Evaluación del recuento de folículos antrales en usuarias de anticonceptivos hormonales: Medición de reserva ovárica en usuarias de anticonceptivos.

Transcripción

1 1 Trabajos Originales Evaluación del recuento de folículos antrales en usuarias de anticonceptivos hormonales: Medición de reserva ovárica en usuarias de anticonceptivos. Joaquín Errázuriz V1,2,3., Álvaro Carrasco 1., Elisa Díaz R 1., Pablo Sanhueza R,2., Patricio González S 2., Patricio Donoso P 2. 1 Departamento de Ginecología, Unidad de Gestión Clínica de la Mujer y el Recién Nacido, Hospital Padre Hurtado, Facultad de Medicina Clínica Alemana-Universidad del Desarrollo. Santiago, Chile. 2 Unidad de Medicina Reproductiva Clínica Alemana. Santiago, Chile. 3 Consultorio San Rafael, la Pintana. Santiago, Chile. RESUMEN Antecedentes: En años recientes, las mujeres han pospuesto la maternidad hasta después de cumplir una serie de expectativas profesionales, económicas y sociales. Esto ha generado una mayor demanda de atención médica y de exámenes en los servicios de medicina reproductiva, no solo en mujeres con infertilidad sino también en aquellas sin problemas de fertilidad conocida, para obtener estimaciones sobre su reserva ovárica. Se han descrito múltiples marcadores, de estos, la determinación del recuento de folículos antrales (RFA), l la hormona antimülleriana (AMH) y la hormona folículo estimulante (FSH) son los más utilizados clínicamente. Estudios recientes sugieren que el RFA, en forma independiente, podría presentar valores disminuidos en usuarias de anticonceptivos hormonales. Objetivo: Evaluación del RFA en mujeres sanas usuarias de anticonceptivos hormonales y compararlas con las no usuarias. Materiales y Métodos: Estudio prospectivo observacional. Se realizó una ecografía transvaginal entre el día 3 y 5 del ciclo menstrual, evaluando el RFA a 173 pacientes. Los resultados fueron comparados entre grupos de usuarias de anticonceptivos hormonales (n=91) con el grupo de no usuarias (n=82). Resultados: Se observó una reducción mediana significativa del RFA en usuarias de anticonceptivos hormonales versus no usuarias, 42.4%. No se encontraron diferencias significativas entre los distintos métodos anticonceptivos hormonales. Conclusión: Se observó una disminución significativa en el RFA en mujeres usuarias de anticoncepción hormonal. Según nuestros resultados, sería recomendable evaluar la reserva ovárica en ausencia de métodos anticonceptivos hormonales. PALABRAS CLAVE: Recuento de folículos antrales, anticoncepción, reserva ovárica. ABSTRACT Background: In recent years, women have posponed maternity and pregnancy desire until they have acomplished professional, economical and social expectations. This have promote a major search for medical attention and medical exams in reproductive medicine services, not just women with infertility diagnose, but also in women without fertility problems known, so they can have an estimate of their ovary reserve. It has been described a large number of possible markers that can be useful. From all of this, antral follicle count (AFC), antimüllerian hormone (AMH) and follicle stimulant hormone (FSH) are the majors indicators for ovarian reserve evaluation. Recent studies have shown that AFC was lowest in women with hormonal contraceptive. Objective: To evaluate AFC in healthy women with contraceptive use versus non users.

