12,5, 25 y 50 mg Comp 200 mg Comp 200 y 400mg Posología Sem 1: 3MUI 3 x sem Sem 2: 9MUI 3 x sem Sem 1:18MUI/d x 5d Sem 2-4: 18MU/d 1y 2. 9MUI d mg/semana 10mg/kg/14 d 10mg/dia 50mg/día x 4 sem +2 sem descanso 400mg/12h 800mg/día Sem 3+: 18MU 3 x sem Administración sc ó im Administración iv Administración oral Características diferenciales Perfil de efectos adversos importantes que hacen interrumpir o retrasar el tratamiento por los efectos adversos. Estudios clínicos en pacientes con carcinoma renal avanzado y pronostico pobre En combinación con IFNα en tratamiento de primera línea en pacientes nefrectomizados con CCRm. Estudios clínicos en pacientes que han progresado tras anti-vegf Estudios clínicos en pacientes con pronóstico favorable e intermedio. 7

8 4. EVALUACIÓN DE LA EFICACIA 4.1 Ensayos clínicos disponibles Se realizó una búsqueda de ensayos clínicos en PUBMED, con los términos ["pazopanib and [ renal cancer or renal cell carcinoma ], limitado a: Clinical Trial ]. Se obtuvieron 4 ensayos clínicos, tan sólo uno fase III para la indicación que se evalúa (ensayo pivotal, VEG105192). El resto corresponde a un meta-análisis, un ensayo clínico fase II, un subestudio genético y un estudio de calidad de vida. Los ensayos clínicos que dan soporte a la indicación de pazopanib en CCRm se resumen en la tabla siguiente: Tabla 4. Características de los ensayos clínicos que dan soporte a la indicación de pazopanib Nombre ensayo VEG (ensayo pivotal) VEG VEG Diseño Fase III, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo (N=435) Cruzado, de un solo brazo de pacientes tratados con placebo en el estudio VEG (N=71) Fase II, doble ciego, controlado con placebo, de discontinuación, modificado a estudio abierto (N=225) Variable principal Supervivencia libre de progresión Evaluación de la seguridad Tasa de respuesta Grupo activo Pazopanib 800 mg/día vs placebo Pazopanib 800 mg/día Pazopanib 800 mg/día vs placebo. Modificado a un solo brazo con pazopanib 800 mg/día después de 60 pacientes Situación actual Finalizado. Análisis primario completo. En seguimiento Finalizado. En seguimiento para la evaluación de la seguridad. Se dispone del informe EPAR de la EMA (14 junio 2010) y del informe CEDER de la FDA (enero 2010). Ambos analizan el ensayo pivotal fase III (VEG105192), multicéntrico, doble ciego controlado con placebo, en pacientes con cáncer renal (CR) avanzado y/o metastático que habían progresado a una terapia sistémica previa con citoquinas y que se modifica posteriormente para incluir a pacientes en primera línea. Los pacientes que se encontraban en la rama de placebo y progresaron pudieron recibir pazopanib en el ensayo abierto VEG Además, está el ensayo fase II (VEG102616) con un diseño de discontinuación pero que, tras ser revisado por un Comité de Monitorización Independiente, continuó como un estudio abierto. 4.2 Resultados de los ensayos clínicos Ensayo clínico VEG Es el ensayo pivotal que valora la eficacia del tratamiento, considerando como variable principal la supervivencia libre de progresión (SLP). Tabla 5. Evaluación de la eficacia de pazopanib en ensayos clínicos (I). Resultados ensayo VEG

9 Ref : Sternberg CN, Davis ID, Mardiak J, Szazylik C, Lee E, Wagstaff J, et al. Pazopanib in locally advanced or metastático renal cell carcinoma: results of a randomized phase III trial. J Clin Oncol 2010; 28 (6): Diseño: fase III aleatorizado (2:1), doble ciego, controlado con placebo y multicéntrico. Los pacientes fueron estratificados según el ECOG PS (0/1), nefrectomía previa (si/no) y tratamiento previo (primera línea/pretratados con citoquinas). Nº de pacientes: 435 (290 en el grupo de tratamiento y 145 en el grupo control). Tratamiento grupo activo (n=290): pazopanib 800 mg/día, una hora antes o dos después de las comidas, hasta progresión, muerte, toxicidad inaceptable o retirada de consentimiento. Tratamiento grupo control (n=145): placebo. Los pacientes que progresaron pudieron recibir pazopanib en el estudio abierto VEG Criterios de inclusión: pacientes con cáncer renal, de células claras o de histología predominante de células claras, avanzado y/o metastático, con enfermedad medible (según RECIST) que han progresado a una terapia previa basada en citoquinas; posteriormente se modifica el ensayo (tras incluir a siete pacientes) y se incluyen también a pacientes en primera línea(*); edad 18 años; ECOG PS 1; función hepática y renal normal, hematopoyesis normal. (*) pacientes que viven en países donde no está establecida la primera línea de manera estándar, o con barreras de acceso a las terapias establecidas (IFN, IL, sunitinib o sorafenib); que viven en países donde IFN e IL están aprobados pero no son fármacos generalmente establecidos por la comunidad científica y no se han considerado una opción terapéutica aceptable; que han recaído a tratamiento adyuvante o neoadyuvante con citoquinas, sin recibir ninguna línea para la enfermedad metastásica. Criterios de exclusión: Metástasis en SNC o lesiones leptomeníngeas; síndrome de malabsorción o enfermedad que afecte significativamente a la función gastrointestinal o a la absorción de pazopanib; úlcera péptica activa, enfermedad intestinal inflamatoria, colitis ulcerosa u otras afectaciones gastrointestinales que aumente el riesgo de perforación, historia de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o abceso intraabdominal en las cuatro semanas previas al inicio del estudio; infección por VIH o infección no controlada; hipertensión mal controlada (PAS 140 mmhg o PAD 90 mmhg a pesar del tratamiento antihipertensivo), intervalo QTc 470 milisegundos o alteraciones cardíacas y vasculares durante los 6 meses del screening: ICC clase III/IV, angioplastia cardiaca o stent, infarto de miocardio, angina inestable o accidente cerebrovascular. Tipo de análisis: Análisis por intención de tratar (ITT). Resultados Variable principal Variable Supervivencia libre de progresión (meses) Variables secundarias Variable Supervivencia global (meses) Tasa de respuesta objetiva (RC+RP) Duración de la respuesta (semanas) Análisis de subgrupos Pacientes primera línea Supervivencia libre de progresión (meses) Supervivencia global (meses) Pacientes pretratados Supervivencia libre de progresión (meses) Pazopanib N=290 9,2 (7,4-12,9) Pazopanib N=290 21,1 (19,3-NC) 22,9(*) 30% (25,1-35,6) 58,7 (52,1-68,1) Pazopanib N=155 11,1 (7,4-14,8) 19,8 (15,8-NC) 22,9 (**) (17,6-25,4) Pazopanib N=135 7,4 (5,6-12,9) Placebo N=145 4,2 (2,8-4,2) Placebo N=145 18,7 (14,6-20,1) 20,5(*) 3% (1-6%) Placebo N=78 2,8 (1,9-5,6) 20,0 (10,5-NC) 23,5 (**) ( ,3) Placebo N=67 4,2 (2,8-5,6) HR (IC 95%) 0,46 (0,34-0,62) HR 0,73 (0,53-1) 0,91(0,71-1,16)(*) HR (IC 95%) 0,40 (0,27-0,60) 0,74 (0,47-1,15) 1,01 (**) (0,72-1,42) HR 0,54 (0,35-0,84) p <, Log-rank p 0,02 0,224(*) Log-rank p < 0,001 0,079 0,525 (**) Log-rank p < 0,001 RRR 54% (34-66%) 9

