LAS ENFERMEDADES HUMANAS POR PRIONES: ASPECTOS GENERALES Y SITUACIÓN ACTUAL. Zaragoza, junio de 2005

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1 Diapositiva 1 LAS ENFERMEDADES HUMANAS POR PRIONES: ASPECTOS GENERALES Y SITUACIÓN ACTUAL. Zaragoza, junio de 2005 Alberto Rábano Unidad de Neuropatología / Instituto de Investigación, Fundación Hospital Alcorcón Banco de Tejidos para Investigación Neurológica, Madrid. Banco de Tejido Cerebral de Alcorcón.

2 Diapositiva 2 Demencias neurodegenerativas: datos básicos Entidad E. Alzheimer Demencia F-T Demencia CL ECJ Proteína Amiloide β 42 Tau Alfa sinucleína PrP anomala Mutaciones APP, Intrones y Parkin 1-8 PRNP predisponentes PS 1, PS 2 exones de tau Genes Apo E4 Desconocidos Apo E4 Codón 129 de susceptibilidad Porcentaje <5% <10% <1% <15% de mutaciones predisponentes Modificado de: Greicius MD, Geschwind MD, Miller BL. Presenile dementia syndromes. An update on taxonomy and diagnosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002,

3 Diapositiva 3 Gallyas Bielschowsky Enfermedad de Alzheimer placas neuríticas

4 Diapositiva 4 Enfermedad de Alzheimer ovillos neurofibrilares Gallyas Proteína tau

5 Diapositiva 5 Tronco cerebral Córtex Alfa-sinucleína Enfermedad de Parkinson cuerpos de Lewy

6 Diapositiva 6 Demencia fronto-temporal con inclusiones tau + Córtex neurona balonizada Hipocampo neuronas tau +

7 Diapositiva 7 Factores no genéticos Patología regional (córtex) Interpretación patogénica Depósitos, inclusiones Mutaciones Proteínas

8 Diapositiva 8 Mecanismos patogénicos propuestos Secuestro de factores críticos por la proteína anómala. Inhibición del sistema ubiquitina proteasoma. Inducción de caspasas y apoptosis. Inhibición de funciones específicas neuronales (transporte axonal, mantenimiento de la integridad sináptica). Excitotoxicidad. Disfunción mitocondrial, Stress oxidativo. Activación de la respuesta inflamatoria microglial. Taylor JP, Hardy J, Fischbeck, Kenneth H. Toxic proteins in neurodegenerative disease. Science 2002; 296 (5575):

9 Diapositiva 9 Scrapie Transmisión de Scrapie a ovejas y cabras (Cuilllé & Chelle, 1936) Descripción de la NP del Kuru (Klatzo, Zigas, Gajdusek, 1959) Kuru Relación entre el Scrapie y el Kuru (Hadlow, 1959) Transmisión del Kuru a chimpancés (Gajdusek et al, 1966) Transmisión del Scrapie a ratones y hámsters (Chandler, 1961) Transmisión de ECJ a chimpancés (Gibbs et al, 1968) ECJ

10 Diapositiva 10 LAS ENCEFALOPATÍAS ESPONGIFORMES TRANSMISIBLES EN ESPECIES ANIMALES Y EN EL HOMBRE (ANTES Y DESPUÉS DE ). E. de Creutzfeldt-Jakob (esporádica, familiar y yatrogénica). Síndrome de Gerstmann- Straüssler-Scheinker Kuru Scrapie (oveja y cabra) Encefalopatía transmisible del visón. E. caquectizante crónica (ciervos de Norteamérica) Variante de la E. de Creutzfeldt-Jakob Insomnio familiar letal Encefalopatía espongiforme bovina Encefalopatía espongiforme felina (gatos y felinos de Zoo) Encefalopatía espongiforme de ungulados exóticos de Zoo. Scrapie del muflón

11 Diapositiva 11 α PX β β ECJ transmitida β βββ βββββ ECJ de tipo esporádico? ECJ de origen genético

12 Diapositiva 12 LAS ENFERMEDADES PRIÓNICAS HUMANAS : CLASIFICACIÓN Entidad Etiología Esporádica Genética Transmitida E. Creutzfeldt- Jakob ECJe ECJf ECJy ECJv S. Gerstmann- Sträussler- Scheinker SGSS Insomnio letal IEL IFL Kuru Kuru