2 2 Methods: Observational prospective study with 173 patients. Transvaginal ultrasonography was made between days 3 and 5 from menstrual cycle, evaluating AFC. Analysis was made by group of hormonal contraceptive users (n=91) in comparison with not users (n=82). Results: When we compare hormonal contraceptive users versus not users according with their AFC, there was a significative 42.4% median reduction in the hormonal contraceptive group. Conclusion: It was observed a significative AFC reduction in hormonal contraceptive users. It is important to advise this group of women to interrupt hormonal contraceptive and repeat tests with suspension to obtain more reliable results. KEYWORDS: Antral follicle count, contraception, ovarian reserve. INTRODUCCIÓN La introducción de los anticonceptivos en 1958 cambió radicalmente la forma en que las mujeres y sus parejas decidieran su planificación familiar (1). En los países occidentales, entre un 50 a un 89% de las mujeres utilizan anticonceptivos en algún momento de su vida (2,3). En años recientes, las mujeres han pospuesto la maternidad y el deseo de embarazo hasta después de cumplir una serie de expectativas profesionales, económicas y sociales (4,5). Esto ha generado una mayor demanda de atención médica en los servicios de medicina reproductiva cuyo motivo de consulta es recibir información sobre técnicas de preservación de fertilidad tales como la criopreservación de ovocitos. Como consecuencia, se ha producido un aumento en la evaluación de la reserva ovárica para estos casos (6, 7,8). El RFA por ultrasonido, efectuado en condiciones basales y sin estimulación ovárica, es uno de los principales exámenes para la evaluación de la reserva ovárica. Algunos estudios indican que el RFA demuestra diferencias en usuarias de anticonceptivos hormonales (9, 10,11), mientras que otros concluyen que no hay cambios significativos (12). Hasta la fecha no existen estudios en Chile que nos permitan informar si el uso de anticonceptivos hormonales puede influir en el análisis de la reserva ovárica. El objetivo del presente estudio es comparar el RFA en una cohorte de usuarias de métodos anticonceptivos hormonales y compararla con las no usuarias. MATERIALES Y MÉTODOS El estudio se realizó en Santiago de Chile, en el consultorio San Rafael, la Pintana, entre Diciembre del 2013 y Diciembre del Fueron evaluadas 191 pacientes, incluyendo finalmente 173 pacientes que cumplieron con los criterios de inclusión y exclusión. Las mujeres fueron reclutadas prospectivamente cuando asistieron para atenderse por los siguientes motivos de consulta: Control por programa nacional de detección de cáncer de cuello (n=22), educación antenatal (n=43), asesoramiento del dispositivo intrauterino de cobre (n=17) y control del MAC hormonal (n=91). La muestra se constituyó incluyendo a la totalidad de mujeres inscritas en un sector del consultorio en los últimos 5 años y con controles vigentes. Las mujeres ingresadas al estudio cumplieron con los siguientes criterios de inclusión: ciclo menstrual regular (entre días) durante los últimos 6 meses, edad entre 18 y 45 años y la presencia de ambos ovarios. Los criterios de exclusión consideraron: Antecedentes de enfermedad inflamatoria pélvica o cirugía de ovarios, historia de infertilidad, síndrome de ovario poliquístico y enfermedades endocrinas (incluyendo hiperandrogenismo y pacientes con pobre visualización ecográfica de los ovarios). Se entregó un consentimiento informado a todas las mujeres. Este estudio fue aprobado por el comité de ética del consultorio. Después del reclutamiento, las pacientes asistieron entre el día 3º y 5º del ciclo menstrual. Se realizó una ecografía transvaginal usando un transductor de 6,5- MHz en un ecógrafo Mindray DC-6. Todas las ecografías fueron realizadas por un solo operador. Los ovarios se estudiaron midiendo desde el margen externo hasta el margen interno. Todos los folículos entre 2 y 10 mm fueron contabilizados. El tamaño folicular fue medido utilizando los diámetros internos. El promedio de dos mediciones perpendiculares supone el tamaño folicular. La suma del recuento de ambos ovarios corresponde al RFA. Toda la información recabada fue descargada a una base de datos en plataforma Microsoft Excel 2000 para su posterior análisis usando IBM SPSS v.22. Los parámetros descriptivos de la población estudiada se expresaron como promedio ± desviación estándar