10 Supervivencia global (meses) NC (17,6-NC) 18,3 (14,2-20,1) 0,72 (0,46-1,14) 0,067 NC No calculable (*) Sternberg et al. Annals Oncol 2010; 21(suppl 8): Abstract LBA22 and oral presentation (**) Griffiths C, Hay N, Sutcliffe F, Stevens A. NICE guidance on pazopanib for first-line treatment of advanced renal-cell carcinoma. Lancet Oncol 2011; 12 (3): La supervivencia libre de progresión, estimada mediante la curva de Kaplan-Meier y la supervivencia libre de progresión por subgrupos de pacientes se muestran en las figuras siguientes: Figura 2. Supervivencia libre de progresión estimada mediante la curva de Kaplan-Meier. Figura 3. Supervivencia libre de progresión por subgrupos de pacientes. 10

11 Las características demográficas de los pacientes y de la enfermedad estaban balanceadas en los dos grupos de tratamiento (pazopanib y placebo), y en los dos subgrupos de pacientes (primera línea y pacientes pretratados), excepto el tiempo transcurrido desde el diagnóstico del estadío IV de la enfermedad, que fue superior en el subgrupo de pacientes pretratados. El porcentaje de pacientes en primera línea de pacientes pretratados estaban balanceados en los dos grupos de tratamiento (pazopanib y placebo). Respecto a las características basales de la enfermedad, según los factores de riesgo del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) modificados, el 39% de los pacientes del grupo pazopanib y placebo eran de riesgo favorable; el 55% y el 53%, respectivamente, de riesgo intermedio y el 3% de alto riesgo en ambos grupos. En la población total, la mediana SLP de pazopanib comparada con placebo fue de 9,2 vs 4,2 meses, con un HR 0,46, En el análisis por subgrupos, en los pacientes en primera línea, aumenta la SLP a 11,1 vs 2,8 meses, HR 0,40 y en los pacientes pretratados con citoquinas, la SLP fue de 7,4 vs 4,2 meses, HR 0,54. El análisis de la SLP por otros subgrupos: género, edad, ECOG PS, factores de riesgo (MSKCC modificado) mostró resultados consistentes con los resultados generales. El 49% de los pacientes incluidos en el ensayo procedían de Europa del Este-Rusia. También se analizó la SLP según la procedencia de los pacientes, siendo la mejora de SLP menor en estos pacientes vs de otras regiones. El análisis intermedio de la SG incluyó 176 eventos (40% del total de sujetos o 61% de los eventos necesarios para el análisis final): 109 (38%) muertes de la rama pazopanib y 67 (46%) de la rama placebo. La mediana estimada de SG fue 21,1 meses en la rama pazopanib y 18,7 meses en la rama placebo, El hazard ratio ajustado fue 0,73 (p 0,02), no estadísticamente significativo, el análisis final de la SG se realizará cuando ocurran 287 muertes. Sin embargo, dado que el 61% de pacientes de la rama placebo recibieron otro fármaco (el 48% se cruzaron a pazopanib en el estudio de extensión VEG107769) y el 28% de la rama pazopanib recibieron otro fármaco posteriormente, un seguiento más largo es poco probable que demuestre diferencias estadísticamente significativas en la SG. La diferencia en la tasa de respuesta global (CR+PR) entre las dos ramas fue del 26,9% (IC 95%: 20,8-33,0). La tasa de respuesta tumoral se limitó, básicamente, a respuesta parcial. La mediana de duración de la respuesta fue de 58,7 semanas. Ensayo clínico VEG Es un estudio de extensión al pivotal VEG105192, que incluye 71 pacientes que progresaron en la rama de placebo del estudio pivotal. Los criterios de inclusión son los mismos, excepto que se incluyen también paciente con un ECOG PS = 2. La variable principal de seguimiento es la seguridad. Las variables secundarias fueron SLP, de 8,3 meses (IC 95% 6,1-11,4 meses) (datos del investigador), la tasa de respuesta del 32% y la supervivencia global de 16,8 meses (16,3-NC). Los resultados son consistentes con los observados en el ensayo pivotal. Ensayo clínico VEG Se trata de un ensayo fase II diseñado inicialmente como un estudio de discontinuación, en el que después de 12 semanas de tratamiento con pazopanib, los pacientes con enfermedad estable se randomizaban a un doble ciego con pazopanib versus placebo. Sin embargo, se realizó un análisis intermedio en 60 pacientes y se encontró una tasa de respuesta del 38%, lo que motivó una modificación del diseño a un ensayo abierto en el que todos los pacientes con enfermedad estable continuaron con pazopanib. La variable principal, después de la revisión del diseño del ensayo, fue la tasa de respuesta global (RC+RP) definida según los criterios de RECIST. Las variables secundarias fueron duración de la respuesta, supervivencia libre de progresión y seguridad. Se incluyeron 225 pacientes. La tasa de 11

