Registro de trasplante hepático de Cataluña. Informe estadístico

Transcripción

1 Registro de trasplante hepático de Cataluña Informe estadístico

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3 Registro de trasplante hepático de Cataluña Informe estadístico

4 Comisión Asesora del Registro de trasplante hepático de Cataluña Dr. Antoni Rafecas (Hospital Universitari de Bellvitge) Dr. Juan Carlos García-Valdecasas (Hospital Clínic i Provincial de Barcelona) Dra. Itxarone Bilbao (Hospital Universitari General Vall d'hebron) Sra. Nuria Trota (Organització Catalana de Trasplantaments. Servei Català de la Salut) Dr. Pere Àngel Montserrat (Organització Catalana de Trasplantaments. Servei Català de la Salut) Centros notificadores Hospital Universitari de Bellvitge Hospital Clínic i Provincial de Barcelona Hospital Universitari General Vall d'hebron Hospital Universitari Maternoinfantil Vall d'hebron Responsable del registro: Organització Catalana de Trasplantaments Gestor del registro: Comisión Asesora del Registro de trasplante hepático de Cataluña Recogida e introducción de la información (datos 212): Raquel Lastra, Hospital Universitari de Bellvitge; David Calatayud, Hospital Clínic i Provincial de Barcelona; Mireia Torres, Mireia Caralt, Hospital Universitari General Vall d Hebron; Jesús Quintero, Hospital Universitari Maternoinfantil Vall d Hebron; Nuria Trota, Organització Catalana de Trasplantaments. Proceso de los datos y elaboración del informe: Nuria Trota Generalitat de Catalunya Departament de Salut Edición: Servei Català de la Salut Organització Catalana de Trasplantaments Barcelona, noviembre de 213 4

5 Agradecimientos La Organización Catalana de Trasplantes (OCATT), responsable del Registro de trasplante hepático de Cataluña, quiere agradecer a todos los profesionales de los equipos de trasplante hepático de los diferentes centros su contribución al mantenimiento del registro con la recogida y notificación de los datos, así como la participación en la elaboración del informe mediante sus aportaciones. Dr. Pere Àngel Montserrat Director de la OCATT Para correspondencia, dirigirse a: Nuria Trota Organització Catalana de Trasplantaments (OCATT) Edifici Dr. Frederic Duran i Jordà Pg. Taulat Barcelona Correo electrónico: ntrota@catsalut.cat 5

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7 Índice Introducción... 9 Aspectos metodológicos y definiciones... 1 Evolución del trasplante hepático Trasplante hepático en adultos Características del receptor Características del donante Características del trasplante Retrasplantes Supervivencia Mortalidad... 5 Lista de espera Trasplante hepático de donante vivo Trasplante hepático de donante dominó Trasplante hepático en niños Características del receptor Características del donante Características del trasplante Retrasplantes Supervivencia Mortalidad Lista de espera Trasplante hepático de donante vivo

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9 Introducción En el año 1984, en el Hospital Universitari de Bellvitge se efectuó el primer trasplante hepático de Cataluña y de todo el Estado español. En 1985, el Hospital Infantil Vall d'hebron inició su actividad en este campo y en 1988 fueron autorizados para practicar este tipo de trasplantes el Hospital General Vall d'hebron y el Hospital Clínic. El Registro de trasplante hepático de Cataluña (RTHC) se puso en funcionamiento en el año 1994 y contiene los datos de los trasplantes efectuados en Cataluña desde el año Los datos de los trasplantes practicados durante el periodo se recogieron de manera retrospectiva. Desde el año 1994, el registro recoge los datos de forma periódica y sistemática. De acuerdo con sus objetivos, el registro da respuesta a las demandas de información del Servicio Catalán de la Salud y del Departamento de Salud de la Generalitat de Catalunya para la planificación y gestión de recursos y la compra de servicios. El registro también es una fuente de información accesible para los profesionales que trabajan en el ámbito de la asistencia y atiende las demandas que se le realizan desde otros sectores. En todos los casos, la entrega de los datos del RTHC está sometida a la normativa vigente por lo que respecta al tratamiento y utilización de los datos de carácter personal. La consecución de esta información es una constatación de los resultados que pueden obtenerse a partir de la colaboración entre los profesionales sanitarios y la Administración para el desarrollo y consolidación de instrumentos que permitan hacer efectivas las políticas de salud y servicios. El principal objetivo de este documento es dar a conocer la actividad, características y resultados de los trasplantes hepáticos practicados en Cataluña desde el año 1984 hasta el año 212, tanto a los profesionales directamente implicados en este tratamiento como a la Administración sanitaria. 9

10 Aspectos metodológicos y definiciones El informe está dividido en tres apartados: el primero, un breve análisis descriptivo de la evolución del trasplante hepático en Cataluña mediante los datos globales del registro, y el segundo y el tercero, un conjunto de datos específicos según la edad del receptor, adulto (pacientes de 15 años o más) o niño (pacientes menores de 15 años). En los dos últimos apartados se analizan las características de los receptores, de los donantes, de los trasplantes y de los resultados obtenidos. Como características del receptor se han considerado los datos del paciente en el momento del primer trasplante, por lo que quedan excluidos aquellos que han recibido el primer trasplante fuera de Cataluña (también quedan excluidos los adultos que recibieron un primer trasplante en edad pediátrica) y han sido retrasplantados en Cataluña. Se ha seguido la misma clasificación de las indicaciones y de las causas de fracaso y muerte que en los informes anteriores. En el informe 22-23, disponible en el sitio web de la OCATT, se describen con detalle los códigos de enfermedad y fracaso incluidos en cada una de las categorías. Para el cálculo de la supervivencia del paciente (tiempo hasta la muerte) y del injerto (tiempo hasta al fracaso del injerto o muerte del paciente) se ha utilizado el método Kaplan-Meier, evaluándose el nivel de significación estadística entre las diferentes curvas con el test de Log-rank. Las curvas de supervivencia se han interrumpido cuando el número de casos ha sido inferior a 1 y se han excluido del estudio los pacientes a quienes se ha practicado un trasplante, previa o posteriormente, en otro centro. La probabilidad de recibir un trasplante se ha calculado considerando un modelo de riesgos competitivos con tres acontecimientos de interés: trasplante, muerte y salida de la lista. Descripción de los indicadores: Tasa anual de trasplante hepático en Cataluña Número total de trasplantes practicados durante el año en los centros autorizados, independientemente del lugar de residencia del receptor y de la procedencia del donante, con relación a la población de Cataluña (padrón de habitantes de 1991, de 1996 y, a partir de 1997, actualizaciones anuales del padrón. Instituto Nacional de Estadística). Se expresa por millón de población (pmp). 1

