SOCIEDAD ESPAÑOLA DE ONCOLOGIA PEDIATRICA

Transcripción

1 EWING SEOP SOCIEDAD ESPAÑOLA DE ONCOLOGIA PEDIATRICA JUNIO 2001 (Revisado en Mayo 2005)

2 EWING SEOP COMITE ELABORADOR Coordinadora: Dra. García-Miguel Oncología Pediátrica Hospital Infantil "La Paz". Madrid Teléfono: FAX: @eresmas.net Miembros Participantes: Dr. J. Alfaro Oncología Pediátrica Hospital Virgen del Rocio. Sevilla. Dra. M.J. Antuña Oncología Pediátrica Hospital General de Oviedo. Oviedo. Dra. A. Cantalejo Oncología Pediátrica. HGU Gregorio Marañón. Madrid Dra. T. Contra Oncología Pediátrica. Hospital Niño Jesús. Madrid. Dr. JV. Hernandez Oncología Pediátrica Hospital Valle de Hebrón. Barcelona. Dra. M.S. Maldonado Oncología Pediátrica Hospital "Ramón y Cajal". Madrid. Dr. A. Muñoz Oncología Pediátrica Hospital "Ramón y Cajal". Madrid. Dra. N. Pardo Oncología Pediátrica Hospital San Pablo. Barcelona. Dra. M.J. Torres Oncología Pediátrica Hospital 12 de Octubre. Madrid. Dr. de las Heras Traumatología Pediátrica Hospital Infantil "La Paz". Madrid. Dr. F. López Barea Anatomía Patológica Hospital "La Paz". Madrid. Dr. P. González Traumatología. Hospital "Ramón y Cajal". Madrid. Dr. M. Ruiz del Portal Traumatología Pediátrica Hospital Virgen del Rocío. Sevilla Dra. González Mediero Anatomía Patológica Hospital Niño Jesús. Madrid Dr. J.A. Santos Miranda Servicio de Radioterapia HGU Gregorio Marañón. Madrid.

3 EWING SEOP INDICE Página INTRODUCCIÓN 4 OBJETIVOS 7 PACIENTES INCLUIDOS EN EL PROTOCOLO 7 EVALUACION DIAGNOSTICA 8 ANEXO I: CALCULO DEL VOLUMEN TUMORAL 9 CLASIFICACION DE LOS PACIENTES AL DIAGNOSTICO 10 TRATAMIENTO QUIMIOTERAPICO 11 GRUPO 1 12 GRUPO 1. ESQUEMA DE TRATAMIENTO 13 GRUPO 1. EVALUACIONES DURANTE EL TRATAMIENTO 14 GRUPO 2 15 GRUPO 2. ESQUEMA DE TRATAMIENTO 16 GRUPO 2. EVALUACIONES DURANTE EL TRATAMIENTO 17 GRUPO 3 18 GRUPO 3. ESQUEMA DE TRATAMIENTO 20 GRUPO 3. EVALUACIONES DURANTE EL TRATAMIENTO 21 GRUPO 4 22 GRUPO 4. ESQUEMA DE TRATAMIENTO 24 GRUPO 4. EVALUACIONES DURANTE EL TRATAMIENTO 25 GRUPO 5 26 GRUPO 5. ESQUEMA DE TRATAMIENTO 28 GRUPO 5. EVALUACIONES DURANTE EL TRATAMIENTO 29 CONSIDERACIONES GENERALES SOBRE LA QUIMIOTERAPIA 30 MODIFICACIONES POR TOXICIDAD PARA CICLO "VIDE 31 MODIFICACIONES POR TOXICIDAD PARA CICLO "VAC 32 ADMINISTRACION DE G-CSF 32 CIRUGIA 34 RADIOTERAPIA 37 AUTOTRASPLANTE DE PROGENITORES HEMATOPOYETICOS 45 SEGUIMIENTO 46 ANEXO 2 - DEFINICIONES 47 ANEXO 3 - EVALUACION DE LA TOXICIDAD 48 GUIA PARA EL ENVIO DE MUESTRAS DE TUMORES 49 BIBLIOGRAFIA 51

4 EWING SEOP INTRODUCCION El sarcoma de Ewing, descrito por James Ewing en 1921 (1), es el segundo tumor óseo más frecuente en la infancia y en la adolescencia. Afecta a pacientes entre los 5 y 30 años y con una incidencia de 0.6 casos por millón de habitantes y por año (2). El patrón histológico está constituido por una proliferación celular monomorfa de células de pequeño tamaño, redondas e indiferenciadas, con grados variables de diferenciación neural, en la que se ha demostrado la existencia de un marcador citogenético específico (3). En el 95% de los casos se trata de una traslocación (t:11;22)(q24;q12) que también está presente en los PNTE o tumores neuroectodérmicos periféricos y en el tumor de Askin, lo que confirma un origen común de todas estas entidades. En ella se produce la fusión del gen del sarcoma de Ewing (EWS), localizado en la región 22q12, con el FLI1 de la región 11 q24. Sin embargo en un 5% de los casos se produce la fusión EWS ERG debido a la traslocación entre el EWS con el gen ERG localizado en la región 21q22 (4). Algunos autores sugieren que el pronóstico podría ser diferente según donde se produzca el punto de ruptura cromosómica (5). Se considera una enfermedad sistémica, puesto que a pesar de un adecuado tratamiento local, más del 90% de los pacientes fallece de enfermedad diseminada (6). La terapia combinada de cirugía, radioterapia y quimioterapia ha conducido a una notable mejoría en el pronóstico, consiguiendo una supervivencia de alrededor del 50% en la mayoría de las series (7,8,9). El tratamiento quimioterápico clásico ha consistido en diferentes combinaciones de Vincristina, Adriamicina, Actinomicina D y Ciclofosfamida (VACA). En los últimos años a estas drogas se ha incorporado la Ifosfamida que ha mostrado una gran actividad (10,11), por lo que se utiliza en la mayoría de los protocolos actuales (12,13,14) bien sustituyendo a la Ciclofosfamida o bien de forma alternante (15), dado que no parece existir resistencia cruzada entre ambas drogas (16). Algunos grupos también utilizan el VP-16, con una actividad controvertida como droga única, pero que combinada con la Ifosfamida produce un número elevado de respuestas (17) Diversos estudios parecen indicar que existe una estrecha correlación entre intensidad de dosis de los fármacos que se administran y respuesta tumoral, en particular con las drogas más activas: alquilantes y Doxorrubicina. Así en el estudio UK ET-2 (12), la SLE en la enfermedad localizada pasó de un 44%, en un estudio anterior, a un 62%. Los autores atribuyen la mejoría al incremento de dosis de Ifosfamida de 6 a 9 gr/m2 y a la utilización de Adriamicina en todos los cursos iniciales. El IESS II observó que los pacientes que recibían regímenes intermitentes y dosis más altas tenían una SLE superior que los tratados con dosis moderadas y continuas : 73% vs 56% (18). Smith y cols (19) también encontraron que el pronóstico estaba relacionado con la intensidad de dosis de la Adriamicina durante el tratamiento de inducción y que su administración en todos los cursos era superior a un esquema alternante con Actinomicina D. Los factores pronósticos desfavorables más significativos son: la existencia de enfermedad metastática, la localización del tumor primario en pelvis y otros huesos axiales- quizá por su mayor tamaño al diagnóstico y la dificultad para realizar un tratamiento local adecuado- y la respuesta histológica del tumor al tratamiento quimioterápico. Se había observado también que un volumen tumoral superior a 100 ml se asociaba con una peor evolución (7,20), sin embargo en algunos de los últimos estudios, como son el CESS-86 (21) y algunos otros (14, 22) parece que esto ha perdido su valor pronóstico quizá debido a la mayor intensidad del tratamiento de inducción La presencia de metástasis al diagnóstico, que ocurren en un 20% de los casos es el principal factor de riesgo, con una supervivencia de 10-20% (23) a pesar de que haya una aparente respuesta inicial a la quimioterapia. Sin embargo con los actuales esquemas de tratamiento quimioterápico más intensivos, más de un tercio de los pacientes con enfermedad metastática exclusivamente a nivel pulmonar y/o pleural que se tratan con quimioterapia convencional, pueden sobrevivir a largo plazo (12,24,25). La irradiación