12 respuesta fue del 35% (IC95%: 28,4-40,9%), similar en los pacientes naive (34%) y los que habían sido tratados con alguna terapia previa (37%). La mediana de duración de la respuesta fue de 68 semanas y de la supervivencia libre de progresión (ajustado por el efecto del placebo) de 11,9 meses (10,1-13,9). Tabla 6. Evaluación de la eficacia de pazopanib en ensayos clínicos (II). Resultados ensayo VEG Referencia: Hutson T, Davis I, Machiels J, De Souza PL, Rotty S, Hong BF, et al. Efficacy and safety of pazopanib in patients with metastasic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2010; 28: e informe NDA. Diseño: fase II, multicéntrico, diseñado inicialmente como de discontinuación, controlado con placebo, que posteriormente se modifica a abierto y no controlado. Nº de pacientes: 225 pacientes. Tratamiento grupo activo: pazopanib 800 mg/día durante 12 semanas. A las 12 semanas de tratamiento, los pacientes que presentaban respuesta completa/parcial continuaban con pazopanib, los de enfermedad estable se aleatorizaban a pazopanib vs placebo y los que progresaban no recibían mas tratamiento. Después de la enmienda, los pacientes con enfermedad estable que recibían placebo pasaron a recibir pazopanib. Criterios de inclusión: pacientes con cáncer renal avanzado y/o metastático, con enfermedad medible (según RECIST), con histología de células claras o predominantemente; edad 21 años; ECOG 1; pacientes naive o que habían recibido una terapia previa con citoquinas o un régimen con bevacizumab. Criterios de exclusión: metástasis SNC o lesiones leptomeníngeas. Variable principal: tasa de respuesta global según criterio RECIST. Variables secundarias: duración de la respuesta, supervivencia libre de progresión. Tipo de análisis: análisis por intención de tratar. Resultados Variable principal Tasa de respuesta global (RC+RP) 34,7% (28,4%-40,9%) Tasa de respuesta completa 1,3% Tasa de respuesta parcial 33,3% Tasa respuesta global (RC+RP) pacientes naive 33,5% (26%-41%) Tasa de respuesta global (RC+RP) pacientes pretratados 37,1% (26%-49%) Variables secundarias Duración de la respuesta (semanas) 68 (53,7-NC) Supervivencia libre de progresión (semanas) (*) 51,7 (43,9-60,3) Análisis de subgrupos Subgrupo ECOG PS Pazopanib N=155 SLP (semanas) en pacientes ECOG PS=0 59 (44-64) SLP (semanas) en pacientes ECOG PS=1 28 (21-52) Subgrupo tiempo desde el diagnóstico al tratamiento Pazopanib N=135 SLP (semanas) en pacientes > 1 año desde el diagnóstico al tratamiento 56 (44-68) SLP (semanas) en pacientes < 1 año desde el diagnóstico al tratamiento 28 (20-44) (*) Ajustada por el efecto placebo HR 0,55 (0,36-0,85) HR 0,55 (0,36-0,82) p 0,002 P 0, Evaluación de la validez interna y externa Validez interna: calidad de los estudios (VEG105192) 12