11 Evolución del trasplante hepático En Cataluña, durante el periodo , se han practicado trasplantes hepáticos a 4.25 pacientes (377 han sido retrasplantes). En el año 212 se han efectuado 18 trasplantes (11 han sido retrasplantes). La evolución anual del número de trasplantes hepáticos muestra una tendencia creciente en los primeros años, estabilizándose posteriormente alrededor de los 2 trasplantes anuales (figura 1). En este último año se han hecho 7 trasplantes menos que el año anterior. Figura 1. Evolución anual del número de trasplantes y de la tasa anual de trasplante hepático Número de trasplantes Tasa de trasplante (pmp) , ,2 24 2, ,8 5 23,4 21,9 25,1 3,6 31,4 28,1 28,7 3,3 31,431,4 26,928, , , , , ,5 28,6 29,429, ,8 23, Número de trasplantes = Año del trasplante Primeros trasplantes (n = 4.2) Retrasplantes (n = 377) Tasa de trasplante (pmp) Se observa la misma tendencia en la tasa anual de trasplante hepático (figura 1), que en el año 212 ha sido de 23,8 trasplantes por millón de población (pmp). La tasa de trasplante anual varía considerablemente entre países y Cataluña es uno de los que presenta mayor actividad (figura 2). Estos datos deben ser interpretados teniendo en cuenta los diferentes factores que influyen en la actividad de trasplante en cada país, como el sistema sanitario, los criterios de indicación, la estructura de la población y aspectos culturales. El 85,2% (n = 3.43) de los pacientes trasplantados son residentes en Cataluña, el 13,7% (n = 553) en el resto del Estado español y el,7% (n = 3) son extranjeros. En 12 pacientes esta información no consta. 11

12 Figura 2. Tasa de trasplante hepático en diferentes países. 212 Cataluña 23,8 España Alemania Austria Bélgica Francia Holanda Italia Portugal Reino Unido 8,7 13, , ,4 18,3 23,2 26,1 Canadá EUA 14,1 19, Tasa de trasplante (pmp) Fuente: Newsletter Transplant. International Figures on Organ Donation and Transplantation Septiembre 213. Vol. 18, nº. 1. De los trasplantes realizados en Cataluña durante todo el periodo, corresponden a pacientes de 15 años o más (3.88) y 258 a niños menores de 15 años (221). En el año 212 se han practicado 173 trasplantes en adultos y 7 en niños. Figura 3. Número de pacientes que han recibido un primer trasplante hepático, por grupos de edad y sexo Grupo de edad (años) Hombres (n = 2.658) Mujeres (n = 1.362) Número de pacientes (primeros trasplantes) =

13 La media de edad de los pacientes que han recibido un primer trasplante hepático es de 5 años y la mediana de 54 años (DE = 15,3; rango = -73). La franja con mayor número de casos corresponde a la de años (figura 3), que representa un 19% de todos los pacientes. En el año 212, los pacientes mayores de 6 años han sido el 32,%, porcentaje que fue del 11,6% en el año Globalmente, suponen el 25,3% de los pacientes que han recibido un primer trasplante. Se observan diferencias en la distribución de las indicaciones en diferentes ámbitos de nuestro entorno que pueden ser debidas, por una parte, a la diferencia de criterios de inclusión de pacientes en lista de espera y, por otra, a diferencias en el tratamiento de los datos (figura 4). Valga como ejemplo que, en el caso del registro europeo (ELTR), la categoría de tumores incluye los hepatocarcinomas y demás neoplasias hepáticas, mientras que el Registro español de trasplante hepático (RETH) y el catalán (RTHC) sólo incluyen los hepatocarcinomas, con o sin cirrosis. Figura 4. Indicaciones del primer trasplante hepático en pacientes de todas las edades. Datos comparativos de los registros europeo (ELTR) 1, español (RETH) 2 y catalán (RTHC) % Porcentaje de pacientes (primeros trasplantes) 8% 6% 4% 2% % RTHC ( ) (n = 4.2) RETH ( ) (n = ) ELTR ( ) (n = ) Fracaso hepático agudo * Enf. colestásica * Cirrosis * Hepatocarcinoma Enf. metabólica * Otras * * sin hepatocarcinoma La indicación más frecuente en Cataluña es la cirrosis sin hepatocarcinoma (49,4%), seguida del hepatocarcinoma (29,7%), aunque hay diferencias según la edad del receptor (figura 5). En los menores de 15 años, la indicación más frecuente son las enfermedades biliares congénitas, agrupadas en la categoría "otras". Dadas las diferencias entre las características de los trasplantes que se practican en adultos y en la población infantil, tanto desde el punto de vista de las indicaciones como del propio trasplante y de la evolución que presenta, se analizan por separado los resultados obtenidos en cada una de estas poblaciones. 1 European Liver Transplant Registry (disponible en: 2 Registro Español de Trasplante Hepático. Memoria de resultados (disponible en: 13

14 Figura 5. Porcentaje de pacientes que han recibido un trasplante hepático, por diagnóstico principal y grupos de edad Adultos (>= 15 años) (n = 3.799) Niños (< 15 años) (n = 221) 52,% 5,4% 62,4% 4,9% 3,% 3,4% 17,2% 31,3% 1,9% 1,4% 4,5% 3,6% Fracaso hepático agudo * Enf. colestásica * Cirrosis * Hepatocarcinoma Enf. metabólica * Otras * Número de pacientes (primeros trasplantes) = 4.2 * sin hepatocarcinoma 14