5 EWING SEOP pulmonar contribuye a estos resultados (25). Por el contrario, la presencia de metástasis óseas o en médula ósea influye muy desfavorablemente con una supervivencia de menos del 15% (24,26). En estos pacientes y otros considerados de alto riesgo, se han ensayado las técnicas de intensificación con soporte de células progenitoras periféricas o médula ósea, con el objetivo de consolidar la remisión obtenida con quimioterapia convencional y tratar la enfermedad mínima residual. Los estudios nos son comparables porque se incluyen diferentes grupos de riesgo, situación en el momento del transplante y regímenes de acondicionamiento. Los resultados por tanto son variables, pero parece que hasta un 25% de los enfermos así tratados, podrían ser largos supervivientes (24,27,28,29, 30) y los regímenes de acondicionamiento que incluyen Melfalan y/o Busulfan podrían ser los más eficaces (31, 32) Aunque no hay un método de valoración del grado de necrosis tumoral por la quimioterapia (33,34) aceptado por todos, se observa en la mayoría de los estudios que los pacientes con una pobre respuesta histológica a la quimioterapia de inducción, tienen una mayor incidencia de recaídas metastáticas con SLE significativamente inferiores de un 30%, comparado con los buenos respondedores en los que es de un 70% (14,21,22,35). Como consecuencia, la tendencia actual es incrementar la intensidad del tratamiento de inducción apoyados en el uso de factores estimulantes. Sin embargo se espera que haya un aumento de la toxicidad no hematológica y una mayor incidencia de leucemias secundarias (36,37). El tratamiento local de la enfermedad es controvertido. Tradicionalmente se utilizó la Radioterapia a dosis de 60 Gy, produciéndose una recaída local en un 20% de los casos (18,35) con un mayor riesgo para algunas localizaciones como la pelvis y los grandes tumores axiales. Algunas experiencias mostraron el beneficio de la cirugía para disminuir la recaída local y aumentar la supervivencia (38,39). Además en una serie de autopsias del NCI (40) se encontró una gran proporción de pacientes que tenían tumor microscópico en el hueso irradiado. Por ello la tendencia actual es realizar la resección quirúrgica si es técnicamente posible. Se complementa con radioterapia a dosis menores si la cirugía no es completa y/o existe una mala respuesta histológica. Con esta estrategia la tasa de recaída local es ahora menor del 10% (12,21) para los tumores localizados en las extremidades, mientras que no hay grandes variaciones en los tumores pélvicos donde tanto la cirugía como la radioterapia adecuadas, son difíciles de realizar por su tamaño y localización. El papel concreto de cada modalidad de tratamiento, por lo tanto, no está claramente establecido. Los resultados obtenidos por nuestro grupo con el protocolo SEOP son comparables con los de otras series actuales. Con una mediana de seguimiento de 22 meses, la SLE es de 0.53 y la supervivencia global de 0.56 para todos los pacientes (116 casos evaluables). El 81% de ellos alcanzó la RC durante el tratamiento. En los tumores localizados se confirma el peor pronóstico de los de localización pélvica con una SLE de 46%,mientras que es de 74% para los localizados en las extremidades. No hemos observado que el volumen tumoral superior a 100 ml tenga importancia pronóstica. El tipo de tratamiento local utilizado: cirugía, radioterapia o ambos tampoco influyó significativamente en la SLE, siendo la tasa de recaída local de 8% Con respecto a la respuesta histológica,confirmamos en nuestra serie, una diferencia significativa entre los buenos respondedores (con una necrosis superior al 90%) que tienen una SLE de 75% vs los malos respondedores cuya SLE es de 38%. En el grupo de tumores metastáticos destaca que un 50% tenía metástasis óseas o multifocales y sólo un 47% consiguió la RC y la mantiene el 12%. Los pacientes con metástasis pulmonares, por el contrario, tienen mejor pronóstico. El 77% de ellos alcanzaron la remisión y el 76% se encuentran vivos y libres de enfermedad.

6 EWING SEOP Siguiendo las indicaciones del protocolo se realizó TAPH en 45 pacientes como consolidación del tratamiento. De ellos un 69% estaba en RC y este porcentaje se elevó al 82% tras el procedimiento. Recayó un 16%. En 14 pacientes que estaban en RC no se realizó esta técnica aunque estaba indicado en el protocolo, de ellos recayeron el 55%. En nuestra serie se observó que la megaterapia se muestra eficaz para conseguir o consolidar la remisión completa. Teniendo en cuenta todo lo anteriormente señalado, el protocolo que proponemos pretende aumentar la intensidad del tratamiento de inducción con el objeto de conseguir un mayor porcentaje de buenos respondedores y por tanto de la supervivencia,y adaptar la intensidad del tratamiento a los grupos de riesgo ya conocidos.

7 EWING SEOP OBJETIVOS 1. Proseguir con un protocolo de tratamiento unificado en todos los Centros de Oncología Infantil de España para el tratamiento del Sarcoma de Ewing. 2. Realizar estudio molecular en todos los pacientes. Valorar su significado pronóstico. 3. Conseguir una mayor reducción tumoral, para facilitar la resección y mejorar la respuesta histológica intensificando la quimioterapia de Inducción (precirugía). 4. Reducir la toxicidad del tratamiento de Consolidación (postcirugía). 5. Identificar con mayor precisión los grupos de riesgo. 6. Facilitar la recogida de progenitores hematopoyéticos para ATPH en los tumores pélvicos, retrasando, si es posible, la radioterapia del tumor primario 7. Disminuir el riesgo de toxicidad pulmonar, no asociando la radioterapia pulmonar y el busulfán en el ATPH 8. Mejorar la supervivencia y la calidad de vida. PACIENTES INCLUIDOS EN EL PROTOCOLO 1.- Diagnóstico de tumores óseos de la Familia Ewing: - Sarcoma de Ewing típico - Sarcoma de Ewing atípico y sugerente - Tumor de Askin y otros PNET de hueso 2.- Edad: Igual o inferior a 18 años. 3.- No haber recibido tratamiento médico ni quirúrgico previo para este tumor. Los pacientes en recaída que no hayan seguido este protocolo, y se considere que pueden beneficiarse del mismo, pueden seguir este tratamiento pero no se serán evaluados con los pacientes que cumplen los criterios de inclusión anteriores.