13 El ensayo pivotal de pazopanib VEG se diseñó con potencia estadística suficiente para detectar el efecto del tratamiento en los dos subgrupos de pacientes: en primera línea y en pacientes pretratados. Aunque la variable principal del ensayo era el SLP, el cálculo del tamaño de muestra se basó en el número de pacientes necesarios para detectar, con una potencia del 90%, un aumento del 50% en la mediana de SG (de 10 a 15 meses) en la rama de pazopanib. Se planteó un análisis intermedio de la SG cuando se produjeran el 70% del total de muertes, para lo que se requerían 287 eventos de muerte en el análisis final. Con un diseño 2:1 y un periodo de reclutamiento de más de 17,5 meses, se estimó un tamaño de muestra de 350 pacientes. Debido a la modificación posterior del ensayo para incluir pacientes en primera línea, se añadió como factor de estratificación el tratamiento previo y el diseño permitió detectar, con una potencia del 90%, una mejora del 80% en la mediana de SLP (mediana SLP en el grupo placebo: 3 meses) en cada subgrupo de tratamiento, así como en la población total, requiriendo al menos 127 eventos de SLP en cada subgrupo. El tiempo de corte para el análisis final de SLP se modificó a 90 eventos de SLP en cada subgrupo de pacientes (primera línea y pacientes pretratados) y 160 eventos de muerte para el análisis intermedio de la SG. Los nuevos requerimientos de 90 eventos en cada subgrupo de pacientes permiten detectar, con una potencia del 80%, una mejora del 80% en la SLP y, con una potencia del 90%, una mejora del 100% en la SLP La reducción del número de eventos para el análisis de la SLP no afectó substancialmente a los requerimientos del tamaño de muestra total del estudio, porque el número total de muertes requeridas para el análisis final de la SG no cambió. En el momento del análisis final de la SLP (23 mayo 2008) se habían incluido en el ensayo 435 pacientes: 290 pacientes de la rama pazopanib (155 en primera línea y 135 pretratados) y 145 en la rama de placebo. El análisis de la SLP incluyó 246 eventos (130 en el subgrupo de primera línea y 116 en el subgrupo de pretratados). Las características demográficas y de la enfermedad estaban balanceadas en las dos ramas de tratamiento. En el estudio no se incluyeron pacientes de EEUU. Para estimar si la eficacia demostrada de pazopanib en pacientes de EEUU era similar a los pacientes incluidos en el ensayo pivotal (procedentes de Europa del Este-Rusia), se hizo una comparación de la tasa de respuesta obtenida en el estudio pivotal y en el estudio en fase II VEG102616, con una tasa de respuesta global en el estudio fase II del 34,7%. La respuesta observada en pacientes de EEUU (32%) fue similar a obtenida en pacientes que no eran de EEUU (36%) y comparable con la tasa de respuesta global del estudio pivotal. Las características de la enfermedad estaban balanceadas en los dos grupos de tratamiento (pazopanib y placebo), y en los dos subgrupos de pacientes (primera línea y pacientes pretratados), excepto el tiempo transcurrido desde el diagnóstico del estadío IV de la enfermedad, que fue superior en el subgrupo de pacientes pretratados. Aunque se planificaron tres factores de estratificación, sólo se incluyeron dos en el análisis final: ECOG y tratamiento previo. No se estratificó por nefrectomía porque hubo muy pocos pacientes sin nefrectomía previa. Validez externa: aplicabilidad de los resultados ((VEG105192) La limitación principal del ensayo pivotal para la extrapolación de los resultados a la práctica clínica habitual es la comparación con placebo. Actualmente, hay otros comparadores en el arsenal terapéutico de CCRm: inhibidores tirosin quinasa (sunitinib, sorafenib), inhibidores del 13

14 mtor (temsirolimus, everolimus) o anti-vegf (bevacizumab), y no hay publicado estudios que comparen estos fármacos con pazopanib. 4.4 Evaluación de fuentes secundarias Las recomendaciones incluidas en las fuentes secundarias consultadas son anteriores a la publicación del estudio COMPARZ, indicando que son condicionales a los resultados de éste. Guía NICE. Febrero 2011 Recomienda pazopanib en primera línea del CCR avanzado en pacientes que no hayan recibido tratamiento previo con citokinas y tengan un ECOG de 0-1, siempre y cuando el laboratorio presente un descuento del precio inicial del fármaco del 12,5%. Todo ello a expensas del resultado del ensayo COMPARZ. Haute Autorite du France - COMMISSION DE LA TRANSPARENCE AVIS Consideró insuficiente la evidencia disponible para justificar el reembolso, y lo dejó pendiente a la reevaluación del fármaco teniendo en cuenta los resultados del estudio COMPARZ. Comitè d Avaluació de Medicaments d Ús Hospitalari (CAMUH). Marzo 2011 Concluyen que los resultados muestran un aumento en la SLP en los pacientes tratados con pazopanib, comparado con placebo, tanto en los pacientes que han recibido tratamiento previo con citocinas, como en los que no. Dicho aumento, sin embargo, fue superior en los análisis a pacientes que no habían recibido citocinas previamente. Sin embargo, cabe mencionar que el uso de placebo como comparador no se considera adecuado ya que existen otras alternativas de tratamiento, como el sunitinib. El pazopanib se tolera bien y no se encontraron diferencias en la calidad de vida de los pacientes. Informe del Grupo GÉNESIS de la SEFH: Pazopanib (Votrient) en carcinoma de células renales avanzado. Noviembre 2011 Mientras no se disponga de comparación directa con sunitinib, si comparamos la supervivencia libre de progresión con las nuevas alternativas existentes en primera línea (a pesar de las diferencias de los estudios publicados) podemos observar resultados similares a pazopanib (rango de 3-8 meses). Lo mismo ocurre al comparar en segunda línea los datos de eficacia en SLP. Los datos de las comparaciones indirectas dan soporte a estas afirmaciones, aún con los problemas metodológicos conocidos. Esta decisión se toma hasta nuevas evidencias o hasta la publicación del estudio fase III comparativo pazopanib vs. sunitinib (estudio COMPARZ). 5. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD 5.1 Descripción de los efectos adversos más significativos (por su frecuencia o gravedad) Resumen del perfil de seguridad Los datos agrupados procedentes del estudio pivotal (VEG105192, n = 290), el estudio de extensión (VEG107769, n = 71) y el estudio complementario de fase II (VEG102616, n = 225), fueron analizados en la evaluación global de seguridad y tolerabilidad de pazopanib (total n = 586) en pacientes con CCR. Las reacciones adversas graves más importantes fueron: accidente isquémico transitorio, accidente cerebrovascular isquémico, isquemia de miocardio, insuficiencia cardiaca, perforación gastrointestinal y fístula, prolongación del intervalo QT y hemorragia pulmonar, gastrointestinal y cerebral. Todas las reacciones adversas fueron notificadas en < 1 % de los pacientes tratados. 14