15 Trasplante hepático en adultos De los trasplantes realizados en Cataluña en el periodo , corresponden a pacientes de 15 años o más, siendo primeros trasplantes y 34 retrasplantes. Estos trasplantes se han practicado a 3.88 pacientes, dado que cinco recibieron el primer trasplante fuera de Cataluña y cuatro en edad no adulta (figura 6). En el año 212 se han practicado 173 trasplantes a pacientes de 15 años o más (163 primeros trasplantes y 1 retrasplantes). Figura 6. Evolución del número de trasplantes hepáticos, pacientes de 15 años o más Número de trasplantes Año del trasplante Primeros trasplantes (n = 3.799) Retrasplantes (n = 34) Número de trasplantes = Características del receptor Sexo y edad De los pacientes que han recibido un primer trasplante en Cataluña durante el periodo , (66,9%) son hombres y (33,1%) mujeres. La proporción de mujeres ha ido disminuyendo a lo largo de los años y ha pasado del 43,8% en el periodo al 29,2% en el periodo Concretamente, en el año 212 la proporción de mujeres ha sido del 27,6%. La media de edad de los pacientes que han recibido un primer trasplante hepático en el periodo es de 53 años, la mediana de 55 años y el rango de 15 a 73 años. La media de edad ha pasado de 49,1 años en 1992 (rango = 17-65; IC 95% = 47,- 51,3) a 54,4 años en 212 (rango = 15-69; IC 95% = 52,7-56,2) (figura 7). En los 15

16 primeros años se observa un aumento progresivo de la media de edad, que se detiene en el año 1999 estabilizándose en torno a años. Por lo que respecta a la distribución por grupos de edad, el porcentaje de pacientes trasplantados mayores de 6 años ha aumentado del 12,1% del año 1992 al 33,1% del año 212. Figura 7. Evolución de la edad del paciente que ha recibido un primer trasplante hepático, pacientes de 15 años o más Número de pacientes (primeros trasplantes) Media de edad (años) Media de edad 15-3 años (n = 148) Año del trasplante 31-5 años (n = 1.16) 51-6 años (n = 1.314) >6 años (n = 1.4) Número de pacientes (primeros trasplantes) = Indicaciones Las indicaciones se agrupan en seis categorías: fracaso hepático agudo (FHA), enfermedad colestásica, cirrosis (sin hepatocarcinoma), hepatocarcinoma, enfermedad metabólica y otras, de acuerdo con el código que consta en el diagnóstico principal. Excepto en los pacientes con hepatocarcinoma, que se han agrupado en una sola categoría, se han tenido en cuenta el diagnóstico principal y el secundario, aunque en algunos casos puede tratarse de tumores incidentales. En el periodo , casi tres cuartas partes de los pacientes trasplantados (con un primer trasplante) pertenecen únicamente a dos de estos seis grupos: el 52,% presenta cirrosis (sin hepatocarcinoma) y el 31,3% hepatocarcinoma (figura 8). Estos porcentajes son del 38,% y el 41,1%, respectivamente, en los primeros trasplantes practicados en 212. Los hepatocarcinomas son las indicaciones que más se han incrementado a lo largo de los años y actualmente representan el doble del porcentaje observado el año 1992, aunque la tendencia no ha sido creciente en todos estos años: el año 21 constituían el 45,3% de todas las indicaciones, pero a partir de entonces comenzó a descender y se estabilizó alrededor del 3%, si bien en el último año ha vuelto a aumentar (figura 9). 16

17 Figura 8. Diagnóstico principal del primer trasplante hepático, pacientes de 15 años o más Cirrosis * 52,% Enf. colestásica * 5,4% Fracaso hepático agudo 4,9% Otras * 3,% Enf. metabólica * 3,4% Hepatocarcinoma 31,3% Número de pacientes (primeros trasplantes) = * sin hepatocarcinoma Figura 9. Evolución del diagnóstico principal del primer trasplante hepático, pacientes de 15 años o más Número de pacientes (primeros trasplantes) Año del trasplante Fracaso hepático agudo * Enf. colestásica * Cirrosis * Hepatocarcinoma Enf. metabólica * Otras * * sin hepatocarcinoma Las cirrosis son el grupo de indicaciones más frecuente en los pacientes mayores de 3 años, pero conforme avanza la edad aumenta la proporción de trasplantes en los que la indicación es un hepatocarcinoma, que representa el 48,5% de todos los diagnósticos en los mayores de 6 años (figura 1). 17

18 Figura 1. Diagnóstico principal del primer trasplante hepático por grupos de edad, pacientes de 15 años o más % Porcentaje de pacientes (primeros trasplantes) 8% 6% 4% 2% % 15-3 años (n = 181) 31-5 años (n = 1.159) 51-6 años (n = 1.441) >6 años (n = 1.18) Grupos de edad Fracaso hepático agudo * Enf. colestásica * Cirrosis * Hepatocarcinoma Enf. metabólica * Otras * Número de pacientes (primeros trasplantes) = * sin hepatocarcinoma Los pacientes con fracaso hepático agudo son los más jóvenes, en contraposición con los pacientes con hepatocarcinoma que son los de mayor edad (p <,1) (tabla1). Tabla 1. Media e intervalo de confianza de la edad por diagnóstico principal, pacientes mayores de 15 años o más n Media IC 95% Fracaso hepático agudo ,4 35,4-39,5 Enf. colestásica 26 51,2 49,7-52,7 Cirrosis ,8 52,4-53,2 Hepatocarcinoma ,5 57,-57,9 Enf. metabólica ,8 4,3-45,3 Otras ,2 41,6-46,7 Total ,8 52,5-53,1 En las mujeres, los diagnósticos de enfermedad colestásica y de fracaso hepático agudo son más frecuentes que en los hombres. En cambio, el hepatocarcinoma se da más en los hombres, aunque las diferencias tienden a disminuir en los últimos periodos (figura 11). 18

19 Figura 11. Diagnóstico principal del primer trasplante hepático por periodo y sexo del receptor, pacientes de 15 años o más % Porcentaje de pacientes(primeros trasplantes) 8% 6% 4% 2% % Hom. Muj Hom. Muj Hom. Muj Hom. Muj Hom. Muj Año del trasplante Fracaso hepático agudo * Enf. colestásica * Cirrosis * Hepatocarcinoma Enf. metabólica * Otras * Número de enfermos (primeros trasplantes) = * sin hepatocarcinoma Fracaso hepático agudo Representa el 4,9% (186) de los pacientes trasplantados en el periodo En la mayoría de los casos (86,6%, 161 pacientes) se trata de una hepatitis fulminante o subfulminante de causa vírica o desconocida. En el año 212, el 5,5% (9) de los pacientes trasplantados presentan fracaso hepático agudo, cuatro por hepatitis fulminante o subfulminante y cinco por hepatitis subaguda. Enfermedad colestásica Las enfermedades colestásicas forman uno de los grupos diagnósticos menos frecuentes, con 26 (5,4%) casos para el mismo periodo. La cirrosis biliar primaria representa el 66,% (136) de todos los casos y la colangitis esclerosante el 28,6% (59). El 4,3% (7) de los pacientes trasplantados en el año 212 tienen una enfermedad colestásica, dos una cirrosis biliar primaria y cinco una colangitis esclerosante. Cirrosis (sin hepatocarcinoma) Es la indicación más frecuente, con pacientes, el 52,% del total. La cirrosis alcohólica y la cirrosis por virus C son las más frecuentes (figura 12). La cirrosis (sin hepatocarcinoma) representa el 38,% (62) de los pacientes que han recibido un primer trasplante hepático en el año 212; el 4,3% (25) de los mismos tiene una cirrosis por virus C, el 35,5% una cirrosis alcohòlica (22) y el 8,1% (5) presenta conjuntamente una cirrosis alcohólica y por virus C (figura 13). 19