3 3 para variables con distribución normal y como mediana y rango (mínimo - máximo), para aquellas que no siguieron dicha distribución. Las frecuencias obtenidas se presentan como valores absolutos y porcentajes. La normalidad de las distribuciones para cada variable analizada fue comprobada con el test de Shapiro Wilk. Se buscaron diferencias en el RFA con el test de Mann-Whitney entre los casos, categorizados como usuarias o no de MAC en forma global y agrupados según categorías etáreas (18-24 años, años, años, años y 40 años). Se realizaron comparaciones entre las diferentes categorías de MAC buscando diferencias en el RFA usando el test de Kruskal Wallis. El análisis post - hoc de comparaciones por pares para esta prueba fue preparado para utilizar ajustes de significancia estadística usando el procedimiento de Dunn con corrección de Bonferroni para comparaciones múltiples. Los valores p para todas las hipótesis fueron de 2 colas y se consideró un valor p< 0.05 (o aquel descrito en el resultado específico en caso de comparaciones múltiples) para juzgar significancia estadística. Los datos fueron analizados con el software estadístico SPSS (v 22.0), bajo plataforma Microsoft Windows 7. RESULTADOS Un total de 191 pacientes fueron reclutadas para el estudio. Después del examen de ultrasonido, 18 fueron excluidas debido a la mala visualización de los ovarios o la presencia de quistes ováricos. Los datos analizados se obtuvieron a partir de 173 pacientes. La población de estudio no tuvo diferencias significativas respecto de la edad o el IMC entre los grupos comparados. El resumen de las características demográficas, así como su distribución según usuarias o no de métodos anticonceptivos hormonales (MAC), se muestra en la Tabla 1. Las mujeres fueron agrupadas según MAC hormonal en cinco categorías: Anticonceptivos orales (ACO) (Cualquier combinación de etinilestradiol progestina oral), Inyectable combinado mensual (cipionato de estradiol acetato de medroxiprogesterona), Progestinas (Cualquier tipo de progestina, oral o parenteral), Implante subdérmico (Etonogestrel) y sin MAC hormonal. Al comparar a las usuarias vs. no usuarias de MAC hormonal según su RFA se observó una reducción mediana significativa de un 42.4% en las usuarias (U=16, Z=-5.95, p < 0.01). (Figura 1). Esta reducción de RFA se resultó significativamente menor en cada categoría de edad analizada (18-24 años: p < 0.01; años: p < 0.01; años: p < 0.01, años p = y 40 años: p = 0.03) (Figura 2). Se realizó un test de Kruskal-Wallis para determinar si hubo diferencias en el RFA entre los grupos con diferente tipo de MAC según las categorías: ACO (n = 53), inyectable mensual (n = 19), progestina (n=7) e implante (n = 12). Las distribuciones de RFA fueron similares para todos los grupos. Las medianas para RFA fueron de 8 para las usuarias de ACO, 8 para aquellas con inyectable mensual, 7 para la categoría de progestinas y 7 para las usuarias de implante, sin diferencias significativas (χ2(3) = 0.53, p =0.91). (Figura 3). DISCUSIÓN Poder estimar la reserva ovárica es útil no sólo para asesorar sobre las posibilidades de éxito en un tratamiento sino también para poder aconsejar a una pareja que desea posponer el embarazo por razones no médicas. Los resultados de los marcadores de reserva ovárica no deben ser utilizados para excluir pacientes candidatas a tratamientos de medicina reproductiva, sino que para ofrecer asesoría a la pareja acerca de sus posibilidades de embarazo y poder diseñar el plan de tratamiento más apropiado. En nuestro estudio, el primero en la materia en relación al RFA en población chilena, se encontraron reducciones significativas en los parámetros de reserva ovárica definidos por RFA entre las usuarias de MAC hormonal en comparación con las no usuarias (mediana 42.4% en las usuarias), estos resultados son similares a estudios anteriores (13,14) y podrían tener implicancias para la interpretación de la evaluación de la reserva ovárica en usuarias de