8 EWING SEOP EVALUACION DIAGNOSTICA 1.- EVALUACION DEL TUMOR PRIMARIO - Radiología convencional en 2 proyecciones - TAC con evaluación exacta del volumen tumoral (Anexo 1) - RMN con evaluación del volumen tumoral - ECO (localización pélvica) - Angiografía (casos seleccionados) - BIOPSIA: realizada con trocar. Son necesarias 2 muestras una para anatomía patológica otra para biología molecular (imprescindible). 2.- EVALUACION DE METASTASIS - Rx Tórax en 2 proyecciones - TAC Tórax - Gammagrafía ósea (Tecnecio y Talio) - Radiología y RMN (si es posible) de áreas sospechosas en la gammagrafía. - Sangre periférica para biología molecular. Imprescindible (detección de células tumorales circulantes). - Aspirados y Biopsias de MO de 2 localizaciones diferentes y que no estén afectadas por el tumor primario. (Cresta iliaca anterior y posterior se consideran sitios diferentes): Biopsias de MO: dos muestras para Anatomía Patológica de 2 localizaciones diferentes y que no estén afectadas por el tumor primario. Aspirados de MO de 2 localizaciones diferentes y que no estén afectadas por el tumor primario para biología molecular. Imprescindible (detección de micrometástasis) 3.- ESTUDIOS DE LABORATORIO - Hemograma completo - LDH, Fosfatasa Alcalina - Función renal - Función hepática - Virología: EBV, CMV, HSV, VZV, HAV, HBV, HCV, HIV 4.- OTROS ESTUDIOS - ECG - Ecocardiograma - EEG y TAC craneal (opcional) - Catecolaminas en orina (en caso de dudas diagnósticas; es imprescindible en niños < 5 años).

9 EWING SEOP ANEXO I: CALCULO DEL VOLUMEN TUMORAL Tumor con gran afectación de partes blandas a b c V = a.b.c.0,52 Tumor con leve afectación de partes blandas a b c V = a.b.c.0,785

10 EWING SEOP CLASIFICACION DE LOS PACIENTES AL DIAGNOSTICO Tras la realización de las pruebas diagnósticas todos los pacientes deben ser incluidos en uno de los siguientes grupos: Grupo 1 Grupo 2 Grupo 3 Grupo 4 Grupo 5 Tumor localizado. No axial (No pelvis, no cráneo excepto mandíbula, no vértebras) Sin metástasis. Tumor localizado. Axial. (pelvis, cráneo excepto mandíbula, vértebras) Sin metástasis Tumor localizado. No axial (No pelvis, no cráneo excepto mandíbula, no vértebras) Con metástasis pleurales/pulmonares. (Todo derrame pleural se considerará metástasis pleural) Tumor localizado. Axial (pelvis, cráneo excepto mandíbula, vértebras). Con metástasis pleurales/pulmonares (Todo derrame pleural se considerará metástasis pleural) Tumor multicéntrico ó Cualquier tumor con metástasis en médula ósea. PLAN GENERAL DE TRATAMIENTO El esquema terapéutico consistirá en: 1) FASE DE INDUCCION (FASE I), consistente en quimioterapia. Constará de 6 ciclos VIDE, durante 18 semanas. 2) TRATAMIENTO LOCAL: Consistente en Cirugía en todos los tumores localizados resecables. La Radioterapia como tratamiento local único queda reservada para tumores axiales inextirpables. 3) FASE DE CONSOLIDACION (FASEII): Quimioterapia tipo VAC, con/sin Radioterapia, y en algunos casos, Trasplante Autólogo de Progenitores Hematopoyéticos.

11 EWING SEOP TRATAMIENTO QUIMIOTERAPICO Se administrarán dos tipos de ciclos diferentes según la Fase del tratamiento. FASE DE INDUCCION: CICLO "VIDE" Vincristina Ifosfamida 1,5 mg/m 2 (máximo 2 mg/dosis) en bolo IV. Día mg/m 2 en infusión IV en 1 hora. Días 1, 2 y 3. Mesna: 3600 mg/m 2 /día (comenzando 1 hora antes de Ifosfamida) en infusión IV 24 h Días 1, 2, 3 y 4 Hidratación: Glucosalino a 3 L/m 2 desde 12 horas antes de comenzar la infusión de Ifosfamida y hasta 24 h después. Doxorrubicina 20 mg/m 2 en infusión IV de 4 horas (puede administrarse en "Y" con el suero de Mesna) (Adriamicina) Días 1, 2 y 3 Etopósido (VP-16) 150 mg/m 2 IV en infusión de 2-3 horas (Antes de Ifosfamida y Adriamicina) Días 1, 2 y 3 - Intervalo entre ciclos de 3 semanas - FASE DE CONSOLIDACION: CICLO "VAC" Vincristina 1,5 mg/m 2 (máximo 2 mg/dosis) en bolo IV. Día 1 Actinomicina 0,75 mg/m 2 IV (máximo 1,5 mg/dosis) Días 1 y 2 Ciclofosfamida 1500 mg/m 2 en infusión IV en 1 hora. Día 1 Mesna: 3600 mg/m 2 /día (comenzando 1 hora antes de la Ciclofosfamida) en infusión IV continua 24 h Hidratación: Glucosalino a 3 L/m 2 desde 12 horas antes de comenzar la infusión de Ciclofosfamida y hasta 24 horas después. - Intervalo entre ciclos de 3 semanas -

12 EWING SEOP GRUPO 1 Tumor localizado. No axial (No pelvis, no cráneo excepto mandíbula, no vértebras) Sin metástasis. 1- FASE DE INDUCCION (FASE I): Quimioterapia "VIDE", 6 ciclos. Vincristina Ifosfamida Doxorrubicina Etopósido Tras los 3 primeros ciclos de quimioterapia, en la Semana 9, se hará una evaluación de la respuesta: - Es imprescindible medir el Volumen Tumoral - En caso de Enfermedad Progresiva, se administrará radioterapia. (Ver capítulo Radioterapia) Tras los 3 siguientes ciclos de quimioterapia, en la Semana 18, se hará una evaluación precirugía. - Es imprescindible medir el Volumen Tumoral - 2- TRATAMIENTO LOCAL En todos los pacientes se realizará Cirugía en la Semana 19. El tipo de Cirugía realizado, y los hallazgos histopatológicos de la pieza (amplitud de resección y porcentaje de tumor viable) determinarán el tratamiento a seguir en la Fase de Consolidación. 3- FASE DE CONSOLIDACION (FASE II) Todos los pacientes recibirán quimioterapia VAC, 8 ciclos: Vincristina Actinomicina Ciclofosfamida - Los pacientes con: Cirugía Radical y Cirugía Amplia con Buena Respuesta Histológica recibirán quimioterapia VAC, 8 ciclos. Sin Radioterapia. - Los pacientes con: Cirugía Amplia con Pobre Respuesta Histológica Cirugía Marginal con Buena Respuesta Histológica recibirán - Quimioterapia VAC, 8 ciclos. - Con administración simultánea de Radioterapia (48 Gy) a partir del ciclo 8. - Los pacientes con: Cirugía Marginal con Pobre Respuesta Histológica Cirugía Intralesional recibirán - Quimioterapia VAC, 8 ciclos. - Con administración simultánea de Radioterapia (55,2 Gy) a partir del ciclo 8.