20 Figura 12. Diagnóstico principal de cirrosis en el primer trasplante, pacientes de 15 años o más C. alcohólica + virusc 8,4% C. alcohólica 36,% Otras y combinadas 7,9% C. causa desconocida C. virus C 5,6% 37,% C. virus B 5,2% Número de pacientes (primeros trasplantes) con diagnóstico principal de cirrosis = Figura 13. Evolución del diagnóstico principal de cirrosis en el primer trasplante hepático, pacientes de 15 años o más Número de pacientes (primeros trasplantes) Año del trasplante C. alcohólica C. alcohólica + virus C C. virus C C. virus B C. causa desconocida Otras y combinadas Hepatocarcinoma Representa el 31,3% (1.189) de los pacientes trasplantados en el periodo , siendo la segunda indicación más frecuente. El 97,5% se acompaña de una cirrosis, en la mayoría de los casos una cirrosis por virus C (figuras 14 y 15). Con relación a los pacientes trasplantados en el año 212, el 41,1% (67) tienen un hepatocarcinoma. 2

21 Figura 14. Diagnóstico principal de hepatocarcinoma (HC) en el primer trasplante hepático, pacientes de 15 años o más HC + virus B 5,1% HC + C. alcohólica 19,3% HC + virus C 61,3% HC sin cirrosis 2,5% HC + otras enf. 11,8% Número de pacientes (primeros trasplantes) con diagnóstico principal de hepatocarcinoma = Figura 15. Evolución del diagnóstico principal de hepatocarcinoma (HC) en el primer trasplante hepático, pacientes de 15 años o más Número de pacientes (primeros trasplantes) Año del trasplante HC + C. alcohólica HC + virus B HC + virus C HC + otras enf. HC sin cirrosis De hecho, el 45,9% de los pacientes trasplantados en el periodo presentan una cirrosis por virus C, ya sea aislada (41,9%), combinada con otra cirrosis (11,6%) o combinada con hepatocarcinoma (46,%). 21

22 Enfermedad metabólica Entre los pacientes que recibieron un trasplante durante este periodo, en 131 casos (3,4%) constaba una enfermedad metabólica. En la mayoría de los casos (74,8%, 98 pacientes) se trata de una polineuropatía amiloidótica familiar. De los 163 pacientes trasplantados en el año 212, 7 (4,3%) presentaban una enfermedad metabólica, concretamente cinco una polineuropatía amiloidótica familiar, uno una deficiencia alfa-1 antitripsina y uno una hipercolesterolemia homocigota. Otras Forman el grupo de indicaciones menos frecuentes con 113 pacientes (3,%) en el periodo Entre las otras causas de trasplantes es necesario destacar que 39 presentan algún tipo de tumor maligno, 26 un tumor benigno o poliquistosis, 2 una enfermedad hepática congénita, 16 la enfermedad de Budd-Chiari, y 12 otro tipo de patología hepática. 11 pacientes (6,7%) trasplantados el año 212 tenían una indicación perteneciente a este grupo: seis con un diagnóstico de tumor benigno o poliquistosis, dos con un tumor maligno (carcinoma colangiocelular), uno una enfermedad biliar congénita y dos con otra patología hepática. Infección por virus de las hepatitis B y C La proporción de pacientes adultos con HBSAg positivo en el periodo es del 7,7%, cifra que se ha mantenido relativamente estable durante los últimos años (figura 16). El 48,4% de los pacientes que han recibido un trasplante durante el periodo son positivos para el virus de la hepatitis C. Figura 16. Evolución anual del porcentaje de pacientes de 15 años o más con serología positiva para el VHB y para el VHC Porcentaje de pacientes positivos ,4 47,8 43,1 55,8 53,8 55,1 58,9 53,2 47,8 54,7 49, ,7 5,7 48,6 46,4 47,4 47,2 42,2 45,1 46, ,96,3 1,9 7,1 9,8 7,7 4,9 2,9 6,2 8,9 6,7 6,1 12,7 9,4 7,7 7,3 8,2 5,1 7,5 6,7 2, Año del trasplante HBsAg Anti VHC Falta información = 4 (HBsAg) / 1 (Anti VHC) 22

23 Infección por VIH En el año 22 se practicaron los cuatro primeros trasplantes hepáticos en pacientes infectados por el VIH. Desde entonces se han realizado 81 trasplantes (78 pacientes), 7 de ellos en el año 212. El 6,3% (47) de estos pacientes tienen como indicación una cirrosis, principalmente por el virus C y el 33,3% (26) un hepatocarcinoma. 23

24 Características del donante Tipo El 95,% de los trasplantes en adultos, desde el año 1984 hasta 212, se han realizado con órganos procedentes de donante cadáver por muerte encefálica (94,5% para el periodo ). A partir del año 1998, se amplían los tipos de donante cadáver en asistolia, dominó y vivo (figura 17). Conjuntamente, los donantes en asistolia, dominó y vivos han representado el 6,4% de todos los donantes del año 212 (tabla 2). Figura 17. Evolución del número de trasplantes de donante vivo, dominó y cadáver en asistolia, trasplantes a pacientes de 15 años o más Número de donantes Año del trasplante Corazón parada (n = 39) Dominó (n = 85) Vivo (n = 84) Edad y sexo La media de edad del donante hepático es de 47 años en el periodo , valor que ha ido aumentando progresivamente a lo largo de los años pasando de 32 años (IC 95% = 29,8-35,2; edad máxima = 65 años) en 1992 a 56 años (IC 95% = 53,7-58,6; edad máxima = 86 años) en 212 (figura 18). Este incremento se produce a expensas de los donantes de edad más avanzada, dado que en el año 212 el 2,8% (36) tenían 7 años o más, mientras que en 1992 este grupo de edad era inexistente. Contrariamente, los donantes menores de 4 años, que en el año 1992 representaban el 66,1% (84) de todos los casos, han disminuido hasta al 16,8% (29) en el año