anticonceptivos, ya que podría dar resultados falsamente alterados. Como ha sido discutido por Hvidman y cols. dicha identificación "errónea" de baja reserva ovárica podría tener importantes consecuencias para las mujeres en términos de ansiedad y riesgo de sobretratamiento (15). Investigaciones recientes han comprobado que la velocidad de la apoptosis de los folículos primordiales y el momento de la menopausia natural es independiente del uso de anticonceptivos hormonales (16, 17,18), lo que explica la disminución progresiva en la fertilidad, especialmente desde los 37 años. En pacientes usuarias de anticonceptivos hormonales, la reducción del RFA, como marcador ecográfico puede atribuirse a varios factores, destacando la supresión de los folículos dominantes y la reducción de la secreción de andrógenos circulantes (19). Aunque la

4 4 reducción del RFA relacionada con la edad ha sido adecuadamente descrita y demostrada, es difícil interpretar el verdadero impacto de los MAC en mujeres de mayor edad. (20). Por otro lado, ha sido descrito que el efecto supresor de la anticoncepción hormonal puede ser reversible dentro de 3-6 meses después de la suspensión (21). En un estudio de cohorte de 3727 mujeres de entre años, no se logró demostrar un efecto perjudicial sobre la fecundidad después del cese del uso a largo plazo de anticonceptivos orales, sino simplemente un retraso a corto plazo en comparación con los métodos de barrera (22). Estos últimos puntos representan interrogantes de interés para futuras investigaciones en donde se pueda analizar de un modo fehaciente la relación entre la edad, el uso de anticoncepción hormonal y el impacto en la fertilidad en la población chilena. En nuestro estudio las indicaciones para el uso de MAC hormonales no fueron registradas en el ingreso, lo que implica un posible sesgo. Otra limitación es que no hubo control sobre las variables asociadas al tiempo de uso de anticonceptivos y su dosis. Sin embargo, estudios anteriores no encontraron una relación entre dosis y respuesta en el RFA con uso de MAC hormonales. (23,24). También se debe considerar que por razones de recursos económicos no fue posible solicitar hormonas complementarias al estudio de reserva ovárica como son la AMH y FSH. Nuestra principal ventaja, fue la medición de RFA realizado por un solo operador evitando el sesgo interobservador, pero no fue ciego. Es importante destacar que se debe dar una consejería individual sobre el impacto de los anticonceptivos en la reserva ovárica, ya que una de cada tres mujeres que consultan para evaluación de su reserva ovárica utiliza anticonceptivos al momento de la consulta, con una media de 12 años de uso (25). Se recomienda entonces individualizar la evaluación de la fertilidad la cual debe ser realizada por expertos para garantizar una interpretación válida de los resultados del cribado y una estimación razonable del potencial reproductivo de la mujer. CONCLUSIÓN El concepto de una evaluación del riesgo y la detección personalizada de la reserva ovárica en mujeres en edad fértil es una realidad. Si bien en nuestro estudio se observa una disminución significativa en el RFA, nuestros resultados apoyan la conducta de ser cauteloso en la interpretación del RFA en usuarias de anticonceptivos hormonales. Aconsejar a este grupo de mujeres sobre interrumpir su anticoncepción hormonal y repetir las pruebas sin uso de MAC hormonales, para obtener valores confiables, resulta perentorio. BIBLIOGRAFÍA 1. Van Heusden AM, Coelingh Bennink HJ, Fauser BC. FSH and ovarian response: spontaneous recovery of pituitary-ovarian activity during the pillfree period vs. exogenous recombinant FSH during high-dose combined oral contraceptives. Clin Endocrinol 2002;56: Skouby SO. Contraceptive use and behavior in the 21st century: a comprehensive study across five European countries. Eur J Contracept Reprod Health Care 2004;9: Jones J, Mosher W, Daniels K. Current contraceptive use in the United States, , and changes in patterns of use since Natl Health Stat Report 2012: Gougeon A, Ecochard R, Thalabard JC. Agerelated changes of the population of human ovarian follicles: increase in the disappearance rate of non- growing and