13 EWING SEOP GRUPO 1. ESQUEMA DE TRATAMIENTO FASE DE INDUCCION SEMANAS CICLOS E V Vincristina V V V V V V 1,5mg/m 2 A L Ifosfamida I I I I I I I I I U I I I I I I I I I 3000 mg/m 2 A C Doxorrubicina D D D D D D D D D D D D D D D D D D 20 mg/m 2 I O Etopósido E E E E E E E E E N E E E E E E E E E 150 mg/m 2 FECHA E V A L U A C I O N CIRUGIA FASE DE CONSOLIDACION SEMANAS CICLOS Vincristina V V V V V V V V 1,5 mg/m 2 L U Actinomicina A AA A A A AA A AAAAAAAA 0,75 mg/m 2 C IV I Ciclofosfamida C C C C O C C C C 1500 mg/m 2 N FECHA E V A E V A L U A C I O N RADIOTERAPIA Cirugía Amplia con Pobre Respuesta Histológica Cirugía Marginal con Buena Respuesta Histológica Cirugía Marginal con Pobre Respuesta Histológica Cirugía Intralesional 48 Gy 55,2 Gy

14 EWING SEOP GRUPO 1. EVALUACIONES DURANTE EL TRATAMIENTO * Antes de Cada ciclo: - Hemograma - Bioquímica sérica; Fosfatasa alcalina. - Función renal (evaluar especialmente la función tubular) - Glucemia y glucosa en orina * Entre ciclos: hemograma 1-2 veces por semana, para establecer nadir e instaurar tratamiento con Lenograstin. * ECG y Ecocardiograma antes de cada ciclo con Adriamicina, una vez alcanzados los 240 mg/m 2. EVALUACIONES EXPLORACIONES 1ª- Semana 9 2ª - Semana 18 3ª - Semana 32 4ª - Semana 50 Radiología convencional (tumor: 2 proyecciones) TAC/RMN tumor (medir vol. tumoral) SI SI SI SI SI SI NO NO Gammagrafía ósea SI SI SI SI TAC Tórax Si progresión SI (siempre) Si progresión SI (siempre) Angiografía / SI en casos NO Angioresonancia seleccionados NO NO Sangre periférica para Biología Molecular SI SI SI SI Aspirados de Médula Si progresión o Si progresión o Si progresión o Si progresión o Ósea para Biología positiva al Dx anterior positiva anterior positiva anterior positiva Molecular Biopsias de Médula Osea Si progresión Si progresión Si progresión Si progresión Ecocardiograma SI SI NO SI

15 EWING SEOP GRUPO 2 Tumor localizado. Axial (Pelvis, cráneo excepto mandíbula, vértebras) Sin metástasis. 1- FASE DE INDUCCION (FASE I): Quimioterapia "VIDE", 6 ciclos. Vincristina Ifosfamida Doxorrubicina Etopósido Tras los 3 primeros ciclos de quimioterapia, en la Semana 9, se hará una evaluación de la respuesta: - Es imprescindible medir el Volumen Tumoral - En caso de Enfermedad Progresiva, se administrará radioterapia. (Ver capítulo Radioterapia) A partir de este momento, se debe programar la aféresis de stem-cell para el ATPH. Pero no se debe retrasar la administración de los ciclos para realizar la aféresis. Tras los 3 siguientes ciclos de quimioterapia, en la Semana 18, se hará una evaluación precirugía. - Es imprescindible medir el Volumen Tumoral - 2- TRATAMIENTO LOCAL En todos los pacientes en los que sea posible, se realizará Cirugía en la Semana 19. Si no se puede hacer cirugía, el tratamiento local será solo Radioterapia. La Radioterapia, sea como tratamiento local único, o sea tras cirugía, debe aplazarse 8-10 semanas DESPUES del ATPH. 3- FASE DE CONSOLIDACION (FASE II) Todos los pacientes recibirán 1 ciclo de quimioterapia VAC: Vincristina Actinomicina Ciclofosfamida A continuación, en TODOS los pacientes se realizará ATPH. Acondicionamiento: Busulfán-Melfalán (Bu-Mel) En casos en que ha sido preciso administrar una Radioterapia temprana por progresión o emergencia, el Acondicionamiento será con Melfalán-Etopósido (Mel-Vp) Radioterapia del tumor primario: en todos los pacientes. Se realizará 8-10 semanas después del ATPH (a contar desde el día 0 de la infusión).

16 EWING SEOP GRUPO 2. ESQUEMA DE TRATAMIENTO FASE DE INDUCCION SEMANAS CICLOS E V Vincristina V V V V V V 1,5mg/m 2 A L Ifosfamida I I I I I I I I I U I I I I I I I I I 3000 mg/m 2 A C Doxorrubicina D D D D D D D D D D D D D D D D D D 20 mg/m 2 I O Etopósido E E E E E E E E E N E E E E E E E E E 150 mg/m 2 FECHA E V A L U A C I O N CIRUGIA (si es posible) Programar aféresis stem-cell FASE DE CONSOLIDACION SEMANAS 20 CICLOS 7 Vincristina V 1,5 mg/m 2 Actinomicina A A 0,75 mg/m 2 IV Ciclofosfamida C 1500 mg/m 2 FECHA ATPH semanas EVALUACION RADIOTERAPIA

17 EWING SEOP GRUPO 2. EVALUACIONES DURANTE EL TRATAMIENTO * Antes de Cada ciclo: - Hemograma - Bioquímica sérica; Fosfatasa alcalina. - Función renal (evaluar especialmente la función tubular) - Glucemia y glucosa en orina * Entre ciclos: hemograma 1-2 veces por semana, para establecer nadir e instaurar tratamiento con Lenograstin. * ECG y Ecocardiograma antes de cada ciclo con Adriamicina, una vez alcanzados los 240 mg/m 2. EXPLORACIONES 1ª- Semana 9 2ª - Semana 18 Radiología convencional (tumor: 2 proyecciones) TAC/RMN tumor (medir vol. tumoral) EVALUACIONES 3ª - 8 semanas tras ATPH 4ª - 6 semanas tras RT SI SI SI SI SI SI SI NO Ecografía (pélvico) SI SI SI SI Gammagrafía ósea SI SI SI SI TAC Tórax Si progresión SI (siempre) SI (siempre) SI (siempre) Angiografía / SI en casos NO Angioresonancia seleccionados NO NO Sangre periférica para Biología Molecular SI SI SI SI Aspirados de Médula Si progresión o Si progresión o Si progresión o Si progresión o Ósea para Biología positiva al Dx anterior positiva anterior positiva anterior positiva Molecular Biopsias de Médula Osea Si progresión Si progresión Si progresión Si progresión Ecocardiograma SI SI SI SI

18 EWING SEOP GRUPO 3 Tumor localizado. No axial (No pelvis, no cráneo excepto mandíbula, no vértebras) Con metástasis pleurales/pulmonares. (Todo derrame pleural se considerará metástasis pleural) 1- FASE DE INDUCCION (FASE I): Quimioterapia "VIDE", 6 ciclos. Vincristina Ifosfamida Doxorrubicina Etopósido Tras los 3 primeros ciclos de quimioterapia, en la Semana 9, se hará una evaluación de la respuesta: - Es imprescindible medir el Volumen Tumoral - En caso de Enfermedad Progresiva, se administrará radioterapia. (Ver capítulo Radioterapia) A partir de este momento, se debe programar la aféresis de stem-cell para el ATPH. Tras los 3 siguientes ciclos de quimioterapia, en la Semana 18, se hará una evaluación precirugía. - Es imprescindible medir el Volumen Tumoral - - Es imprescindible realizar TAC torácico para valorar la desaparición ó persistencia de las metástasis pulmonares/pleurales - 2- TRATAMIENTO LOCAL En todos los pacientes se realizará Cirugía en la Semana 19. El tipo de Cirugía realizado, y los hallazgos histopatológicos de la pieza (amplitud de resección y porcentaje de tumor viable) determinarán el tratamiento a seguir en la Fase de Consolidación. 3- FASE DE CONSOLIDACION (FASE II) 3.1 Pacientes en los que han desaparecido las metástasis pulmonares: Todos los pacientes recibirán 1 ciclo de quimioterapia VAC: Vincristina Actinomicina Ciclofosfamida A continuación, en TODOS los pacientes se realizará ATPH. Acondicionamiento: Busulfán-Melfalán (Bu-Mel) En casos en que haya sido preciso administrar una Radioterapia temprana por progresión o emergencia, el Acondicionamiento será con Melfalán-Etopósido (Mel-Vp) Radioterapia del tumor primario: Se realizará 8-10 semanas después del ATPH (a contar desde el día 0 de la infusión), pero NO en todos los casos. - Los pacientes con: Cirugía Radical y Cirugía Amplia con Buena Respuesta Histológica NO Radioterapia.