15 Entre los eventos mortales que posiblemente tuvieron relación con pazopanib se incluyeron la hemorragia gastrointestinal, hemorragia pulmonar/hemoptisis, función hepática anormal, perforación intestinal y accidente cerebrovascular isquémico. Entre las reacciones adversas más comunes (experimentadas por al menos el 10% de los pacientes) de cualquier grado se incluyen: diarrea, cambios en el color del pelo, hipertensión, náusea, fatiga, anorexia, vómitos, disgeusia, elevaciones de alanina aminotransferasa y aspartato aminotransferasa. 5.2 Seguridad demostrada en los ensayos clínicos comparativos Los resultados de seguridad para el estudio pivotal de fase III son los siguientes: Tabla 7. Ensayo pivotal: efectos adversos comunes y resultados analíticos anormales Sternberg CN, et al. Pazopanib in Locally Advanced or Metastatic Renal Cell Carcinoma: Results of a Randomized Phase III Trial. J Clin Oncol 2010; 28: Parámetro Pazopanib (n=290) Placebo (n=145) Todos los G* G 3 G 4 Todos los G** G 3 G 4 n % n % n % n % n % n % Efecto adverso Diarrea < <1 0 Hipertensión <1 0 Cambio color del pelo < Nauseas < Anorexia <1 0 Vómitos < Fatiga Astenia Dolor abdominal Cefalea Bioquímica Incremento ALT Incremento AST < <1 0 Hiperglucemia < Incremento Bilirrubina < <1 Hipofosfatemia Hipocalcemia <1 Hiponatremia Hipomagnesemia Hipoglucemia < Hematológicos Leucopenia Neutropenia < Trombocitopenia <1 1 < <1 Linfocitopenia < *Se describen incidencias >10% en el brazo pazopanib **Incidencia de 30% en el grupo de pazopanib o con un aumento del 5% en la incidencia en el grupo de pazopanib en comparación con el brazo del placebo Respecto a los resultados de calidad de vida descritos en el ensayo pivotal, no se registraron diferencias clínicamente importantes (relativas a las diferencias mínimas importantes) establecidas en los cuestionarios (EORTC QLQ-C30) y EuroQol (EQ-5D) que se les realizó a los pacientes a las semanas 6, 12, 18, 24 y 48. El estudio COMPARZ, que incluye la valoración de la seguridad y tolerancia entre los objetivos secundarios, confirma el perfil de seguridad obtenido en el ensayo pivotal, constatando que no existen diferencias significativas en la incidencia de efectos adversos graves entre pazopanib (42%) y sunitinib (41%). 15

16 Tabla 8. Ensayo COMPARZ: efectos adversos más comunes documentados Ref : Motzer R, Hutson TE, Reeves J, Hawkins R, Guo J, Nathan P, et al. Randomized, open label, phase III trial of pazopanib versus sunitinib in first line treatment of patients with metastatic reanal cell carcinoma (mrcc): Results of the COMPARZ trial. ESMO 2012 Pazopanib Sunitinib Riesgo IC 95% Efectos adversos más comunes ( 40%) Otros efectos adversos de clase Relativo Cualquier grado % (n=554) % (n=548) Diarrea ,09 0,99-1,20 Fatiga ,87 0,79-0,96 Hipertensión ,14 1,00-1,31 Náusea ,98 0,86-1,11 Síndrome mano- pie ,59 0,50-0,68 Disgeusia ,71 0,60-0,86 Dispepsia ,58 0,45-0,75 Hipotiroidismo ,50 0,38-0,65 Mucositis ,43 0,33-0,56 Aumento ALT ,74 1,40-2,17 Aumento AST ,49 1,19-1,87 Neutropenia ,41 0,31-0,54 Trombocitopenia ,30 0,23-0,40 Anemia ,36 0,26-0, Contraindicaciones Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos 5.4 Precauciones de empleo en casos especiales Alteraciones hepáticas. Incrementos de los niveles de transaminasas y bilirrubina. Se han descrito casos severos y fatales por hepatotoxicidad. Se debe monitorizar la función hepática al inicio del tratamiento y regularmente durante el tratamiento. Prolongación del intervalo QT y torsades de pointes. Utilizar con precaución en pacientes con alto riesgo de desarrollar prolongación del intervalo QT. Se debe monitorizar electrocardiograma y electrolitos. Eventos de hemorragia fatal. No se ha estudiado en pacientes con hemoptisis, con hemorragia cerebral o gastrointestinal en los últimos 6 meses y se debe evitar en estos pacientes. Eventos tromboembólicos. Se han descrito y pueden ser fatales. Utilizar con precaución en pacientes con alto riesgo. Perforación gastrointestinal o fístulas. Se han descrito perforaciones fatales. Se debe utilizar en precaución en pacientes con riesgo. Hipertensión. La presión arterial debe estar bien controlada al iniciar el tratamiento. Se debe monitorizar durante el tratamiento. Procedimientos quirúrgicos. Interrumpir el tratamiento temporalmente. Hipotiroidismo. se debe monitorizar la función tiroidea. Proteinuria. Se deben monitorizar las proteínas en orina. Discontinuar con grado 4 de proteinuria. Embarazo y lactancia. Puede causar daños fetales. Se desconoce si pazopanib se excreta por la leche materna y el efecto en el lactante a su exposición. Se recomienda discontinuar la lactancia después de considerar el beneficio potencial materno y el riesgo potencial del lactante. 16

17 5.5 Evaluación de la calidad de vida La calidad de vida relacionada con la salud se determinó en el ensayo fase III de pazopanib con placebo. No se encontraron diferencias entre los grupos de pazopanib y placebo en ningún momento, lo que indica que el tratamiento con pazopanib no empeora la calidad de vida relacionada con la salud. 6. COMPARACIÓN CON OTROS FÁRMACOS PARA EL TRATAMIENTO DEL CARCINOMA RENAL AVANZADO Pazopanib es el tercer inhibidor de tirosina-quinasa (junto con sunitinib y sorafenib) y el sexto agente en recibir aprobación para CCRm. Concretamente, pazopanib tiene indicación de tratamiento en primera línea y en aquellos pacientes que han recibido anteriormente terapia con citoquinas para enfermedad avanzada. Sunitinib tiene las mismas indicaciones que pazopanib, y sorafenib sólo está indicado en segunda línea de tratamiento, tras fracasar el tratamiento con citoquinas. Actualmente, las principales guías de práctica clínica presentan como alternativas en el tratamiento en primera línea del CCRm: sunitinib, pazopanib, bevacizumab junto con interferon alfa y temsirolimus. Las alternativas terapéuticas existentes en el tratamiento de segunda línea en el CCR avanzado son el pazopanib, sorafenib y everolimus. Tabla 9. Recomendaciones del Grupo Español de Oncología Genitourinaria en el tratamiento del cáncer renal avanzado. Calvo y col. Cancer Metastasis Rev 2010; 29 (Suppl 1): S1-S10. Grupo de Riesgo Riesgo bajo y Riesgo intermedio Alto riesgo Primera línea Sunitinib Bevacizumab + IFNα Pazopanib Temsirolimus Segunda línea Tras citoquinas Tras inhibidor TK Sorafenib Pazopanib Everolimus Figura 4. Ljunberg et al. European Association of Urology Guidelines on renal cell carcinoma: the 2010 Update. European Urology 2010; 58: ) NCCN. Guía de Práctica Clínica en Oncología: Cancer 17