early-growing follicles in aging women. Biol Reprod 1994;50: Faddy MJ, Gosden RG, Gougeon A, Richardson S, et al. Accelerated disappearance of ovarian follicles in mid-life: implications for forecasting menopause. Hum Reprod 1992;7: Tremellen K, Savulescu J. Ovarian reserve screening: a scientific and ethical analysis. Hum Reprod 2014;29: Hvidman HW, Petersen KB, Larsen EC, Macklon KT, Pinborg A, Nyboe Andersen A. Individual fertility assessment and pro-fertility counselling; should this be offered to women and men of reproductive age? Hum Reprod 2015;30: Seifer DB, Minkoff H, Merhi Z. Putting family back in family planning. Hum Reprod 2015;30: Van den Berg MH, van Dulmen-den Broeder E, Overbeek A, Twisk JW, Schats R, van Leeuwen FE, Kaspers GJ, Lambalk CB. Comparison of ovarian function markers in users of hormonal contraceptives during the hormone-free interval and subsequent natural early follicular phases. Hum Reprod 2010;25: Bentzen JG, Forman JL, Pinborg A, Lidegaard O, Larsen EC, Friis-Hansen L, Johannsen TH, Nyboe Andersen A. Ovarian reserve parameters: a comparison between users and non-users of

5 5 hormonal contraception. Reprod Biomed Online 2012;25: Dewailly D, Andersen CY, Balen A, Broekmans F, Dilaver N, Fanchin R, Griesinger G, Kelsey TW, La Marca A, Lambalk C et al. The physiology and clinical utility of anti-mullerian hormone in women. Hum Reprod Update 2014;20: Deb S, Campbell BK, Pincott-Allen C, Clewes JS, Cumberpatch G, Raine-Fenning NJ. Quantifying effect of combined oral contraceptive pill on functional ovarian reserve as measured by serum anti-mullerian hormone and small antral follicle count using three-dimensional ultrasound. Ultrasound Obstet Gynecol 2012;39: Christensen JT, Boldsen J, Westergaard JG. Ovarian volume in gynecologically healthy women using no contraception, or using IUD or oral contraception. Acta Obstet Gynecol Scand 1997;76: Bentzen JG, Forman JL, Johannsen TH, Pinborg A, Larsen EC, Andersen AN. Ovarian antral follicle subclasses and anti-mullerian hormone during normal reproductive aging. J Clin Endocrinol Metab 2013a;98: Hvidman HW, Petersen KB, Larsen EC, Macklon KT, Pinborg A, Nyboe Andersen A. Individual fertility assessment and pro-fertility counselling; should this be offered to women and men of reproductive age? Hum Reprod 2015;30: Broekmans FJ, Faddy MJ, Scheffer G, te Velde ER. Antral follicle counts are related to age at natural fertility loss and age at menopause. Menopause 2004;11: Broekmans FJ, Soules MR, Fauser BC. Ovarian aging: mechanisms and clinical consequences. Endocr Rev 2009;30: Richardson MC, Guo M, Fauser BC, Macklon NS. Environmental and developmental origins of ovarian reserve. Hum Reprod Update 2014; 20: Jones EE. Androgenic effects of oral contraceptives: implications for patient compliance. Am J Med 1995;98:116s 119s. 20. Wallace WH, Kelsey TW. Ovarian reserve and reproductive age may be determined from measurement of ovarian volume by transvaginal sonograhy. Hum Reprod 2004;19: Van Heusden AM, Fauser BC. Activity of the pituitary-ovarian axis in the pill-free interval during use of low-dose combined oral contraceptives. Contraception 1999;59: Mikkelsen EM, Riis AH, Wise LA, Hatch EE, Rothman KJ, Sorensen HT. Pre-gravid oral contraceptive use and time to pregnancy: a Danish prospective cohort study. Hum Reprod 2013;28: Dolleman M, Faddy MJ, van Disseldorp J, van der Schouw YT, Messow CM, Leader B, Peeters PH, McConnachie A, Nelson SM, Broekmans FJ. The relationship between anti-mullerian hormone in women receiving fertility assessments and age at menopause in subfertile women: evidence from large population studies. J Clin Endocrinol Metab 2013a;98: Dolleman M, Verschuren WM, Eijkemans MJ, Dolle ME, Jansen EH, Broekmans FJ, van der Schouw YT. Reproductive and lifestyle determinants of anti-mullerian hormone in a large population-based study. J Clin Endocrinol Metab 2013b;98: Hagen CP, Vestergaard S, Juul A, Skakkebaek NE, Andersson AM, Main KM, Hjollund NH, Ernst E, Bonde JP, Anderson RA et al. Low concentration of circulating antimullerian hormone is not predictive of reduced fecundability in young healthy women: a prospective cohort study. Fertil Steril 2012;98: e1602.