19 EWING SEOP Los pacientes con: Cirugía Amplia con Pobre Respuesta Histológica Cirugía Marginal con Buena Respuesta Histológica recibirán Radioterapia (48 Gy) - Los pacientes con: Cirugía Marginal con Pobre Respuesta Histológica Cirugía Intralesional recibirán Radioterapia (55,2 Gy) a partir del ciclo 8. Estos pacientes NO recibirán Radioterapia pulmonar. 3.2 Pacientes en los que NO han desaparecido las metástasis pulmonares: Todos los pacientes recibirán quimioterapia VAC, 8 ciclos: Vincristina Actinomicina Ciclofosfamida - Los pacientes con: Cirugía Radical y Cirugía Amplia con Buena Respuesta Histológica recibirán quimioterapia VAC, 8 ciclos. Sin Radioterapia. - Los pacientes con: Cirugía Amplia con Pobre Respuesta Histológica Cirugía Marginal con Buena Respuesta Histológica recibirán - Quimioterapia VAC, 8 ciclos. - Con administración simultánea de Radioterapia (48 Gy) a partir del ciclo 8. - Los pacientes con: Cirugía Marginal con Pobre Respuesta Histológica Cirugía Intralesional recibirán - Quimioterapia VAC, 8 ciclos. - Con administración simultánea de Radioterapia (55,2 Gy) a partir del ciclo 8. Al finalizar los 8 ciclos VAC, estos pacientes recibirán Radioterapia Pulmonar.

20 EWING SEOP GRUPO 3. ESQUEMA DE TRATAMIENTO FASE DE INDUCCION SEMANAS CICLOS E Vincristina V V V V V V V 1,5mg/m 2 A L Ifosfamida I I I I I I I I I I I I I I I I I I 3000 mg/m 2 U A Doxorrubicina D D D D D D D D D D D D D D D D D D 20 mg/m 2 C I Etopósido E E E E E E E E E E E E E E E E E E 150 mg/m 2 O N FECHA E V A L U A C I O N CIRUGIA (si es posible) Programar aféresis stem-cell METASTASIS PULMONARES FASE DE CONSOLIDACION SIN METASTASIS PULMONARES VISIBLES SI NO SEMANAS 20 CICLOS 7 Vincristina V 1,5 mg/m 2 Actinomicina A A 0,75 mg/m 2 IV Ciclofosfamida C 1500 mg/m 2 FECHA ATPH semanas EVALUACION RADIOTERAPIA Cirugía Amplia con Pobre Respuesta Histológica Cirugía Marginal con Buena Respuesta Histológica Cirugía Marginal con Pobre Respuesta Histológica Cirugía Intralesional + 6 semanas EVALUACION 48 Gy 55,2 Gy FASE DE CONSOLIDACION CON METASTASIS PULMONARES VISIBLES FASE DE CONSOLIDACION SEMANAS CICLOS E V Vincristina V V V V A V V V V 1,5 mg/m 2 L U Actinomicina A A A A A A A A A A A A A A A A 0,75 mg/m 2 A IV C Ciclofosfamida C C C C I C C C C 1500 mg/m 2 FECHA O N E V A L U A C I O N RADIOTERAPIA PULMONAR + 6 semanas EVALUACION ± RADIOTERAPIA (según criterios anteriores)

21 EWING SEOP GRUPO 3. EVALUACIONES DURANTE EL TRATAMIENTO * Antes de Cada ciclo: - Hemograma - Bioquímica sérica; Fosfatasa alcalina. - Función renal (evaluar especialmente la función tubular) - Glucemia y glucosa en orina * Entre ciclos: hemograma 1-2 veces por semana, para establecer nadir e instaurar tratamiento con Lenograstin. * ECG y Ecocardiograma antes de cada ciclo con Adriamicina, una vez alcanzados los 240 mg/m 2. PACIENTES SIN METASTASIS PULMONARES EN SEMANA 18 (se realiza ATPH) EXPLORACIONES Radiología convencional (tumor: 2 proyecciones) TAC/RMN tumor (medir vol. tumoral) 1ª Semana 9 EVALUACIONES 2ª Semana 18 3ª 8 sem.tras ATPH 4ª 6 sem. tras RT SI SI SI SI SI SI SI NO Gammagrafía ósea SI SI SI SI TAC Tórax SI SI SI SI Angiografía / Angioresonancia Sangre periférica para Biología Molecular Aspirados de MO para NO SI en casos seleccionados NO SI SI SI SI Biología Molecular Si progresión o positiva al Dx Si progresión o anterior positiva Si progresión o anterior positiva Si progresión o anterior positiva Biopsias de MO Si progresión Si progresión Si progresión Si progresión Ecocardiograma SI SI SI SI NO PACIENTES CON METASTASIS PULMONARES EN SEMANA 18 (VAC + RT pulmonar) EXPLORACIONES Radiología convencional (tumor: 2 proyecciones) TAC/RMN tumor (medir vol. tumoral) 1ª Semana 9 2ª Semana 18 EVALUACIONES 3ª Semana 32 4ª Semana 47 5ª 6 semanas tras RT pulmones SI SI SI SI SI SI SI NO NO NO Gammagrafía ósea SI SI SI SI SI TAC Tórax SI SI SI SI SI Angiografía / Angioresonancia Sangre periférica para Biología Molecular Aspirados de MO para Biología Molecular NO SI en casos seleccionados NO NO NO SI SI SI SI SI Si progresión o positiva al Dx Si progresión o anterior positiva Si progresión o anterior positiva Si progresión o anterior positiva Si progresión o anterior positiva Biopsias de MO Si progresión Si progresión Si progresión Si progresión Si progresión Ecocardiograma SI SI NO SI SI

22 EWING SEOP GRUPO 4 Tumor localizado. No axial (Pelvis, cráneo excepto mandíbula, vértebras) Con metástasis pleurales/pulmonares. (Todo derrame pleural se considerará metástasis pleural) 1- FASE DE INDUCCION (FASE I): Quimioterapia "VIDE", 6 ciclos. Vincristina Ifosfamida Doxorrubicina Etopósido Tras los 3 primeros ciclos de quimioterapia, en la Semana 9, se hará una evaluación de la respuesta: - Es imprescindible medir el Volumen Tumoral - En caso de Enfermedad Progresiva, se administrará radioterapia. (Ver capítulo Radioterapia) A partir de este momento, se debe programar la aféresis de stem-cell para el ATPH. Tras los 3 siguientes ciclos de quimioterapia, en la Semana 18, se hará una evaluación precirugía. - Es imprescindible medir el Volumen Tumoral - - Es imprescindible realizar TAC torácico para valorar la desaparición ó persistencia de las metástasis pulmonares/pleurales - 2- TRATAMIENTO LOCAL En todos los pacientes en los que sea posible, se realizará Cirugía en la Semana 19. Si no se puede hacer cirugía, el tratamiento local será solo Radioterapia. La Radioterapia, sea como tratamiento local único, o sea tras cirugía, debe aplazarse 8-10 semanas DESPUES del ATPH. 3- FASE DE CONSOLIDACION (FASE II) 3.1 Pacientes en los que han desaparecido las metástasis pulmonares: Todos los pacientes recibirán 1 ciclo de quimioterapia VAC: Vincristina Actinomicina Ciclofosfamida A continuación, en TODOS los pacientes se realizará ATPH. Acondicionamiento: Busulfán-Melfalán (Bu-Mel) En casos en que ha sido preciso administrar una Radioterapia temprana por progresión o emergencia, el Acondicionamiento será con Melfalán-Etopósido (Mel-Vp) Radioterapia del tumor primario: Se realizará 8-10 semanas después del ATPH (a contar desde el día 0 de la infusión), en TODOS los casos. Estos pacientes NO recibirán Radioterapia pulmonar 3.2 Pacientes en los que NO han desaparecido las metástasis pulmonares:

23 EWING SEOP Todos los pacientes recibirán quimioterapia VAC, 8 ciclos: Vincristina Actinomicina Ciclofosfamida Todos los pacientes recibirán Radioterapia (48 Gy) a partir del ciclo 8. Al finalizar los 8 ciclos VAC, estos pacientes recibirán Radioterapia Pulmonar.