18 Figura 5. NCCN. Guía de Práctica Clínica en Oncología: Cancer Renal (v ). Figura 6. Guía ESMO 2012 para el tratamiento del carcinoma de células renales metastásico 18

19 Grado de recomendación A: Extremadamente recomendable. Nivel de calidad de la evidencia científica I: Evidencia Adecuada basada en Meta-análisis de ensayos controlados aleatorizados. Nivel de calidad de la evidencia científica II: Evidencia Adecuada basada en ensayos controlados aleatorizados de muestra grande. En la tabla siguiente se indican las diversas alternativas de tratamiento disponibles en primera línea, o tras tratamiento con citoquinas, con los resultados obtenidos de supervivencia libre de progresión (SLP), tasas de respuesta y supervivencia global (SG) en los ensayos clínicos pivotales. Sorafenib Sunitinib Tabla 10. Alternativas en el tratamiento del CCRm en 1ª línea o en 2ª línea + IFNα 5,6 Temsirolimus 7 Pazopanib 8,9,10 1,2 3,4 Bevacizumab CCRm células CCRm células Población claras, 1ª línea CCRm células CCRm células claras mal CCRm células claras, 1ª línea o tras claras, 1ª línea claras, 1ª línea pronóstico, 1ª o tras citoquinas citoquinas línea Comparador Placebo IFNα IFNα IFNα Placebo Pacientes SLP mediana 9,2 vs 4,2 (global) 5,6 vs 2,8 11 vs 5 10,2 vs 5,4 5,6 vs 3,1 (meses) 11,1 vs 2,8 (1ª línea) HR 0,44 0,42 0,63 0,46 (0,34-0,62) (global) (IC95%) (0,35-0,55) (0,32-0,54) (0,52-0,75) 0,40 (0,27-0,60) (1ª línea) Tasa de respuesta 10% vs 2% 31% vs 6% 31% vs 13% 8,6% vs 4,8% 30% vs 3% 22,9 vs 20,5 (global) Supervivencia 17,8 vs 15,2 26,4 vs 21,8 23,3 vs 21,3 10,9 vs 7,3 global (meses) 22,9 vs 23,5 (1ª línea) HR 0,88 0,82 0,91 0,73 0,91 (0,71-1,16) (global) (IC95%) (0,74-1,04) (0,67-1,00) (0,76-1,10) (0,58-0,92) 1,01 (0,72-1,42) (1ª línea) 1-Escudier B, Eisen T, Stadler WM, Szczylik C, Oudard S, Siebels M, et al. Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007; 356: Escudier B, Eisen T, Stadler WM, Szczlyk C, Oudard S, Staehler M, et al. Sorafenib for treatment of renal cell carcinoma: final efficacy and safety results of the phase III treatment approaches in renal cancer global evaluation trial. J Clin Oncol 2009; 27: Motzer RJ, Hutson TE, Tomaczak P, Michaelson MD, Bukowsky RM, Oudard S, et al. Overall survival and updated results for sunitinib compared with interferon alfa in patients with metastatic renal cell carcinona. J Clin Oncol 2009; 27: Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, Michaelson D, Bukowski RM, Rixe O, et al. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007; 356: Escudier B, Pluzanska A, Koralweski P, Ravaoud A, Bracarda S, Szczylik C, et al.bevacizumab plus interferon alfa-2a treatment of metastatic renal cell carcinoma: a randomised, double-blind phase III trial. Lancet 2007; 370: Escudier B, Bellmunt J, Négrier S, Bajetta E, Melichar B, Bracarda S, et al. Phase III trial of bevacizumab plus interferon alfa-2ª in patients with metastatic renal cell carcinoma (AVOREN): final analysis of overall survival. J Clin Oncol 2010; 28: Hudes G, Carducci M, Tomczak P, Dutcher J, Figlin R, Kapoor A, et al. Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007; 356: Sternberg CN, Davis ID, Mardiak J, Szazylik C, Lee E, Wagstaff J, et al. Pazopanib in locally advanced or metastic renal cell carcinoma: results of a randomizad phase III trial. J Clin Oncol 2010; 28 (6): Sternberg et al. Annals Oncol 2010; 21(suppl 8): Abstract LBA22 and oral presentation. 10- Griffiths C, Hay N, Sutcliffe F, Stevens A. NICE guidance on pazopanib for first-line treatment of advanced renal-cell carcinoma. Lancet Oncol 2011; 12 (3): Respecto a everolimus, sólo está aprobado en segunda línea de tratamiento, tras un inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). La tasa de respuesta en el ensayo pivotal fue del 3%, la SLP de 4,9 meses vs 1,9 en la rama placebo, y la SG no se ha alcanzado. En el informe EPAR también se incluye una comparación indirecta de la SLP obtenida en los ensayos pivotales, con una estimación de HR indirectos: 19