25 Tabla 2. Evolución del tipo de donante, trasplantes a pacientes de 15 años o más Cadáver ME Asistolia Dominó Vivo n % n % n % n % Total ,5 1, ,4-3 1, ,2-5 2,8 7 4, ,3-9 4,6 1 5, ,4 1,5 1 5,3 13 6, , 2,9 9 4,1 9 4, ,4 3 1,5 4 2,1 4 2, ,2 4 1,8 6 2,8 7 3, ,3 2 1, 3 1,5 6 3, ,7 7 3,4 9 4,4 5 2, ,7 4 2, 9 4,4 6 2, ,2 4 2,1 5 2,6 2 1, ,4 8 5,3 3 2, 8 5, ,9 1,6 5 2,8 3 1, ,6 2 1,2 5 2,9 4 2,3 173 Figura 18. Evolución de la edad del donante en trasplantes a pacientes de 15 años o más Número de donantes Media de edad (años) Media de edad <4 años (n = 1.266) Año del trasplante 4-49 años (n = 585) 5-59 años (n = 762) 6-69 años (n = 673) >7 años (n = 494) Número de trasplantes =

26 Si se tiene en cuenta el tipo de donante, los donantes vivos son los más jóvenes (tabla 3). Tabla 3. Características de los donantes, trasplantes a pacientes de 15 años o más Muerte encefálica Asistolia Dominó Vivo n Edad (años) Media IC 95% 47,8 49, 37,6 47,6 39,1 44,6 31,6 35,6 Rango Sexo Hombre 2.29 (62%) 33 (84,6%) 51 (6,%) 54 (64,3%) Mujer (38%) 6 (15,4%) 34 (4,%) 3 (35,7%) En el periodo , el 62,1% (2.347) de los donantes han sido hombres y el 37,9% (1.433) mujeres. En el año 212, el 54,9% (95) han sido hombres y el 45,1% (78) mujeres. La media de edad de los donantes hombres en el periodo es de 46 años (DE = ± 18,6; IC 95% = 45,3-46,8; edad máxima = 87 años) y la de las mujeres de 51 años (DE = ± 17,5; IC 95% = 49,8-51,6; edad máxima = 86 años). Causa de muerte Por lo que respecta a los donantes cadáver por muerte encefálica, paralelamente al aumento de edad de los donantes, a lo largo de los años también ha aumentado la proporción de muertes debidas a accidente vascular cerebral (AVC), en detrimento de las muertes por traumatismo craneoencefálico (TCE). En el año 1995, por ejemplo, el 41,7% del total de donantes habían fallecido por TCE y el 5,% por AVC, mientras que en el año 212 estas cifras fueron del 15,4% y del 71,%, respectivamente (figura 19). Durante el periodo , la media de edad del donante fue de 33 años (IC 95% = 31,5-34,1; rango = 5-87) en los fallecidos a causa de TCE por accidente de tráfico, de 44 años (IC 95% = 41,8-45,7; rango = 3-85) en los muertos por TCE no causado por accidente de tráfico y de 56 años (IC 95% = 54,9-56,2; rango = 7-86) en los fallecidos por AVC. La media de edad de los donantes muertos por TCE fue de 28 años (25 años en TCE debido a un accidente de tráfico y 33 años en TCE no causado por un accidente de tráfico) en 1992 y de 5 años (4 años TCE por accidente de tráfico y 26

27 6 años TCE no debido a accidente de tráfico) en 212. Por lo que respecta a los donantes fallecidos por AVC, la media de edad fue de 41 años en 1992 y de 61 años en 212. Figura 19. Evolución de la causa de muerte del donante, trasplantes en pacientes de 15 años o más % Porcentaje de donantes 8% 6% 4% 2% % Año del trasplante Número de donantes cadáver (muerte encefálica) = TCE tráfico TCE no tráfico AVC Anoxia Otras Procedencia Si se comparan los trasplantes en los diferentes periodos, hay un aumento de la proporción de órganos generados por el propio centro trasplantador y una disminución de los órganos procedentes del resto del Estado o del extranjero. La proporción de órganos procedentes del Estado ha aumentado en los dos últimos periodos en comparación con el periodo anterior debido al progresivo aumento de los órganos procedentes de la comunidad autónoma de las islas Baleares incluidos en esta categoría puesto que nos corresponden en concepto de zona (figura 2). Durante el periodo , el 22,8% de los hígados trasplantados procedían del propio centro y el 35,4% de otros centros de Catalunya, proporciones que han aumentado hasta el 39,8% y 41,% respectivamente en el último periodo. En el año 212, el 38,7% (67) de los hígados procedían del propio centro, el 38,2% (66) de otros centros de Cataluña y el 23,1% (4) de otros centros del Estado. 27

28 Figura 2. Evolución de la procedencia del donante, trasplantes en pacientes de 15 años o más % Porcentaje de trasplantes 8% 6% 4% 2% % Año del trasplante Propio centro Centro de Cataluña Centro del estado Centro del extranjero Número de trasplantes =

29 Características del trasplante Urgencia De los trasplantes hepáticos practicados en adultos durante el periodo , 38 (7,4%) fueron urgentes. De estos, el 62,3% (191) corresponden a primeros trasplantes, el 36,% (111) a segundos trasplantes y el 1,6% (5) restante a terceros y cuartos trasplantes. En el año 212 se efectuaron 15 trasplantes urgentes (8,7%), 1 primeros trasplantes y cinco retrasplantes. Los trasplantes urgentes han ido disminuyendo a lo largo de los años tanto en los primeros trasplantes como en los retrasplantes (figura 21). Figura 21. Evolución de los trasplantes por urgencia y número de trasplante, pacientes de 15 años o más % Porcentaje de trasplantes 8% 6% 4% 2% % 1r tx Re-tx 1r tx Re-tx 1r tx Re-tx 1r tx Re-tx Año del trasplante Electivo (n = 3.831) Urgente (n = 38) Número de trasplantes = r tx Re-tx Compatibilidad de sexo En el periodo , la proporción de trasplantes con órganos de donante del mismo sexo que el receptor es del 57,5%; los trasplantes practicados a hombres con un hígado de mujer representan el 24,% y los de receptor mujer y donante hombre el 18,5%. Compatibilidad de grupo sanguíneo En el 95,1% de los trasplantes, el grupo sanguíneo del receptor y del donante son idénticos, en el 4,% compatibles y en el,9% incompatibles. A lo largo de los años 29