24 EWING SEOP GRUPO 4. ESQUEMA DE TRATAMIENTO FASE DE INDUCCION SEMANAS CICLOS E Vincristina V V V V V V V 1,5mg/m 2 A L Ifosfamida I I I I I I I I I I I I I I I I I I 3000 mg/m 2 U A Doxorrubicina D D D D D D D D D D D D D D D D D D 20 mg/m 2 C I Etopósido E E E E E E E E E E E E E E E E E E 150 mg/m 2 O N FECHA E V A L U A C I O N CIRUGIA (si es posible) Programar aféresis stem-cell METASTASIS PULMONARES FASE DE CONSOLIDACION SIN METASTASIS PULMONARES VISIBLES SI NO SEMANAS 20 CICLOS 7 Vincristina V 1,5 mg/m 2 Actinomicina A A 0,75 mg/m 2 IV Ciclofosfamida C 1500 mg/m 2 FECHA ATPH semanas EVALUACION RADIOTERAPIA + 6 semanas EVALUACION FASE DE CONSOLIDACION CON METASTASIS PULMONARES VISIBLES FASE DE CONSOLIDACION SEMANAS CICLOS E V Vincristina V V V V A V V V V 1,5 mg/m 2 L U Actinomicina A A A A A A A A A A A A A A A A 0,75 mg/m 2 A IV C Ciclofosfamida C C C C I C C C C 1500 mg/m 2 FECHA O N E V A L U A C I O N RADIOTERAPIA PULMONAR + 6 semanas EVALUACION RADIOTERAPIA

25 EWING SEOP GRUPO 4. EVALUACIONES DURANTE EL TRATAMIENTO * Antes de Cada ciclo: - Hemograma - Bioquímica sérica; Fosfatasa alcalina. - Función renal (evaluar especialmente la función tubular) - Glucemia y glucosa en orina * Entre ciclos: hemograma 1-2 veces por semana, para establecer nadir e instaurar tratamiento con Lenograstin. * ECG y Ecocardiograma antes de cada ciclo con Adriamicina, una vez alcanzados los 240 mg/m 2. PACIENTES SIN METASTASIS PULMONARES EN SEMANA 18 (se realiza ATPH) EXPLORACIONES 1ª Semana 9 EVALUACIONES 2ª Semana 18 3ª 8 sem.tras ATPH 4ª 6 sem. tras RT Radiología convencional (tumor: 2 proyecciones) SI SI SI SI TAC/RMN tumor (medir vol. tumoral) SI SI SI NO Gammagrafía ósea SI SI SI SI Ecografía (pélvicos) SI SI SI SI TAC Tórax SI SI SI SI Angiografía / SI en casos NO Angioresonancia seleccionados NO NO Sangre periférica para Biología Molecular SI SI SI SI Aspirados de MO para Biología Molecular Si progresión o positiva al Dx Si progresión o anterior positiva Si progresión o anterior positiva Si progresión o anterior positiva Biopsias de MO Si progresión Si progresión Si progresión Si progresión Ecocardiograma SI SI SI SI PACIENTES CON METASTASIS PULMONARES EN SEMANA 18 (VAC + RT pulmonar) EXPLORACIONES 1ª Semana 9 2ª Semana 18 EVALUACIONES 3ª Semana 32 4ª Semana 47 5ª 6 semanas tras RT pulmones Radiología convencional (tumor: 2 proyecciones) SI SI SI SI SI TAC/RMN tumor (medir vol. tumoral) SI SI NO NO NO Gammagrafía ósea SI SI SI SI SI Ecografía (pélvicos) SI SI SI SI SI TAC Tórax SI SI SI SI SI Angiografía / SI en casos NO Angioresonancia seleccionados NO NO NO Sangre periférica para Biología Molecular SI SI SI SI SI Aspirados de MO para Biología Molecular Si progresión o positiva al Dx Si progresión o anterior positiva Si progresión o anterior positiva Si progresión o anterior positiva Si progresión o anterior positiva Biopsias de MO Si progresión Si progresión Si progresión Si progresión Si progresión Ecocardiograma SI SI NO SI SI

26 EWING SEOP GRUPO 5 Tumor multicéntrico ó Cualquier tumor con metástasis en médula ósea. Con o Sin metástasis pulmonares 1- FASE DE INDUCCION (FASE I): Quimioterapia "VIDE", 6 ciclos. Vincristina Ifosfamida Doxorrubicina Etopósido Tras los 3 primeros ciclos de quimioterapia, en la Semana 9, se hará una evaluación de la respuesta: - Es imprescindible medir el Volumen Tumoral del tumor principal - - Es imprescindible repetir las biopsias de médula ósea - En caso de Enfermedad Progresiva, se administrará radioterapia. (Ver capítulo Radioterapia) A partir de este momento, se debe programar la aféresis de stem-cell para el ATPH si la médula ósea está en remisión. Tras los 3 siguientes ciclos de quimioterapia, en la Semana 18, se hará una evaluación precirugía. - Es imprescindible medir el Volumen Tumoral del tumor principal - - Es imprescindible repetir las biopsias de médula ósea - Valorar la respuesta global de tumor y metástasis: Si Respuesta Parcial igual o superior al 50%, continua tratamiento según se describre a continuación. Si Respuesta Parcial inferior al 50%, sale de este prototocolo, y continuará tratamiento según protocolo de Refractarios/recidivas El tratamiento para los pacientes con buena respuesta es: 2- TRATAMIENTO LOCAL En todos los pacientes en los que sea posible, se realizará Cirugía del tumor principal en la Semana 19. Si no se puede hacer cirugía, el tratamiento local será solo Radioterapia. La Radioterapia, sea como tratamiento local único, o sea tras cirugía, debe aplazarse 8-10 semanas DESPUES del ATPH. 3- FASE DE CONSOLIDACION (FASE II) Todos los pacientes recibirán 1 ciclo de quimioterapia VAC: Vincristina Actinomicina Ciclofosfamida A continuación, en TODOS los pacientes se realizará ATPH. Acondicionamiento: Busulfán-Melfalán (Bu-Mel) En casos en que ha sido preciso administrar una Radioterapia temprana por progresión o emergencia, el Acondicionamiento será con Melfalán-Etopósido (Mel-Vp). Igualmente, si persisten las metástasis pulmonares y va a ser necesaria la Radioterapia Pulmonar, el acondicionamiento será Mel-Vp

27 EWING SEOP Radioterapia En todos los casos en que sea precisa se realizará 8-10 semanas después del ATPH (a contar desde el día 0 de la infusión). a) Si el tumor primario es NO axial: - Las indicaciones para realizar Radioterapia serán idénticas a l grupo 1. - Valorar la necesidad de realizar Radioterapia en otros focos. - Si persisten las metástasis pulmonares/pleurales, recibirán Radioterapia Pulmonar. b) Si el tumor primario es axial: - Radioterapia en todos los pacientes. - Valorar la necesidad de realizar Radioterapia en otros focos. - Si persisten las metástasis pulmonares/pleurales, recibirán Radioterapia Pulmonar.