20 Tabla 11. Resultado de la comparación indirecta de las distintas alternativa según informe EPAR. (McCann et al. ASCO GU 2010; Abstract 413). HR indirecto IC 95% Pazopanib vs Interferon alfa (primera línea) 0,50 0,31-0,81 Pazopanib vs Sunitinib (primera línea) 0,93 0,55-1,56 Pazopanib vs Bevacizumab + IFNα (primea línea) 0,74 0,45-1,21 Pazopanib vs Sorafenib (segunda línea tras citoquinas) 0,98 0,61-1,58 En esta comparación indirecta se muestra que el pazopanib es más eficaz que el IFN, cuando se evalúa la SLP, pero no hay diferencias estadísticamente significativas con el resto de los tratamientos. Por otra parte, Mickisch y col. realizaron una comparación indirecta de los resultados obtenidos en los estudios pivotales para la aprobación del sunitinib, pazopanib y bevacizumab junto con Interferon, en el tratamiento CCRm. Para ello utilizó la metodología de comparación indirecta publicada por Bucher y col, método que ha sido considerado por la Canadian Agency for Drugs and Technologies como el más adecuado para realizar comparaciones indirectas de ensayos clínicos randomizados de diferentes tratamientos. Este trabajo pone de manifiesto que no hay diferencias estadísticamente significativas entre las tres alternativas terapéuticas comparadas en el tratamiento del CCRm en primera línea. Sunitinib y pazopanib han demostrado un aumento estadísticamente significativo de la supervivencia libre de progresión (SLP) en el tratamiento de 1ª línea en CCRm. Ambos compiten en primera línea como terapia de elección en pacientes con pronóstico bueno/moderado en esta indicación, por lo que parece apropiado establecer el posicionamiento terapéutico de los mismos. Respecto a sunitinib, que ha sido denominado comparador directo de pazopanib, los criterios de inclusión de los dos estudios pivotales fueron similares, así como las características demográficas y de la enfermedad, tal como se resumen en la tabla siguiente: Tabla 12. Criterios de inclusión, características demográficas y de enfermedad de los estudios pivotales de sunitinib y pazopanib. Variable Pazopanib (N=290) Sunitinib (N=375) Sexo masculino 68% 71% Sexo femenino 32% 29% Mediana edad (años) y rango 59 (28-85) 62 (27-87) ECOG PS= 0 42% 62% ECOG PS= 1 58% 38% Nefrectomía previa 89% 91% Radioterapia previa No consta 14% Metástasis pulmón 74% 78% Metástasis hígado 26% 26% Metástasis óseas 28% 30% Metástasis linfáticas 54% 58% Órganos afectados: 1 18% 15% 2 27% 28% 3 55% 57% Factor riesgo MSKCCC: 0 (favorable) 39% 38% 1-2 (intermedio) 55% 56% 3 (alto) 3% 6% Estos resultados han sido confirmados recientemente en el estudio COMPARZ, donde se compara la administración de sunitinib frente a pazopanib. Este ensayo clínico demuestra la no 20

21 inferioridad de pazopanib frente a sunitinib respecto a la supervivencia libre de progresión (SLP) y una mejor tolerabilidad por parte del pazopanib. Ensayo clínico VEG (NCT ): Estudio COMPARZ Tabla 13. Evaluación de la eficacia de pazopanib en ensayos clínicos (III). Resultados ensayo COMPARZ Ref : Motzer R, Hutson TE, Reeves J, Hawkins R, Guo J, Nathan P, et al. Randomized, open label, phase III trial of pazopanib versus sunitinib in first line treatment of patients with metastatic reanal cell carcinoma (mrcc): Results of the COMPARZ trial. ESMO 2012 Diseño: fase III aleatorizado (1:1), abierto, y multicéntrico, comparando pazopanib vs sunitinib, en pacientes con CCR avanzado/metastático de células claras, no tratados previamente (pacientes naive). Los pacientes fueron estratificados según KPS 70/80 vs 90/100, nefrectomía previa (si/no) y niveles basales de LDH > 1,5 vs<= 1,5 x ULN Nº de pacientes: 1110 (557 en el grupo pazopanib y 553 en el grupo sunitinib). Tratamiento grupo pazopanib: pazopanib 800 mg/día, reducciones de dosis a 600 mg o 400 mg. Tratamiento grupo control: sunitinib 50 mg/día, 4 semanas seguido de 2 semanas de descanso, reducciones de dosis a 37,5 mg o 25 mg. Criterios de inclusión: Pacientes con cáncer renal, de células claras, con enfermedad medible (según RECIST 1.0), no tratados previamente, con KPS mayor o igual a 70 y funciones orgánicas normales. Criterios de exclusión: no indicados. Tipo de análisis: Análisis por intención de tratar (ITT). Variable principal Variable Supervivencia libre de progresión (meses) Evaluada por revisores externos independientes Supervivencia libre de progresión (meses) Evaluado por investigadores Variables secundarias Pazopanib n=557 8,4 (8,3-10,9) 10,5 (8,3-11,1) Sunitinib n=553 9,5 (8,3-11,1) 10,2 (8,3-11,1) HR (IC 95%) 1,0466 (0,8982-1,2195) 0,998 (0,863-1,154) Variable Pazopanib Sunitinib HR n=557 n=553 (IC 95%) Supervivencia global (meses) 28,4 29,3 0,908 (26,2-35,6) (25,3-32,5) (0,762-1,082) Tasa de respuesta objetiva 31% 25% p=0,032 Validez interna: calidad de los estudios (VEG108844). Estudio COMPARZ El estudio se diseñó con potencia estadística suficiente para detectar la no inferioridad de pazopanib frente a sunitinib, con IC 95%, si HR<1,25. A petición de la EMA el margen de no inferioridad fue modificado a 1,22. En el cálculo del tamaño muestral se estiman 631 eventos de SLP necesarios, con una potencia del 80%, para detectar no inferioridad y diferencias >25% debidas al azar. Se incluyeron 1110 pacientes en el estudio. Las características demográficas y de la enfermedad estaban balanceadas en los dos grupos de pacientes. Se utiliza análisis de Cox para ajustar por factores de estratificación. Se trata de un estudio abierto, pero la evaluación de la eficacia (SLP) se realizó por revisores externos independientes, además de por los investigadores. Validez externa: calidad de los estudios (VEG108844). Estudio COMPARZ La comparación directa entre las dos alternativas terapéuticas disponibles en la actualidad para tratar pacientes CCRm en primera línea, permite una extrapolación de los resultados del estudio en la práctica clínica habitual, siempre que se trate de pacientes con buen estado funcional (KPS mayor o igual a 70) y sin alteraciones orgánicas. 21

