HALLAZGOS EN RESONANCIA MAGNÉTICA DE LA ENFERMEDAD DE CREUTZFELDT-JACOB

Transcripción

1 HALLAZGOS EN RESONANCIA MAGNÉTICA DE LA ENFERMEDAD DE CREUTZFELDT-JACOB Ana Gloria Carvajal Reyes, Diego Alcaide Martín, Celestino Gómez Rebollo, Verónica Illescas Mejías, Rafael Aguilar Cuevas, Giorgio Barbieri (MIR de neurología). H.C.U. Virgen de la Victoria - Málaga (España)

2 Mostrar el valor de la resonancia magnética en el diagnóstico de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ) y familiarizar al radiólogo con los hallazgos característicos de esta entidad. En el presente trabajo se revisaran las características clínicas y de exploraciones complementarias de estas enfermedades así como las manifestaciones radiológicas de las mismas. Se exponen ejemplos de los que se revisaran los datos clínicos, analíticos, electroencefalográficos y los hallazgos radiológicos.

3 INTRODUCCIÓN La enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ) y otras encefalopatías espongiformes transmisibles (ETT) (enfermedades priónicas) se caracterizan por una demencia progresiva, otras alteraciones neurológicas y, a veces, la muerte. La ECJ produce una degeneración espongiforme del cerebro, que se piensa que es producida por la conversión de la proteína priónica normal en partículas proteináceas infecciosas que se acumulan en y alrededor de las neuronas produciendo su muerte.

4 PRIONES El término "prion" es usado para describir el agente infeccioso responsable de varias enfermedades neurodegenerativas encontradas en los mamíferos. Se demostró que eran insensibles a agentes físicos (calor, radiación ionizante ) y químicos ( ácidos fuertes, aldehídos como formol), en la práctica resistían todos los procesos que degradan ácidos nucleicos, mientras que eran sensibles a aquellos que destruyen proteínas. Desde este trabajo fundamental (1982) Prusiner ha defendido la hipótesis de que el agente infeccioso de las EETs es una proteína infecciosa, por lo cual acuñó el término de prion procedente de PROteinaceous INfectious particle (partícula proteica infecciosa). Se admite que las proteínas no portan información genética, sino que son el resultado de su expresión. Debido a esto, se propuso la hipótesis de que que el prion patógeno es una proteína ajena al hospedador, la cual utiliza la maquinaria celular del mismo con el objetivo de multiplicarse.

5 PRIONES Se ha observado esta proteína en las membranas neuronales de los mamíferos sin causar enfermedad alguna, pero se sabe que un cambio conformacional de su estructura terciaria puede provocar la aparición de la enfermedad. Estas proteínas en su forma patógena se multiplican exponencialmente al ponerse en contacto con las proteínas normales, ya que les inducen el cambio conformacional que las vuelve infecciosas. Las proteínas normales se denominan PrPc (Protein Prion Cellular) para diferenciarlas de las variantes patogénicas que reciben el nombre de PrPsc (de "scrapie": término que describe la encefalopatía de la oveja).

6 ENFERMEDADES PRIÓNICAS Los priones son los agentes responsables de un grupo de enfermedades neurodegenerativas tanto en animales como en humanos, agrupadas bajo el nombre de encefalopatías transmisibles o encefalopatías espongiformes.

7 ENFERMEDADES ESPONGIFORMES TRANSMISIBLES EN EL HOMBRE ESPORÁDICA E. Creutzfeldt-Jacob típica ECJ formas de presentación atípica ADQUIRIDA ECJ iatrogénica Kuru Nueva variante ECJ HEREDITARIA ECJ Familiar Insomnio familiar fatal E. De Gerstmann-Sträusler-Scheinker

8 Descrita en 1920 por los dos autores que le dan nombre. Pertenece a las encefalopatías espongiformes transmisibles humanas (EETH). A. M. Jakob H.-G. Creutzfeldt

9 Categorías de ECJ ECJ esporádica, la enfermedad aparece aun cuando la persona no tiene factores conocidos de riesgo para la enfermedad. ECJ hereditaria, la persona tiene algún historial familiar de la enfermedad o pruebas positivas de mutación genética asociada con la ECJ. ECJ adquirida, la enfermedad es transmitida por exposición al tejido cerebral o del sistema nervioso, comúnmente mediante ciertos procedimientos médicos.

10 Epidemiología Esporádicas (85%) Heredadas (10-15%) Adquiridas (<1%) Variante ( casos descritos) La forma de la enfermedad de Creutzfeldt- Jacob esporádica es la más frecuente con una incidencia anual, aproximadamente, de 1-2 por de habitantes.