13 Diapositiva 13 Diversidad de PrP Sc : cepas Cepas en modelo de ratón transgénico de gen quimérico humano - murino PrP SC IFF 19 KDa PrP SC ECJf 21 KDa 200 días PrP SC 19 KDa 130 días PrP SC 19 KDa PrP SC 21 KDa 170 días PrP SC 21 KDa

14 Diapositiva 14 Diversidad de PrP Sc : tipos Los tipos de PrP Sc dependen del patrón de glicosilación y/o de la conformación específica de la proteína priónica. Tipo 1 de Parchi et al. Tipo 2 de Parchi et al.

15 Diapositiva 15 Clasificación etiológica Clasificación molecular Entidades clínico-patológicas

16 Diapositiva 16 El gen PRNP Polimorfismo del codón 129: condicionamiento genético de las formas familiares, esporádicas y transmitidas. V/M: 51% M/M: 37% V/V: 12%

17 Diapositiva 17 Alfons Maria Jakob, 1921 Pseudoesclerosis espástica

18 Diapositiva 18 E. DE CREUTZFELDT-JAKOB ESPORÁDICA ( ) Pos Prob Def Epidemiología Incidencia anual de 1 x 10 6 en todo el mundo % de las EETH. Edad: 6ª, 7ª década. Clínica Demencia cortical rápidamente progresiva, ataxia, mioclonias. Ceguera cortical, alucinaciones. EEG característico: ondas trifásicas periódicas (70%). LCR: proteína (+). RMN: hiperintensidad en T2 en ganglios basales (10%). Evolución: 4-5 m. Presentaciones atípicas y variantes clínicas. Neuropatología Extensa afectación cortical y subcortical, ocasionales placas tipo kuru. Fenotipos moleculares. Patología molecular No mutación en el gen PRNP. Predominio (90%) de homozigosis en codón 129 (M/M, V/V). PrP Sc tipo 1 y tipo 2 (Parchi) PrP Sc tipos 1, 2 y 3 (Collinge)

19 Diapositiva 19

20 Diapositiva 20 Córtex cerebral H/E

21 Diapositiva 21 Circunvolución calcarina H/E

22 Diapositiva 22 Córtex cerebral H/E

23 Diapositiva 23 Cerebelo H/E

24 Diapositiva 24 Astrocitosis GFAP

25 Diapositiva 25 Microgliosis CD68

26 Diapositiva 26 Córtex cerebral PrP

27 Diapositiva 27 Cerebelo PrP

28 Diapositiva 28 Caudado putamen PrP patrón sináptico

29 Diapositiva 29 Córtex cerebral PrP patrón perineuronal

30 Diapositiva 30 Córtex cerebral, Inmunohistoquímica PrP, patrón sináptico laminar

31 Diapositiva 31 Cerebelo, inmunohistoquímica PrP, patrón sináptico

32 Diapositiva 32 Cerebelo, Inmunohistoquímica PrP, placas tipo kuru,

33 Diapositiva 33 P Parchi et al. Hill AF et al. MM1 MV1 VV1 MM2-cortical MM2-talámico MM1 MM2 MV2 VV2 y VV3 MV3 MM6 MV2 VV2 Hill AF et al. Brain 2003, 126:

34 Diapositiva 34 Fenotipos neuropatológicos en la ECJ esporádica Parchi P et al., Ann Neurol 1999; 46: MM1 y MV1: espongiosis variable, gliosis y pérdida neuronal en córtex (máxima intensidad ociipital en 47% de casos), estriado, tálamo y cerebelo. Inmunohx: sináptico, grosero en 1/3. VV1: predominio córtico estriatal, distribución laminar en capas profundas, células balonizadas. Inmunohx: sináptico débil. MM2-cortical: similar a MM1, sin patología en cerebelo. Espongiosis de vacuola grande, más intensa en córtex y estriado. Inmunoxh: patrón grosero. MM2-talámico: fenotipo similar al IFL. MV2 y VV2: córtex límbico y s. gris subcortical, incluyendo tronco cerebral. Distribución laminar. Inmunohx: patrón sináptico intenso, distribución laminar en córtex, depósitos tipo placa. MV2, placas tipo kuru unicéntricas en cerebelo.