6 6 Tabla 1. Características de la población de estudio. Edad (años), mediana (rango) 29 (18-44) RFA total, mediana (rango) 10 (1-26) Volumen ovárico (cc), mediana (rango) IMC MAC Características de la población de estudio 2,2 (0,2-14,7) Desnutrición 1,2% Normopeso 16,2% Sobrepeso 46,2% Obesidad Tipo I 28,9% Obesidad Tipo II 6,9% Obesidad Tipo III 0,6% Orales 30,6% Inyectable mensual 11% Progestinas 4% Implante subdérmico 6,9% Ninguno o no hormonal 47,4 No usuarias de MAC hormonal Usuarias de MAC hormonal P Grupos etáreos N Edad, X (DE) 20,8 (1,9) 26,7 (1,5) 31,9 (1,4) 37,1 (1,4) 42 (1,2) 20,8 (1,8) 27,8 (1,3) 32,1 (1,4) 37,3 (1,4) 41 (1,2) 0,365 IMC, X (DE) 25,6 (3,1) 27,5 (3,0) 27,8 (5,9) 31,1 (3,4) 33,8 (3,1) 27,5 (4,3) 27,6 (3,6) 29,5 (4,0) 28,8 (5,6) 29,9 (4,8) 0,465 No se encontraron diferencias significativas entre usuarias vs. no usuarias de MAC en relación a la edad e IMC de la muestra (p > 0,05).

7 7 Figura 1. Reducción de RFA en relación a usuarias vs. no usuarias de MAC. Se observa una reducción mediana de 42,4% en el grupo de usuarias. La línea central de la caja representa la mediana para el grupo. Sus límites inferior y superior representan los p25 y 75 y los bigotes expresan el intervalo de confianza (95%).

8 8 Figura 2. RFA según uso o no de anticoncepción hormonal para las diferentes categorías etarias. La línea central de la caja representa la mediana para el grupo. Sus límites inferior y superior representan los p25 y 75 y los bigotes expresan el intervalo de confianza (95%). Todas las categorías etarias presentaron reducciones significativas (18-24 años: p < 0.01; años: p < 0.01; años: p < 0.01, años p = y 40 años: p = 0.03).

9 9 Figura 3. Comparación de RFA entre las diferentes categorías de anticoncepción hormonal. Figura 3. Comparación de RFA entre las diferentes categorías de anticoncepción hormonal. La línea central de la caja representa la mediana para el grupo. Sus límites inferior y superior representan los p25 y 75 y los bigotes expresan el intervalo de confianza (95%). No se encontraron diferencias entre los grupos. No se realizaron comparaciones múltiples porque la prueba global no mostró diferencias significativas en la muestra (χ2(3) = 0.534, p = 0.911).