30 se observa una disminución de los trasplantes compatibles o incompatibles, sobre todo en los trasplantes no urgentes (figura 22). Figura 22. Evolución de la compatibilidad AB, trasplantes en pacientes de 15 años o más % Porcentaje de trasplantes 8% 6% 4% 2% % Todos los trasplantes Trasplantes no urgentes Idéntico Compatible Incompatible Número de trasplantes = Tipo de injerto En el 95,2% de los trasplantes hepáticos que constan en el registro se ha utilizado un órgano de donante cadáver (muerte encefálica y muerte en asistolia) entero, mientras que el,5% eran split (partición). Si además tenemos en cuenta los órganos de donante dominó, estos porcentajes se incrementan hasta al 97,2% y el,6%, respectivamente. Los injertos reducidos de donante vivo representan el 2,1%. Tanto los trasplantes split como los de órganos de donante vivo han ido oscilando en el último periodo (tabla 4). Habitualmente, los trasplantes split se efectúan entre un adulto y un niño, únicamente en un caso se han trasplantado dos adultos. Globalmente, se han realizado 24 trasplantes con injerto split, de los que se han beneficiado 23 adultos ( 15 años) y 24 niños (< 15 años) 3. Trasplantes simultáneos En el año 1988 se practicó el primer trasplante combinado de hígado y riñón, habiéndose practicado desde entonces 139. En este último año se han realizado 11, tres más que el año anterior. En 28 se hizo el primer trasplante combinado de hígado y corazón, y en 211 el tercero (figura 23). 3 De un trasplante con injerto split se ha trasplantado un adulto y un niño de un centro de otra comunidad autónoma 3

31 Tabla 4. Evolución del tipo de injerto, trasplantes en pacientes de 15 años o más Entero Reducido - Vivo Split Total n % n % n % , , , , , ,3 7 4, 3 1, ,3 1 5,2 1, ,1 13 6,8 2 1, ,6 9 4,1 3 1, ,9 4 2, ,8 7 3,3 2, ,9 6 3,1 2 1, ,1 5 2,5 1, ,6 6 2,9 1, , 2 1, , 8 5,3 1, ,3 3 1, ,7 4 2, Figura 23. Evolución del número de trasplantes simultáneos (hígado-riñón e hígadocorazón), trasplantes en pacientes de 15 años o más Número de trasplantes simultáneos Año del trasplante Hígado-riñón (n = 139) Hígado-corazón (n = 3) Número de trasplantes simultáneos = 142 (3,4% del total) 31

32 Técnica utilizada en la fase anhepática En el 93,4% de los trasplantes practicados en el periodo la técnica utilizada corresponde a un piggy back (con o sin anastomosis portocava). El número de trasplantes con la técnica clásica ha ido disminuyendo a lo largo de los años; era la técnica utilizada en los primeros años, pero hoy en día prácticamente no se utiliza. Líquido de preservación La solución University Wisconsin es el líquido de preservación más utilizado (83,6% de todos los trasplantes del periodo ) (figura 24), aunque en los últimos años se observa un incremento en el uso de la solución Celsior. Figura 24. Evolución del tipo de líquido de preservación utilizado, trasplantes en pacientes de 15 años o más % Porcentaje de trasplantes 8% 6% 4% 2% % Año del trasplante Collins Wisconsin Bretschneider Celsior Otros Número de trasplantes = 4.13 Tiempo de isquemia La media del tiempo de isquemia ha ido disminuyendo a lo largo de los años (figura 25). Para todo el periodo, la media del tiempo de isquemia es de 6,9 horas (mediana = 6,4 horas; rango =,5-24, horas). Desde el año 1992 hasta 212, el tiempo de isquemia se ha reducido de forma significativa (p <,1) pasando de una media de 8,1 horas (IC 95% = 7,6-8,6; rango = 3,2-15,7) a 6,6 horas (IC 95% = 6,3-7,; rango = 1-24). 32

33 Figura 25. Evolución de la media del tiempo de isquemia, trasplantes en pacientes de 15 años o más Año del trasplante Número de trasplantes = Falta información = 32 Tiempo de isquemia (horas) IC 95% Media del año Media Situación del paciente antes del trasplante El 85,9% de los pacientes que han recibido un trasplante durante el periodo se encontraban en su domicilio realizando vida normal y/o recibían atención médica continuada antes del trasplante, el 7,3% requerían atención hospitalaria convencional y el 6,8% estaban ingresados en una UCI. Figura 26. Evolución de la situación de los pacientes antes del trasplante, trasplantes electivos en pacientes de 15 años o más Número de trasplantes Año del trasplante UCI Hospitalitzación continuada Cuidados médicos continuos y en casa con función normal Número de trasplantes = Falta información = 11 33

34 Teniendo en cuenta sólo los pacientes que han recibido un trasplante electivo, excluyendo los trasplantes urgentes, la proporción de pacientes que antes del trasplante llevaban una vida normal y/o recibían atención médica continuada se mantiene estable a lo largo de los años (figura 26). Factores de riesgo pretrasplante En la figura 27 se observa que la encefalopatía hepática, la obesidad, la diabetes y la cirugía previa de abdomen superior son los riesgos pretrasplante más frecuentes en los pacientes trasplantados (primer trasplante) en el periodo Figura 27. Factores de riesgo pretrasplante, pacientes de 15 años o más Riesgos pretrasplante Encefalopatia hepática 22,4 Cirurgía previa abdomen superior 17,1 Síndrome hepatorenal 6,2 Obesidad 18,4 Trombosis portal 11,7 TIPS 4 DM insulinodependiente 17,1 Número de trasplantes = Porcentaje de pacientes Inmunosupresores El estudio de los inmunosupresores se ha realizado con los datos recogidos de 1992 y de 212 para los trasplantes con información de todos los fármacos. En la figura 28 se observa la distribución de los fármacos utilizados en el primer mes posterior al trasplante en los años 1992 y