11 Epidemiología La forma esporádica de la ECJ es la más frecuente. Representa un 85-90% de los casos. Clásicamente ocurre generalmente entre los 50 y 70 años con un pico máximo de aparición a los 60. Afecta tanto a hombres como mujeres por igual. Presenta una prevalencia de un caso por millón de habitantes a nivel global, sin predominio estacional o geográfico.

12 Epidemiología Existe un Registro Nacional de Encefalopatías Espongiformes Transmisibles Humanas se encuentra ubicado en el Area de Epidemiología Aplicada del Centro Nacional de Epidemiología y se nutre de las notificaciones de los Servicios de Vigilancia Epidemiológica de las distintas Comunidades Autónomas Este Registro recoge casos diagnosticados en España de estas enfermedades desde Los siguientes gráficos muestran los datos del Registro Nacional de EETH actualizados a 15 de febrero de Los casos confirmados son aquellos en los que se ha realizado el estudio anatomopatológico. El cálculo de las incidencias se ha basado en los casos confirmados y probables. Las tasas de incidencia de son susceptibles de modificación debido al retraso en la notificación o confirmación de algunos casos. Los datos de en general son incompletos.

13 Epidemiología REGISTRO NACIONAL DE ENCEFALOPATÍAS ESPONGIFORMES TRANSMISIBLES HUMANAS C.N.E y Servicios de Vigilancia Epidemiológica de CCAA (Situación a 15 de Febrero de 2010) INCIDENCIA DE ECJ ESPORÁDICA CONFIRMADA Y PROBABLE EN 1993-Febrero 2010 y 1998-Febrero Tasas por millón ECJ ECJ

14 Epidemiología CASOS DE ECJ POR CA (1993-Febrero 2009) 1

15 Epidemiología REGISTRO ESPAÑOL DE EETH (1993-Febrero 2010)

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17 Fisiopatogénesis ECJ esporádica Mutación somática espontánea del gen PRNP (Cr20). Conversión espontanea de la proteína.

18 Anatomía patológica Las características histopatológicas de la ECJ son la degeneración espongiforme de las neuronas, pérdida neuronal, intensa gliosis astrocítica reactiva y formación de placas amiloides. La degeneración espongiforme se observa en la corteza cerebral, putamen caudado, tálamo e hipocampo.

19 Anatomía patológica Espongiosis (izquierda) y gliosis (derecha) en cortes de tejido cerebral en la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob. Son dos de los signos más característicos.

20 Clínica Existe una variabilidad tanto clínica como histológica, que va depender de dos factores: El genotipo del huésped, y en concreto del polimorfismo del codón 129 del gen de PRNP que codifica la PrPc. De las diferentes isoformas o cepas de PrPsc, identificables por Western blot. Mientras en la población general lo más frecuente es que sea heterocigota para el codón 129 (M/V), los casos de ECJ tanto esporádicos como accidentalmente transmitidos por duramadre son en su mayoría homocigotos (M/M o V/V).

21 Clínica

22 Clínica ECJ: POLIMORFISMO CODÓN 129 (1993-Febrero 2010)

23 Clínica: forma clásica La ECJ esporádica se caracteriza clínicamente por una demencia rápidamente progresiva, que lleva a la muerte generalmente antes del año desde la aparición de los primeros síntomas. Los síntomas de comienzo pueden ser variados, lo más frecuente es la presencia de deterioro cognoscitivo, aunque pueden aparecer síntomas focales, alteraciones de la conducta, trastornos de coordinación motora (ataxia cerebelosa), signos o síntomas piramidales y extrapiramidales y alteraciones visuales de origen en corteza cerebral y, sobre todo posteriormente, mioclonias (sacudidas o contracciones musculares bruscas e involuntarias). El curso clínico es rápido con una media de duración de 4 a 7 meses.

24 Clínica: forma clásica NOTIFICACIONES. CLÍNICA AL INICIO Y EN ENFERMEDAD ESTABLECIDA

25 Diagnóstico POSIBLE PROBABLE SEGURO Sólo criterios clínicos Si es + alguna prueba dx Necropsia Pruebas diagnósticas en LCR. EEG: Complejos pseudoperiódicos de ondas agudas. RM: Hiperseñales en los ganglios basales y corteza en las secuencias FLAIR y difusión. Estudio genético y molecular.