35 Diapositiva 35 Fenotipos neuropatológicos en la ECJ esporádica Parchi P et al., Ann Neurol 1999; 46:

36 Diapositiva 36 Fenotipos neuropatológicos en la ECJ esporádica Hill AF et al. Brain 2003, 126: MM1: espongiosis confluente en córtex (máxima en occipital). Escasa en hipocampo, ganglios basales, cerebelo y tronco cerebral. Inmunohx: sináptica y perivacuolar. MM2: espongiosis microvacuolar difusa y confluente en córtex (máxima en frontal y occipital). Moderada en ganglios basales. Inmunohx: perivacuolar, sináptica en cerebelo. MV2: espongiosis focal en córtex, escasa en asta de Ammon, intensa en ganglios basales; cambios focales en cerebelo y escasos en tronco. Inmnunohx: perineuronal en córtex, tipo placa. VV2 y VV3: escasa espongiosis en asta de Ammon, escasa en córtex, intensa en ganglios basales y escasos cambios en tronco. Inmunohx: laminar en córtex, tipo placa. MV3: espongiosis focal en córtex y cerebelo, escaso en tronco e hipocampo; intenso en ganglios basales; placas de tipo kuru en cerebelo. Inmunohx: tipo placa, tipo kuru. MM6: extensa espongiosis confluente en córtex y ganglios basales, cerebelo focal. Inmunohx: sináptico y perivacuolar.

37 Diapositiva 37 H/E GFAP CD68 PrP

38 Diapositiva 38 H/E GFAP CD68 PrP

39 Diapositiva 39 E. DE CREUTZFELDT-JAKOB FAMILIAR Familiar de 1er grado Pos ó Prob en ECJ Pos ó Prob. Def Epidemiología Incidencia anual de 1 x , más alta en algunos países % de las EETH. Historia familiar. Herencia autosómica dominante. Edad: 12 años menor que ECJe. Clínica = ECJe. Evolución 18 m superior a ECJe, salvo mutación E200K. Neuropatología Afectación extensa cortical y subcortical. Fenotipos moleculares. Patología molecular Mutaciones en codón 178, 180, 200, 210, 232. Inserciones de octarepeats en el dominio N-terminal. Condicionamiento por el status del codón 129.

40 Diapositiva 40 ECJ E200K

41 Diapositiva 41 INSOMNIO FAMILIAR LETAL, 1986 Epidemiología Historia familiar, herencia autosómica dominante Edad de inicio: años. También se han descrito formas esporádicas. Clínica Insomnio, disautonomía, ataxia, signos piramidales y extrapiramidales, trastorno cognitivo tardío. EEG con enlentecimiento difuso. PET: reducción de actividad metabólica en el tálamo. Neuropatología Pérdida neuronal y astrocitosis en el tálamo, núcleos de la oliva inferior y cerebelo. Mínima espongiosis. Patología molecular Mutación D178M con Met en el alelo mutado. Casos esporádicos sin mutación.

42 Diapositiva 42 Diversidad de fenotipos NP en ECJ familiar D178N (Asp-Asn): Fenotipo determinado por el haplotipo del codón 129 del alelo mutado (Met 129 en IFL, Val 129 en ECJf). (PrP tipo 2 en IFL, PrP tipo 1 en ECJf.) E200K (Glu-Lys): Si Met 129, similar a ECJe, y PrP tipo 1. Si Val 129 (raro), fenotipo distinto, con patología más extensa y placas, y PrP tipo 2. Edad de inicio inferior en pacientes homozigotos para la mutación.

43 Diapositiva 43 SGSS, mutación A117V

44 Diapositiva 44

45 Diapositiva 45 E. DE CREUTZFELDT-JAKOB YATROGÉNICA Si la vía de entrada es periférica, la forma de presentación es con ataxia cerebelosa (y NP de placas tipo Kuru). En casos con inoculación directa, el cuadro es más parecido a la ECJ esporádica (demencia). En transplantados de dura pueden presentarse las dos formas. 80% son homozigotos para el codon 129. Predominio de M/M en transplantes de dura. Predominio de V/V en hormona de crecimiento. Se han detectado tipos 1 y 2 de PrP.