35 Figura 28. Fármacos inmunosupresores empleados durante el primer mes del trasplante, pacientes de 15 años o más Porcentaje de trasplantes Esteroides ALS ATG Basiliximab Ciclosporina Tacrolimus Micofenolato mofetil Inmunosupressores 1992 (n = 95) 212 (n = 173) Azatioprina OKT3 Otros Sólo se han tenido en cuenta los trasplantes en los que se disponía de información de todas las variables. 35

36 Retrasplantes Un total de 34 de los trasplantes hepáticos practicados desde el año 1984 hasta 212 a pacientes de 15 años o más (8,2%) han sido retrasplantes (317 primeros retrasplantes, 21 segundos y dos terceros). Nueve de estos pacientes han recibido el primer trasplante fuera de Cataluña o en edad no adulta. El 91,7% (3.491) de estos pacientes han recibido un único trasplante, el 7,8% (296) han recibo dos, el,5% (19) tres y el,1% (2) cuatro. El 25,4% de los retrasplantes se han producido antes de la primera semana de haber recibido el trasplante anterior, si bien el 38,7% son a partir del primer año (figura 29). Figura 29. Porcentaje de retrasplantes según el tiempo transcurrido desde el trasplante anterior, pacientes de 15 años o más Porcentaje de retrasplantes 1 87,9 8 76,7 6 5,5 61,3 4 33,8 25,4 2 8,5 16,6 1,9 15,4 11,2 12,1 < 1ª sem. 1ª sem. 1r mes Número de retrasplantes válidos = 331 1r mes 6º mes 6º mes 1r año Tiempo desde el trasplante anterior 1r año 3r año 3r año 5º año > 5º año Se han excluido nueve retrasplantes porque el primer trasplante se ha hecho fuera de Cataluña o en edad no adulta. Las complicaciones de la técnica han sido la principal causa de fracaso del injerto (por ejemplo, trombosis arterial), seguidas del rechazo, mayoritariamente crónico (figura 3). La recurrencia de la enfermedad de base constituye la principal causa de fracaso a largo plazo (figura 31). Por lo que respecta a la enfermedad de base de los pacientes que han recibido un retrasplante, los tres grupos de patologías más frecuentes son la cirrosis (51,4%), el hepatocarcinoma (23,6%) y el fracaso hepático agudo (1,9%). En el 14,1% restante se trata de algún tipo de enfermedad metabólica o de otras enfermedades hepáticas menos frecuentes. 36

37 Figura 3. Causas de fracaso del injerto, pacientes de 15 años o más Causas del fracaso Infección,3 Recidiva enf. de base 17,8 Comp. extrahepáticas 8,5 Comp. técnica 26,6 Rechazo 19,6 Mal función primaria 16 Disfunción primaria 3,6 Hepatitis de novo 3 Otras causas 4,5 Número de retrasplantes válidos = Porcentaje de retrasplantes Se han excluido nueve retrasplantes porque el primer trasplante se ha efectuado fuera de Cataluña o en edad no adulta. Figura 31. Porcentaje de retrasplantes por causa de fracaso del injerto y tiempo transcurrido desde el trasplante anterior, pacientes de 15 años o más Infección Causas del fracaso Recidiva enf. de base Comp. extrahepáticas Comp. técnica Rechazo Mal función primaria Disfunción primaria Hepatitis de novo Otras causas % 2% 4% 6% 8% 1% Porcentaje de retrasplantes < 1ª sem. 1ª sem. 1r mes 1r mes 6º mes 6º mes 1r año 1r año 3r año 3r año 5º año > 5º año Número de retrasplantes válidos = 331 Se han excluido nueve retrasplantes porque el primer trasplante se ha efectuado fuera de Cataluña o en edad no adulta. 37

38 Supervivencia La supervivencia global de los pacientes adultos que han recibido un primer trasplante hepático en el periodo es del 85% el primer año, 76% el tercer año, 7% el quinto año y 57% el décimo año. Por lo que respecta a la supervivencia del injerto, estas probabilidades se reducen al 8%, 71%, 64% y 52%, respectivamente (figura 32). Hay que tener en cuenta que la supervivencia global está condicionada por las características de los trasplantes practicados durante los primeros años, dado que el número de casos era reducido y se trataba de una técnica nueva, así como por factores propios de los trasplantes efectuados posteriormente, como inclusión de pacientes con patologías de pronóstico más grave y de mayor edad, cambios en la utilización de inmunosupresores, avances en las técnicas quirúrgicas y de preservación, etcétera. Figura 32. Supervivencia del paciente y del injerto, trasplantes en pacientes de 15 años o más Probabilidad,8,6,4, Paciente (n = 3.792) Injerto (n = 4.127) Años 3r mes 1 er año 3 er año 5 o año 1 o año 15 o año 2 o año,92,85,76,7,57,47,38,88,8,71,64,52,42,34 La supervivencia del paciente presenta diferencias estadísticamente significativas (p =,21) si se tiene en cuenta el número de trasplantes recibidos, si bien la probabilidad de supervivencia durante los primeros años no difiere mucho entre los que han recibido un único trasplante y los que han recibo más de uno. En el quinto y el décimo años las diferencias son del,6 y del,8, respectivamente (figura 33). Periodo en el que se ha efectuado el trasplante Para que los resultados se ajusten al máximo al contexto de cada etapa se han definido cinco periodos para analizar la supervivencia: , , , y

39 Figura 33. Supervivencia del paciente según haya recibido uno o más trasplantes, pacientes de 15 años o más Probabilidad p =,21,8,6,4,2 Tx recibidos = 1 (n = 3.484) 1 er año,85,82 3 er año,77,72 5 o año,71,65 1 o año,58,5 Tx recibidos > 1 (n = 38) Número de pacientes = Años Se observan diferencias estadísticamente significativas tanto en la supervivencia del paciente como en la del injerto entre los cinco periodos (p <,1) (figuras 34 y 35), aunque no lo son entre los últimos periodos. Figura 34. Supervivencia del paciente por el periodo en el que ha recibido el primer trasplante hepático, pacientes de 15 años o más ,8 1 Probabilidad p <,1,6,4, (n = 314) (n = 663) (n = 831) 22-6 (n = 944) Años (n = 1.4) 1 er año,66,82,87,88,89 3 er año,58,73,78,79,81 5 o año,52,67,7,73,75 1 o año,41,53,61,61 * Número de pacientes =