26 Diagnóstico Criterios diagnósticos clínicos de la OMS para el diagnóstico de ECJ Diagnóstico definitivo de ECJ Neuropatología ECJ Probable (1) Demencia progresiva (2) EEG típico (complejos periódicos trifásicos generalizados de 1 Hz) (3) Al menos dos de los siguientes: Mioclonia Trastornos de visión o cerebelosos Disfunción piramidal/extrapiramidal Mutismo aquinético ECJ Posible (1) Los mismos criterios descritos arriba (2) EEG no disponible o no es típico (3) Duración de menos de 2 años.

27 Pruebas diagnósticas: LCR Presión de apertura normal. Proteínas elevadas 40%. Proteína : Esta proteína parece ser un indicador de muerte neuronal aguda, y como tal ha sido detectada en encefalitis víricas, síndromes paraneoplásicos y enfermedades cerebrovasculares: falsos positivos. Falsos negativos: fases precoces o tardías de la enfermedad. El valor de la prueba para el diagnóstico de ECJs (contexto clínico) ha mostrado valores de sensibilidad (S) y especificidad (E) alrededor del 94 y 84%, respectivamente. En estudio otros marcadores: transtiretina y ENE

28 Pruebas diagnósticas: LCR ESTUDIO DE PROTEÍNA (1993-Febrero 2010)

29 Pruebas diagnósticas: EEG Complejos de ondas bi o tri fásicas que se repiten de forma periódica con frecuencia de 0.5-2Hz sobre actividad de fondo lentificada. Las alteraciones pueden faltar sobre todo en la fase avanzada. Ausente en vecj.

30 Pruebas diagnósticas: EEG COMPLEJOS TRIFÁSICOS EN EEG (1993-Febrero 2010)

31 Pruebas diagnósticas: RM Los hallazgos en RM de la ECJ son: Áreas de alta intensidad de señal anormal en la corteza cerebral y ganglios basales. Atrofia rápidamente progresiva en T2. Conforme la enfermedad progresa la atrofia cerebral se hace más evidente y se aprecian áreas de hiperseñal en los ganglios de la base. Muchos pacientes muestran en FLAIR áreas cortical de hiperseñal. En la fase terminal las anormalidades de la corteza y los ganglios de la base pueden desaparecer.

32 Pruebas diagnósticas: RM Las secuencias de difusión detectan alteraciones de señal incluso antes de que aparezca el patrón característico en el EEG, lo que es interesante en el dx precoz de la ECJ. Los hallazgos en difusión incluyen restricción de la difusión en la corteza, caudado, putamen y tálamo con un patrón de distribución que no se corresponde con territorios vasculares. En estadios iniciales la alteración de señal se ven en la cortical. Puede estar afectada de forma uni o bilateral, difusa o focal, simétrica o asimétrica. Las alteraciones en los ganglios de la base puede ser uni o bilateral, siendo el caudado el más frecuentemente afectado. El dx dif de la restricción de difusión de la corteza cerebral incluye: MELAS; encefalopatía venosa hipertensiva y encefalitis crónica por VHS.

33 Pruebas diagnósticas: RM Hiperseñal en Caudato y putamen Signo del pulvinar Hiperseñal en corteza

34 Pruebas diagnósticas: RM Datos de resonancia magnética (1993- Febrero 2010) Proporción notificaciones estudiadas

35 Pruebas diagnósticas: Estudio genético ECJ familiar. Polimorfismo Metionina/Valina codón 129 homocigosis: mayor suscetibilidad para ECJ esporádica y iatrogénica. Todos los casos de vecj son M/M. Estudio molecular 4 patrones de glicosilación del prion PrPsc (tras digestión por proteinasa K, se estudia la movilidad electroforética): 1-2 ECJ esporádica 3 iatrogénica y esporádica 4 variante

36 Pruebas diagnósticas: autopsia Confirmación del diagnostico Estudio AP e inmunohistoquímica. El diagnóstico definitivo se realiza mediante el estudio anatomopatológico del tejido cerebral en el que se observan las alteraciones típicas, por lo cual es fundamental realizar la necropsia en aquellos casos en los que se sospecha enfermedad por priones. La identificación de la proteína priónica en tejido cerebral es actualmente el marcador diagnóstico más fiable en esta patología; esta proteína puede ser detectada mediante técnicas de Western blot, pero tienen el inconveniente de que necesitan procesamiento de tejido cerebral fresco lo cual disminuye su uso debido a la capacidad infectiva de la proteína priónica en estos tejidos. Otra posibilidad es la detección mediante técnicas de inmunohistoquímica (basadas en la reacción antígenoanticuerpo) realizadas con material tratado con ácido fórmico que anula la infectividad.