28 EWING SEOP GRUPO 5. ESQUEMA DE TRATAMIENTO FASE DE INDUCCION SEMANAS CICLOS E Vincristina V V V V V V V 1,5mg/m 2 A L Ifosfamida I I I I I I I I I I I I I I I I I I 3000 mg/m 2 U A Doxorrubicina D D D D D D D D D D D D D D D D D D 20 mg/m 2 C I Etopósido E E E E E E E E E E E E E E E E E E 150 mg/m 2 O N FECHA E V A L U A C I O N CIRUGIA (si es posible) Programar aféresis stem-cell METASTASIS OSEAS FASE DE CONSOLIDACION METASTASIS OSEAS RP>50% RP>50% RP<50% SEMANAS 20 CICLOS 7 Vincristina V 1,5 mg/m 2 Actinomicina A A 0,75 mg/m 2 IV Ciclofosfamida C 1500 mg/m 2 FECHA ATPH semanas EVALUACION RADIOTERAPIA TUMOR PRIMARIO RADIOTERAPIA OTROS FOCOS RADIOTERAPIA PULMONAR + 6 semanas EVALUACION METASTASIS OSEAS RP < 50% MEDULA OSEA INFILTRADA PROTOCOLO REFRACTARIOS/RECAIDAS

29 EWING SEOP GRUPO 5. EVALUACIONES DURANTE EL TRATAMIENTO * Antes de Cada ciclo: - Hemograma - Bioquímica sérica; Fosfatasa alcalina. - Función renal (evaluar especialmente la función tubular) - Glucemia y glucosa en orina * Entre ciclos: hemograma 1-2 veces por semana, para establecer nadir e instaurar tratamiento con Lenograstin. * ECG y Ecocardiograma antes de cada ciclo con Adriamicina, una vez alcanzados los 240 mg/m 2. EVALUACIONES EXPLORACIONES Radiología convencional (tumor: 2 proyecciones) TAC/RMN tumor (medir vol. tumoral) 1ª Semana 9 2ª Semana 18 3ª 8 sem.tras ATPH 4ª 6 sem. tras RT SI SI SI SI SI SI SI NO Gammagrafía ósea SI SI SI SI Ecografía (pélvicos) SI SI SI SI TAC Tórax SI SI SI SI Angiografía / Angioresonancia Sangre periférica para Biología Molecular Aspirados de Médula Ósea para Biología Molecular Biopsias de Médula Osea NO SI en casos seleccionados NO SI SI SI SI SI SI SI SI SI SI SI SI Ecocardiograma SI SI SI SI NO

30 EWING SEOP CONSIDERACIONES GENERALES SOBRE LA QUIMIOTERAPIA * En casos de grandes masas tumorales iniciales considerar administrar Alopurinol (10 mg/kg/día) durante 8-10 días para prevenir la hiperuricemia. * La quimioterapia, tras Cirugía, se iniciará a los 7-10 días tras la misma. * Modificaciones de Dosis según Edad/Peso: - En menores de 1 año, y/o peso menor de 10 Kg:: calcular la QT según peso corporal Dosis/día mg/m 2 Dosis/día mg/kg Actinomicina D 0,75 0,025 Adriamicina 20 0,67 Ciclofosfamida Etopósido Ifosfamida Vincristina 1,5 0,05 - En pacientes con SC > 2 m 2 la QT no debe exceder de la dosis calculada para 2 m 2. - En pacientes obesos, calcular dosis según peso ideal. - Recalcular QT en cada ciclo según las variaciones de peso y SC. - Dosis máxima de Vincristina: 2 mg/dosis - Dosis máxima de Actinomicina 1,5 mg/dosis * Para comenzar cada ciclo de QT: - Leucocitos deben ser > 2000/mm 3 ó Neutrófilos > 1000/mm 3 - Plaquetas >

31 EWING SEOP MODIFICACIONES POR TOXICIDAD PARA CICLO "VIDE" Vincristina Ifosfamida 1,5 mg/m 2 (máximo 2 mg/dosis) en bolo IV. Día mg/m 2 en infusión IV en 1 hora. Días 1, 2 y 3. Doxorrubicina 20 mg/m 2 en infusión IV de 4 horas (Adriamicina) Días 1, 2 y 3 Etopósido 150 mg/m 2 IV en infusión de 2 horas (VP-16) Días 1, 2 y 3 1. Modificaciones por toxicidad hematológica: Si neutropenia mantenida > 6 días ó sepsis grado 3-4 Reducir Vp16 un 20% En episodios posteriores reducir Vp16 un 20% NO reducir las dosis de otros citostáticos Puede llegarse a suprimir el Vp16 antes que reducir las dosis de los otros citostáticos. 2. Modificaciones por toxicidad gastrointestinal: Mucositis grado 3-4: Reducir Vp16 un 20% 3. Modificaciones por toxicidad renal: GRADO FG Acción 0-1 >60% Ifosf. Igual % Ifosf. 50% 3-4 <40% No Ifosf., ciclofosf. Si FG (Filtrado Glomerular) < 60% reducir también la dosis de Vp16 en un 30% 4. Modificaciones por toxicidad cardiaca: Si Fracción de acortamiento < 29% ó Fracción de Eyección VI < 40%, ó disminución de cualquiera de estos valores > 10% respecto al test previo, retrasar la QT 7 días y repetir ecocardiograma. Si persite, suprimir Adriamicina y sustituir por Actinomicina 5. Modificaciones por neurotoxicidad Neurotoxicidad por Ifosfamida: Si aparece neurotoxicidad grado 3 ó 4 (somnolencia > 30% del tiempo, desorientación, alucinaciones, ecolalia, coma) sustituir Ifosfamida por Ciclosfosfamida (1500 mg/m 2 en 1 hora el Día 1, con Mesna 3600 mg/m 2 en perfusión de 24 h) en los siguientes cursos de QT. Neurotoxicidad por Vincristina: Si se produce neurotoxicidad grado 3 ó 4 (parestesias intolerables, deficit motor, parálisis) suspender Vincristina, sin sustitución. 6. Reacciones al VP16: en caso de reacciones alérgicas incontrolables y/o reacciones con hipotensión, omitir VP16 sin sustituirlo.

32 EWING SEOP MODIFICACIONES POR TOXICIDAD PARA CICLO "VAC" Vincristina 1,5 mg/m 2 (máximo 2 mg/dosis) en bolo IV. Día 1 Actinomicina 0,75 mg/m 2 IV (máximo 1,5 mg/dosis) Días 1 y 2 Ciclofosfamida 1500 mg/m 2 en infusión IV en 1 hora. Día 1 1. Modificaciones por toxicidad hematológica Si neutropenia mantenida > 6 días ó sepsis grado 3-4 Reducir Actinomicina un 20% Si en los ciclos siguientes persiste la misma toxicidad, reducir la Ciclofosfamida un 20% 2. Modificaciones por toxicidad gastrointestinal: Mucositis grado 3-4 Reducir la Actinomicina un 20% Si en los ciclos siguientes persiste la misma toxicidad, reducir la Ciclofosfamida un 20% ADMINISTRACION DE G-CSF Si el nadir de Leucocitos tras un ciclo es inferior a 500/mm 3 administrará G-CSF tras el siguiente ciclo de QT. y se producen complicaciones infecciosas, se Dosis: SC 5 µg/kg/día IV 5 µg/kg/día Reconstituir con SSF Concentración final no inferior a 2,5 microgr/ml Infundir en 30 min Comenzar la primera dosis al menos 48 h después de la última dosis de QT y continuar hasta que Nt> días seguidos, o se alcanza un máximo de Leucocitos ( 7-10 días).