46 Diapositiva 46 Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob por transplante de duramadre biológica, con periodo de latencia de 19 años.

47 Diapositiva 47 VARIANTE DE E. DE CREUTZFELDT-JAKOB, 1996 Epidemiología Media de edad: 27 años. Distribución geográfica: casos en el Reino Unido, Francia, Italia, E.E.U.U., Canadá. Relación epidemiológica (y molecular) con la EEB. Clínica Síntomas psiquiátricos o sensitivos, clínica neurológica tardía. EEG: no típico. RMN: señal simétrica en nn. pulvinares. Evolución: 16 meses (9 38). Neuropatología Biopsia de amígdala positiva para PrP. SNC: espongiosis cortical y subcortical con placas floridas. Patología molecular Todos los pacientes M/M en el codón 129. PrP tipo 4.

48 Diapositiva 48 Lancet 1996; 347: A new variant of Creutzfeldt-Jakob disease in the UK R G Will, J W Ironside, M Zeidler, S N Cousens, K Estibeiro, A Alperovitch, S Poser, M Pocchiari, A Hofman, P G Smith Unidad de Vigilancia de ECJ de Edimburgo (mayo/octubre de 2004/junio de 2005): Total ECJv definitivos o probables (vivos o muertos): 146/150/156 Francia: 6 / 11 Irlanda: 1 Italia: 1 EE.UU.: 1 Canadá: 1 Holanda: 2

49 Diapositiva 49 D.Carleton Gajdusek, 1976

50 Diapositiva 50

51 Diapositiva 51 FUNDACIÓN HOSPITAL ALCORCÓN, ECJ esporádico ECJ familiar Insomnio familiar letal ECJ yatrogénico 48 casos 6 casos (E200K) 4 casos 1 caso Material congelado: 28 casos

52 Diapositiva 52 14% 3% 2% 7% 3% 3% 2% 3% 63% MADRID C.MANCHA C.LEON EXTREMADURA BALEARES I. CANARIAS ANDALUCIA CATALUÑA MURCIA

53 Diapositiva ECJ No-ECJ

54 Diapositiva 54 Cuál será la magnitud de la ECJv durante las próximas décadas? *Ghani AC, Ferguson NM, Donnelly CA, et al. Predicted vcjd mortality in Great Britain. Nature 2000;406: * Huillard d'aignaux JN, Cousens SN, Smith PG. Predictability of the UK variant Creutzfeldt-Jakob disease epidemic. Science 2001;294: > casos Algunos miles de casos * Valleron A-J, Boelle P-Y, Will R, et al. Estimation of epidemic size and incubation time based on age characteristics of vcjd in the United Kingdom. Science 2001;294: Algo más de 200 casos

55 Diapositiva 55 NJ Andrews, CP Farrington, HJT Ward et al. Deaths from variant Creutzfeldt- Jakob disease in the UK. Lancet 2003 March 1; 361:

56 Diapositiva 56 DA Hilton, AZ Ghani, L Conyers et al. Accumulation of prion protein in tonsil and appendix: review of tissue samples. BMJ Sept 2002: muestras de sujetos entre 10 y 50 años. Una muestra positiva. Prevalencia estimada de 120 por millón (IC 95% 0,5 900).

57 Diapositiva 57 Ha aumentado la incidencia de casos de ECJ en algunos países? Glatzel M, Rogivue C, Ghani A, Streffer JR, Amsler L, Aguzzi A. Incidence of Creutzfeldt-Jakob disease in Switzerland. Lancet 2002 Jul 13;360(9327): Hay fenotipos clínicos y neuropatológicos no reconocidos de ECJv o que se desarrollarán en el futuro? Asante, EA, Collinge, J. BSE prions propagate as either variant CJD-like or sporadic CJD-like prion strains in transgenic mice expressing human prion protein. EMBO Journal. 2002; 21(23): , December 2, Existe una transmisión no conocida de ECJ a través de cirugía o de otros procedimientos médicos?