37 Pruebas diagnósticas: autopsia. ESTUDIO GENÉTICO EN NOTIFICACIONES (1993-Febrero 2010)

38 Pruebas diagnósticas SENSIBILIDAD ESPECIFICIDAD : 95% : 93% EEG: 65% EEG: 86% RM: 67% RM: 93%

39 VARIANTE ECJ Descrita en el Reino Unido (1996), es el tipo relacionado con la exposición al prion responsable del EEB (mal de la vaca loca). Comienza principalmente con síntomas psiquiátricos (casos descritos en Inglaterra). Luego aparecen parestesias, ataxia, paraparesia espástica, movimientos coreoatetósicos, demencia sólo al final con mutismo. Pacientes más jóvenes que los de otros tipos de ECJ. Duración más larga de lo ordinario (hasta la muerte). EEG no alteración característica en el 50%. RM hiperintensidad en pulvinar en el 90%. Biopsia de las amígdalas: únicamente en la forma variante de ECJ la proteína anormal puede ser hallada en algunos tejidos fuera del cerebro, incluyendo las amígdalas. Una biopsia de las mismas ayuda al diagnóstico de ECJ variante. Una biopsia positiva permite clasificar el caso como probable, sin ser un diagnóstico absoluto. Un resultado negativo no excluye la enfermedad.

40 VARIANTE ECJ La fuente de contaminación parece estar relacionada con el consumo de animales bovinos y sus derivados. Sin embargo, en las investigaciones llevadas a cabo no se ha podido demostrar en ninguna de las formas de EETs que el agente infeccioso esté presente en cantidades importantes en músculo. Por ello, se cree que la transmisión es consecuencia de la contaminación de la carne de ternera con tejido nervioso.

41 VARIANTE ECJ Hasta abril de 2008 han sido diagnosticados 204 casos primarios de vecj y 3 casos secundarios a transfusión en todo el mundo. De ellos la mayor parte han sido notificados en Reino Unido. La evolución de la epidemia de esta enfermedad en humanos es todavía impredecible pero resulta evidente el marcado descenso de casos nuevos en el Reino Unido desde 1999 y de defunciones desde el Sin encontrarse indicios de su existencia hasta 2005, la presencia de casos de vecj en España ha sido investigada por el sistema de vigilancia desde sus comienzos, analizando incluso casos declarados de EETH en fechas previas a la publicación en 1996 de los primeros casos en el Reino Unido. Según el Boletín Epidemiológico de Febrero 2003 y comunicación a la Sociedad Española de Epidemiología (Cáceres,octubre 2004), cuatro casos habían cumplido en algún momento criterios de variante de ECJ posible, dos en época previa a su declaración al Registro, y otros dos, posteriormente, confirmándose en uno la ECJ esporádica y exhibiendo biopsia amigdalar negativa el otro.

42 VARIANTE ECJ Para el diagnóstico de probabilidad de la vecj es importante la realización de la RM ya que parece muy constante (sensibilidad próxima al 90%) la existencia de hiperintensidad característica en la porción posterior del tálamo (signo del pulvinar).

43 VARIANTE ECJ

44 ECJ IATROGÉNICA La ECJ ha sido transmitida inadvertidamente en diversos tratamientos médicos y quirúrgicos. Es una forma rara, con 250 casos informados en todo el mundo. Su curso generalmente es rápido, similar a la ECJ esporádica. Sin embargo, en los casos producidos por hormona humana de crecimiento el curso es diferente, con aparición de una ataxia cerebelosa progresiva (desequilibrio, inestabilidad en la marcha, descoordinación). En las etapas más avanzadas de la enfermedad -a veces incluso en la fase terminalaparecen los síntomas de demencia.

45 ECJ IATROGÉNICA TIPO DE INOCULACIÓN TIEMPO DE INCUBACIÓN CLÍNICA Intracerebral (córnea, electrodos) Meses Demencia Periférico (hormonas) Años Ataxia Receptores de duramadre Latencia intermedia Variable

46 ECJ FAMILIAR Mutaciones en gen PRNP. AD con penetración 100% +/-. Inicio edad mas temprana y curso mas largo. Perfil clínico similar a forma esporádica. Se han descrito más de 20 mutaciones en el gen PRNP en personas con enfermedades priónicas congénitas, que incluyen las siguientes: ECJ: el ácido aspártico-178 aparece reemplazado por asparagina, mientras una valina está presente en el aminoácido 129. Síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker: usualmente un cambio en el codón 102 de prolina a leucina. Insomnio familiar fatal: el ácido aspártico-178 aparece reemplazado por asparagina, mientras una metionina está presente en el aminoácido 129.