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34 EWING SEOP CIRUGIA La cirugía debe considerarse el mejor tratamiento local del Sarcoma de Ewing. Dependiendo del grupo en el que esté incluido el paciente, puede asociarse también la Radioterapia. Debe realizarse en el momento previsto según el Grupo de Tratamiento en el que esté incluido el paciente, tan pronto como se produzca la recuperación hematológica: - Leucocitos 2000/µl ó Nt > 1000/µl y plaquetas > Los pacientes a los que se radió antes de la Cirugía se operarán tras el segundo curso de RT-QT combinados, en la semana 18, siempre que no exista radiodermitis; caso contrario, se retrasará la cirugía y se administrará 1 ciclo más de QT hasta que desaparezca la alteración cutánea. El Sarcoma de Ewing de hueso rara vez se limita al compartimento óseo; es frecuente la participación de tejidos blandos. La cirugía radical requiere la extirpación completa del compartimento ocupado por el tumor, incluyendo hueso y tejidos blandos. Los procedimientos quirúrgicos se clasifican según los criterios de Enneking: - Resección intralesional: El tumor se abre durante la cirugía, el campo quirúrgico se contamina, ó hay restos micro o macroscópicos. - Resección marginal: El tumor se extirpa en bloque. Sin embargo, la línea de resección pasa a través de la pseudocápsula del tumor. Es probable que exista enfermedad residual. - Resección amplia: Se extirpan tumor y pseudocápsula en bloque, rodeados de tejido sano en su totalidad. - Resección radical: El compartimento tumoral se extirpa en bloque, por ej, amputación por encima de la rodilla en tumores tibiales. EXAMEN HISTOLOGICO.- Se evaluará la respuesta a la QT/RT inicial en función del grado de necrosis: Buenos Respondedores: < 10% de tumor viable visible en el espécimen Malos Respondedores: > 10% de tumor viable visible en el espécimen CONSIDERACIONES QUIRURGICAS SOBRE LOCALIZACIONES ESPECIFICAS * Pie: - En la zona anterior del pie, pueden indicarse resecciones lineales o amputaciones parciales; sin embargo, las lesiones resecables son raras. - En la zona posterior del pie se debe considerar la amputación. * Peroné: En localizaciones proximales generalmente es preciso sacrificar el nervio peroneo para conseguir la resección completa del tumor. El deficit resultante puede considerarse aceptable, considerando que se consigue un mejor control local con la cirugía que con radioterapia solo. Dada la fusión entre tibia y peroné a través de la membrana interósea se debe incluir en la resección en bloque la parte adyacente de tibia. Si la resección tumoral del peroné es marginal debe considerarse la radioterapia posterior.

35 EWING SEOP * Tibia, fémur: Las posibilidades de cirugia evitando la amputación, con/sin RT, deben considerarse según cada caso. En términos generales, debe hacerse una resección amplia que permita una reconstrucción posterior mediante aloinjerto, injerto vascularizado de peroné o prótesis, en función de su localización. * Costilla: En este caso, aún cuando se afecten estructuras torácicas subyacentes, se intentarán lograr los márgenes suficientes para lograr una resección completa: éstos deben ser de 5 cm a ambos lados de la lesión. Valorar previamente la posible afectación de las costilla superior e inferior que se incluirán en la resección si están afectas. En caso de existencia de derrame pleural al diagnóstico o apertura del espacio pleural durante la biopsia o contaminación del espacio pleural durante la cirugía definitiva, la cavidad pleural debe considerarse contaminada, con las consecuencias que de ello derivan en cuanto a la RT como se ha señala posteriormente. * Antebrazo: Valorar en cada caso la posibilidad de resección amplia evitando la amputación. La reconstrucción del defecto óseo se realizará mediante injerto óseo (autólogo de peroné ó de cresta iliaca, o aloinjerto) ó sinóstosis radiocubital. * Clavícula: La clavícula se puede resecar radicalmente sin una pérdida funcional importante a menos que el tumor se extienda a las proximidades de las estructuras neurovasculares vecinas. Si los estudios preoperatorios sugieren invasión de vasos subclaviculares o del plexo braquial, se puede indicar RT preoperatoria como se indica posteriormente. * Escápula: Las lesiones primarias de la escápula son generalmente resecables sin pérdidas importantes de movilidad, respetando en lo posible la cavidad glenoidea. * Vértebras: Los tumores localizados pueden ser extirpados precisando reconstrucción mediante injerto óseo e instrumentación vertebral. * Pelvis: El pronóstico ha sido tradicionalmente muy malo, debido sobre todo al gran tamaño del tumor al diagnóstico. Sin embargo, puede mejorar con resección tras disminuir su tamaño con quimioterapia intensiva previa. Los tumores localizados en pala iliaca o ramas ilio o isquiopubianas pueden ser resecados sin necesidad de reconstrucción posterior. Los tumores que afecten a la cavidad acetabular precisan técnicas reconstructivas especiales (aloinjero, prótesis). Para evitar resecciones intralesionales en compartimentos insuficien-temente esterilizados, debe considerarse la RT preoperatoria.

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37 EWING SEOP RADIOTERAPIA La Radioterapia en el Sarcoma de Ewing es una modalidad terapéutica útil para el control local de la enfermedad, pero no debe sustituir a una cirugía que sea factible por la localización tumoral. El momento de su aplicación variará según los grupos de tratamiento. Puede administrarse de forma convencional o acelerada (hiperfraccionada). En los niños, el hiperfraccionamiento es de elección porque mejora la tolerancia, disminuye las complicaciones tardías y puede acortar el tiempo total de tratamiento, favoreciendo la administración simultánea de quimioterapia En la actualidad, existen una serie de requisitos imprescindibles en la prescripción y administración de la radioterapia (RT): Debe realizarse en centros de referencia para el tratamiento de tumores pediátricos que cuenten con una unidad de Oncohematología Pediátrica. La utilización de dosimetría por TAC y RMN con técnica tridimensional, histogramas dosis-volumen y elaboración de bloques personalizados. Seguir las recomendaciones internacionales fijadas por el ICRU, en lo que se refiere a control de calidad y prescripción de la RT (descripción de volúmenes de irradiación, prescripción de dosis en punto ICRU y recomendaciones de infra ó sobredosificación) (ICRU 50). Utilización de aceleradores lineales Empleo de modernos sistemas de inmovilización. Calidad de la radiación Es necesario el empleo de fuentes de megavoltaje. En el caso de que se utilicen energías superiores (> 6 MV) se debe prestar especial atención para asegurar una dosis correcta a la piel en las zonas de alto riesgo (cicatrices quirúrgicas o de biopsia). En los tumores de tronco se aconseja el uso de fotones de 6-15 MV. No se aconseja el empleo de electrones como modalidad única de tratamiento, pero deben ser considerados para la sobreimpresión de pequeños volúmenes. MODALIDADES DE RADIOTERAPIA 1) Radioterapia Precirugía: Sus indicaciones son - Tumor primario que por sus extensión origen peligro para la vida o calidad de vida del paciente, como puede ser una masa paraespinal que progresa al canal raquídeo produciendo compresión medular. - Tumor que progresa a pesar de la quimioterapia o en el que no se obtiene respuesta suficiente para asegurar una buena cirugía. En este caso se hablará con el cirujano para valorar si la administración de radioterapia favorece la resección radical. 2) Radioterapia Postcirugía: - En casos de cirugía marginal o intralesional - Pobre respuesta histológica: tumor viable >10% 3) Radioterapia como tratamiento local Unico: solamente está indicada en tumores inoperables por su localización o por ser extremadamente amplios. En estos casos la cirugía ocasionaría complicaciones severas o grandes mutilaciones.