58 Diapositiva 58

59 Diapositiva 59 AGENTES INFECCIOSOS MÁS FRECUENTES EN AUTOPSIA, SEGÚN LAS DIRECTRICES DEL ROYAL COLLEGE OF PATHOLOGISTS (2002). Grupo 2 de Riesgo Staphylococcus aureus meticilina-resistente; enterococos resistentes a vancomicina; Salmonella spp. y otros patógenos entéricos; Leptospira spp.; meningococo; estreptococos. Grupo 3 de Riesgo Virus: Virus de hepatitis C y B; Virus de inmunodeficiencia humana (VIH) tipos 1 y 2; Dengue; Hantavirus spp.; Fiebre hemorrágica Hantaan con síndrome renal; Sin Nombre; Seúl; Rabia; Fiebre amarilla, Fiebre del Valle del Rift; Chikungunya. Agentes no convencionales: Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob y otras encefalopatías espongiformes transmisibles relacionadas. Bacterias: Brucella spp; Bacillus anthracis; Burkholdia spp; Coxiella burnetii; Mycobacterium tuberculosis; M. avium-intracellulare y otros agentes no-tb; M. leprae; Rickettsia spp; Salmonella typhi; Yersinia pestis. Hongos: Histoplasma capsulatum; Coccidioides inmitis; Paracoccidioides braziliensis; Penicillium marneffei. (En la práctica, la fase del ciclo vital que se detecta en el hombre no es la fase infectiva). Parásitos: Echinococcus spp; Leishmania braziliensis y L. donovani; Naegleria fowleri; Plasmodium falciparum; Tripanosoma spp (al igual que ocurre con los hongos, la fase del ciclo vital detectada en autopsia no es la fase infectiva). Grupo 4 de Riesgo Virus de las fiebres hemorrágicas virales: Marburg, Ébola, Lassa, Congo-Crimea. Viruela (virus mantenido en laboratorios restringidos) y virus Nipah.

60 Diapositiva 60 PROCEDIMIENTOS ESTÁNDAR PARA TODAS LAS AUTOPSIAS Y PARA LOS CASOS DEL GRUPO 3 DE RIESGO 1. Pijama quirúrgico. 2. Bata impermeable que cubra completamente los brazos, el pecho y las piernas (bata quirúrgica). 3. Mandil de plástico que cubra el pecho, el tronco y las piernas. 4. Medios de protección ocular o pantalla. 5. Mascarilla de filtro para partículas pequeñas (en las especificaciones de la mascarilla suele indicar que es adecuada para prevenir TB). 6. Gorro desechable de papel (opcional). 7. Guantes: externos de látex sobre internos de neopreno anti-corte. En distintos laboratorios utilizan diferentes combinaciones de guante quirúrgico (aislamiento microbiológico) y guante anti-corte (neopreno, metálico, de teflón, etc.). También se recomienda una triple capa de látex, neopreno y látex. 8. Botas de caucho reforzadas en la puntera. También es posible utilizar calzas impermeables y altas, hasta la rodilla.

61 Diapositiva 61 ENFERMEDAD DE CREUTZFELDT-JAKOB Riesgo teórico de infección por lesión percutánea y contaminación mucosa. Si es posible, derivar el cadáver a un centro de referencia. Autopsia limitada a cavidad craneal. Medios de protección desechables. Especial atención a la apertura del cráneo: posibilidades. Necesidad de descontaminación del tejido. Descontaminación del material no desechable mediante procedimientos establecidos (Guías). Comunicar el riesgo de infección al personal de la funeraria.

62 Diapositiva 62 Riesgo y peligro El riesgo (risk) es fijo y depende del agente, aunque en muchas ocasiones sea desconocido (es decir, alto). El peligro (hazard) es variable, y depende de nosotros, y debemos ser capaces de reducirlo a cero.

63 Diapositiva 63 porque has de saber, Sancho, que la valentía que no se funda sobre la basa de la prudencia se llama temeridad, y las hazañas del temerario más se atribuyen a la buena fortuna que a su ánimo. Don Quijote de la Mancha, Segunda Parte, Capítulo XXVIII.