22 Figura 7. Curvas de supervivencia libre de progresión para sunitinib y pazopanib. Estudio COMPARZ. Figura 8. Curvas de supervivencia libre de progresión para sunitinib y pazopanib según revisores independientes. Estudio COMPARZ 22

23 Respecto al perfil de toxicidad que presentan los inhibidores de la tirosin quinasa, la FDA realizó una comparación indirecta de la incidencia de anormalidades en la ALT y bilirrubina en los principales estudios que apoyan los tres TKIs para el tratamiento del CCR, a causa de los frecuentes y elevados aumentos de la ALT en el brazo de pazopanib en comparación con el de placebo. La tabla siguiente muestra que en los estudios previos a la comercialización, pazopanib parece tener la tasan más alta de incidencia de anormalidades ALT de grado 3/4. Tanto pazopanib, como sunitinib tuvieron mayor incidencia de elevaciones de bilirrubina en comparación con su control. Tabla 14. Elevación de ALT y bilirrubina en las revisiones de la FDA de los anti-tk para el CCRm (accesible en Drugs@fda) ALT Estudio del sorafenib Estudio del sunintinib Estudio del pazopanib Sorafenib N=384 Placebo N=384 Sunitinib N=375 IFNα N=360 Pazopanib N=290 Placebo N=145 Cualquier grado 24% 19% 46% 39% 59% 26% Grado 3/4 0 <1% 3% 2% 13% <1% Bilirrubina Cualquier grado 8% 6% 19% 2% 37% 14% Grado 3/4 n/f n/f 1% 0 3% 2% Nueve TKIs han sido aprobados por la FDA para el tratamiento de una variedad de tumores malignos. El tratamiento con TKIs se ha asociado a daño hepático grave. Actualmente se desconoce si esta lesión hepática es un efecto de clase o específico para determinadas moléculas. La estrategia para minimización de riesgos incluye: 1) seguimiento atento de las pruebas de la función hepática, 2) concienciación de los pacientes mediante comunicación de riesgo, tales como la advertencia de la hepatotoxicidad en la etiqueta y 3)exclusión de pacientes de riesgo. Hasta la publicación de los resultados del ensayo COMPARZ, el perfil de efectos adversos comparativo con otros fármacos aprobados en cáncer renal se tuvo que realizar a través de comparaciones indirectas. En el informe EPAR de EMA, se indica que aunque el perfil de toxicidad es común (las toxicidades más frecuentes con ambos son fatiga, diarrea e hipertensión, todas ellas toxicidades de clase), parece que determinados efectos adversos se presentan con mayor incidencia con pazopanib, como son elevación de AST/ALT, decoloración del cabello e hipertensión de todos los grados, y por el contrario otros se presentan con menos incidencia (rash, mucositis, síndrome manopie). Estos resultados se confirmaron en el estudio COMPARZ, donde se calcularon los riesgos relativos de aparición de las diferentes reacciones adversos para sunitinib y pazopanib estudiados como variables secundarias. 23

24 Figura 9. Riesgo relativo de efectos adversos para sunitinib y pazopanib. Estudio COMPARZ Se constatan las diferencias en el perfil de seguridad entre pazopanib y sunitinib. En los pacientes tratados con pazopanib se obtuvo menos incidencia de síndrome mano-pie, fatiga y mucositis, pero mayor incidencia de alteraciones analíticas de función hepática. Los efectos adversos graves, se presentaron en el 42% de pacientes del grupo pazopanib frente y un 41% en el grupo sunitinib. El 24% de los pacientes del grupo pazopanib discontinuaron el tratamiento por efectos adversos (principalmente por daño hepático, 6%) y el 19% en el grupo tratado con sunitinib (principalmente por citopenias, 3%). Por otra parte el estudio PISCES, diseñado para investigar si las diferencias en la preferencia entre pazopanib y sunitinib son significativas para los pacientes, permite de nuevo comparar directamente las dos alternativas terapéuticas. Además de las preferencias de los pacientes (utilizando el test de Prescott), se valora las preferencias del personal facultativo respecto a la administración de pazopanib o sunitinib, la seguridad y la calidad de vida. El estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, con diseño cruzado permite demostrar en ambos grupos que los pacientes manifestaron una mayor preferencia por el pazopanib frente al sunitinib, tanto por su mejor tolerancia (mejor calidad de vida, menor fatiga), a pesar de no demostrar diferencias estadísticas en cuanto a efectos adversos. Por parte del personal facultativo las preferencias por pazopanib están relacionadas con un menor índice de complicaciones a lo largo del tratamiento (menor número de reducciones de dosis). Aunque la validación del análisis de calidad de vida no está concluida en el estudio PISCES, el cuestionario utilizado para valorar la fatiga (FACIT-F) permite demostrar una diferencia de 2,49 puntos (p=0,002) a favor de pazopanib, a pesar que no se obtuvieron diferencias estadísticamente significativas entre grupos cuando se valora la fatiga: grupo pazopanib 30% (fatiga grado 3/4 5%), grupo sunitinib 29% (fatiga grado 3/4 4%). 24