40 Figura 35. Supervivencia del injerto por periodo, trasplantes en pacientes de 15 años o más Probabilidad p <,1,8,6,4, (n = 356) (n = 744) (n = 912) 22-6 (n = 1.15) (n = 1.1) 1 er año,58,76,82,84,86 3 er año,5,65,73,75,78 5 o año,44,59,65,69,72 1 o año,34,46,55,57 * Número de trasplantes = Años Los análisis de supervivencia siguientes se han elaborado con los datos de los trasplantes efectuados a partir del año 1997, dado que el comportamiento actual de los trasplantes hepáticos se ajusta más al patrón de supervivencia observado en los tres últimos periodos. La supervivencia del paciente en el periodo es del 88% al primer año, 79% al tercer año, 73% al quinto año y 61% al décimo año. Para estos mismos años, la supervivencia del injerto es del 84%, 75%, 68% y 57%. Grupo de edad del receptor A largo plazo, los pacientes de mayor edad son los que presentan una supervivencia más reducida. Concretamente, en los mayores de 6 años la supervivencia a los cinco años es del 67%, un,6 menos que en los de 51 a 6 años (figura 36). Las diferencias en la supervivencia según la edad del receptor son estadísticamente significativas cuando se comparan globalmente los cuatro grupos (p <,1). En las comparaciones entre dos grupos de edad no hay diferencias entre los de 15 y 3 años y los de 31 a 5 años (p =,357), las diferencias entre los otros grupos de edad son estadísticamente significativas. 4

41 Figura 36. Supervivencia del paciente por grupo de edad en el que ha recibido un primer trasplante hepático, pacientes de 15 años o más Probabilidad,8,6,4, (n = 99) 31-5 (n = 793) 51-6 (n = 1.5) > 6 (n = 873) 1 er año,88,91,9,83 3 er año,84,83,81,74 5 o año,83,77,73,67 1 o año,8,68,63, Número de pacientes = Años p <,1 p 15-3 vs 31-5 =,357 otras comp. p <,5 Indicación Por lo que respecta a la indicación del trasplante, los pacientes con supervivencia más elevada a largo plazo son los que presentan como indicación una enfermedad metabólica o una enfermedad colestásica. Las diferencias entre las diferentes indicaciones son estadísticamente significativas (p <,1) (figura 37). Los pacientes con hepatocarcinoma y cirrosis presentan unas supervivencias muy semejantes (p =,28); a partir del primer año los pacientes con cirrosis presentan una supervivencia ligeramente superior a la de los pacientes con hepatocarcinoma, de manera que a los cinco años han sobrevivido el 72% de los pacientes con cirrosis y el 7% de los que tenían un tumor. Presenta el mismo patrón la supervivencia del injerto, si bien se observa un descenso más pronunciado durante los primeros dos años en el caso de los trasplantes en los que la indicación es una enfermedad colestásica (figura 38). Si se compara la supervivencia de los pacientes que presentan una cirrosis alcohólica, una cirrosis vírica o un hepatocarcinoma sin ninguna otra enfermedad acompañante, las diferencias son estadísticamente significativas (p =,6). Las diferencias entre la cirrosis vírica y el hepatocarcinoma no presentan significación estadística (p =,291) (figura 39). 41

42 Figura 37. Supervivencia del paciente por indicación, pacientes de 15 años o más Probabilidad p <,1,8,6,4,2 FHA (n = 116) E. colestásica (n = 14) Cirrosis (n = 1.414) Años HC (n = 982) E. metabólica (n = 118) Otras (n = 81) 1 er año,79,92,88,89,94,85 3 er año,76,89,8,77,9,75 5 o año,73,88,72,7,87,73 1 o año,72,81,61,57,8,67 Número de pacientes = Figura 38. Supervivencia del injerto por indicación, trasplantes en pacientes de 15 años o más Probabilidad p =,2,8,6,4,2 FHA (n = 134) E. colestásica (n = 118) Cirrosis (n = 1.522) Años HC (n = 1.42) E. metabólica (n = 124) Otras (n = 87) 1 er año,75,85,84,85,91,81 3 er año,72,82,75,74,87,71 5 o año,66,78,68,66,83,69 1 o año,62,73,57,53,75,61 Número de trasplantes = 3.27 Los pacientes con diagnóstico de cirrosis (con y sin hepatocarcinoma) y virus C positivo tienen una supervivencia inferior que los pacientes que sólo tienen cirrosis (p <,1) (figura 4). 42

43 Figura 39. Supervivencia del paciente por indicación (tres grupos), pacientes de 15 años o más con el primer trasplante electivo Probabilidad,8,6,4,2 C. alcohólica (n = 58) C. vírica (n = 617) Hepatocarcinoma (n = 982) 1 er año,9,85,89 3 er año,83,75,77 5 o año,78,67,7 1 o año,63,57, Número de pacientes = 2.17 Años p =,6 p C.vírica vs Hepatocar. =,291 otras comp. p <,5 Figura 4. Supervivencia del paciente por serología del virus C del receptor, pacientes con diagnóstico de cirrosis (con y sin hepatocarcinoma) de 15 años o más con un primer trasplante electivo ,8 1 Probabilidad p <,1,6,4,2 VHC positivo (n = 1.39) VHC negativo (n = 983) 1 er año,86,91 3 er año,74,86 5º año,66,8 1º año,53, Número de pacientes = Años Edad del donante La supervivencia del paciente según el grupo de edad del donante del primer trasplante presenta diferencias estadísticamente significativas en la comparación 43

44 global (p <,1) (figura 41), así como entre los diferentes grupos excepto el de 56 a 65 años y el de mayores de 65 años (p =,94). Figura 41. Supervivencia del paciente por grupo de edad del donante, pacientes de 15 años o más con el primer trasplante electivo Probabilidad,8,6,4,2 <= 55 (n = 1.531) (n = 534) > 65 (n = 631) 1 er año,89,89,86 3 er año,82,78,75 5 o año,76,7,67 1 o año,66,58, Número de pacientes = Años p <,1 p vs >65 =,94 otras comp. p <,5 Figura 42. Supervivencia del injerto por grupo de edad del donante, trasplantes electivos en pacientes de 15 años o más Probabilidad,8,6,4,2 <= 55 (n = 1.621) (n = 557) > 65 (n = 659) 1 er año,86,84,82 3 er año,79,73,7 5 o año,73,64,62 1 o año,63,52, Número de trasplantes = Años p <,1 p vs >65 =,152 otras comp. p <,5 44