47 DIAGNÓSTICO DIFERECIAL Enf Alzheimer y otras demencias, encefalitis, enf Parkinson, intoxicaciones, encefalitis de Hashimoto, paraneoplásica..., etc. En caso de sospecha clinica realizar siempre: historia familiar, analitica completa, autoinmunidad, ATC onconeuronales, serología HIV, bioquímica y serología LCR, perfil tiroideo, RM cráneo, EEG.

48 ECJ: EXPERIENCIA EN NUESTRO HOSPITAL Desde 1999 hasta 2008: 10 CASOS 8 PROBABLES (valorar % confirmados) 2 CONFIRMADOS forma esporádica. 1 CASO DE vecj 1996

49 ECJ: EXPERIENCIA EN NUESTRO HOSPITAL Caso 1 AP: varón 65 años, no AF de interés. MC: derivado desde consulta de neurología para estudio de deterioro cognitivo rápidamente progresivo de 1 año de evolución. EO: deterioro cognitivo severo con comunicación verbal imposible, disartria, obedece a ordenes simples, reflejos de liberación frontal, actitud distónica MSD, rigidez-hipertonía con bradicinesia bilateral, ROT++ simétricos, mioclonias segmentarias en MMSS, marcha imposible.

50 ECJ: EXPERIENCIA EN NUESTRO HOSPITAL Caso 1 Pruebas complementarias: Rx de tórax: normal EKG: normal Analítica y serología: normal RM: restricción de la difusión en los ganglios de la base de forma bilateral y a nivel de la corteza frontal y parietal. EEG: grado moderado de afectación cerebral difusa.

51 ECJ: EXPERIENCIA EN NUESTRO HOSPITAL Caso 1 Difusión b 1000

52 ECJ: EXPERIENCIA EN NUESTRO HOSPITAL Caso 1 FLAIR

53 ECJ: EXPERIENCIA EN NUESTRO HOSPITAL Caso 1 EVOLUCIÓN: LCR: muestra coagulada (bioquímica no fiable); (hemático=posible falso+). Empeora el deterioro cognitivo. ECJ probable. Posible forma esporádica.

54 ECJ: EXPERIENCIA EN NUESTRO HOSPITAL Caso 2 AP: varón 60 años, no AF de interés. MC: trastornos visuales (coches), progresión rápida con desorientación, inestabilidad de la marcha, alteración de la memoria, mioclonias, alucinaciones. EO: desorientación temporoespacial, deterioro cognitivo moderado, marcha insegura.

55 ECJ: EXPERIENCIA EN NUESTRO HOSPITAL Caso 2 Pruebas complementarias: RX de tórax: normal EKG: normal Analítica y serología: normal RM: restricción de la difusión en caudados y putamen. EEG: normal.

56 ECJ: EXPERIENCIA EN NUESTRO HOSPITAL Caso 2 Difusión b 1000

57 ECJ: EXPERIENCIA EN NUESTRO HOSPITAL Caso 2 FLAIR

58 ECJ: EXPERIENCIA EN NUESTRO HOSPITAL Caso 2 EVOLUCIÓN: LCR: 20 leucos (70%PMN), prot eínas 462; Empeora el deterioro cognitivo ECJ probable. Posible forma esporádica.

59 La ECJ muestra alteraciones características en la resonancia magnética que todo radiólogo debe conocer para poder realizar un diagnóstico precoz. Las secuencias de difusión detectan alteraciones de señal incluso antes de que aparezca el patrón característico en el EEG. Patrón característico: restricción de la difusión de la corteza cerebral y los caudados. Estos hallazgos junto con una demencia progresiva sugiere con mayor fuerza ECJ que otro tipo de demencia.

60 Diffusion-weighted MR imaging of early-stage Creutzfeldt-Jakob disease: typical and atypical manifestations. Ukisu R, Kushihashi T, Tanaka E, Baba M, Usui N, Fujisawa H. Radiographics Oct;26 Suppl 1:S Review. Enhanced Detection of Diffusion Reductions in Creutzfeldt-Jakob Disease at a Higher B Factor. H. Lee, C. Hoffman, P.B. Kingsley, A. Degnan, O. Cohen, and I.Prohovnik AJNR Am. J. Neuroradiol., Jan 2010; 31: Creutzfeldt-Jakob Disease: Comparative Analysis of MR Imaging Sequences. K. Kallenberg, W.J. Schulz-Schaeffer, U. Jastrow, S. Poser, B. Meissner, H.J. Tschampa, I. Zerr, and M. Knauth. AJNR Am. J. Neuroradiol., Aug 2006; 27: Instituto de salud Carlos III. Registro Nacional de Encefalopatías Espongiformes Transmisibles Humanas. ecj.jsp