11 Número de publicación: Int. Cl. 7 : A61K 31/ Agente: Elzaburu Márquez, Alberto

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1 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 Número de publicación: Int. Cl. 7 : A61K 31/70 A61K 9/00 A61K 47/36 A61P 31/04 12 TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA T3 86 Número de solicitud europea: Fecha de presentación: Número de publicación de la solicitud: Fecha de publicación de la solicitud: Título: Composiciones farmacéuticas que contienen tobramicina y goma xantana. Prioridad: US 2216 P 73 Titular/es: Alcon, Inc. P.O. Box 62, Bosch 6331 Hünenberg, CH 4 Fecha de publicación de la mención BOPI: Inventor/es: Carreras Perdiguer, Nuria; Vallet Mas, José Alberto y Torrella Cabello, Gemma 4 Fecha de la publicación del folleto de la patente: Agente: Elzaburu Márquez, Alberto ES T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 ES T3 DESCRIPCIÓN Composiciones farmacéuticas que contienen tobramicina y goma xantana Campo de la invención La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración tópica en los ojos, oídos o nariz. En particular, esta invención se refiere a composiciones farmacéuticas formuladas para que la tobramicina y la goma xantana sean compatibles. 2. Descripción de la técnica relacionada La goma xantana es un polisacárido conocido por ser útil en composiciones farmacéuticas como agente potenciador de la viscosidad. La patente U.S. nº describe composiciones oftálmicas que contienen un fármaco oftálmico y desde aproximadamente 0,0% a 2,% (p/v) de goma xantana. La patente anterior da a conocer que si la concentración de goma xantana está comprendida entre aproximadamente 0,02 y aproximadamente 1,0% (p/v), la composición es adecuada para aplicaciones oftálmicas gota a gota. En cambio, a concentraciones de goma xantana por encima de aproximadamente 1,0% y hasta aproximadamente 2,% (p/v), se consigue la consistencia similar a gel. Por lo tanto, la patente anterior describe composiciones que están formuladas para ser bien líquidos no gelificados o geles antes de la instilación en el ojo. La patente anterior no describe composiciones que contengan goma xantana capaces de ser administradas como líquido y que gelifiquen en contacto con el ojo. Según la patente anterior, se puede añadir cualquier fármaco oftálmico a las composiciones que contengan goma xantana. La patente anterior no incluye tobramicina cuando se relacionan los ejemplos de los fármacos antibacterianos adecuados (véase Col, 3, líneas 4 a 8). El documento WO 99/1273 describe composiciones formadoras de gel que contienen goma xantana, en las que la goma xantana tiene un contenido de acetato ligado inicial de al menos aproximadamente 4% y un contenido de piruvato ligado inicial de al menos aproximadamente 2,%. La goma xantana descrita en el documento WO 99/1273 está incluida en esta solicitud. Tobramicina es un fármaco antibiótico conocido por ser útil en las composiciones farmacéuticas. Por ejemplo, la marca TOBREX de la solución oftálmica tobramicina y los productos en pomada son comercializados por Alcon Laboratories, Inc. (Fort Worth, Texas). Compendio de la invención La presente invención se dirige a las soluciones acuosas farmacéuticas de tobramicina y goma xantana que se pueden administrar por vía tópica a los ojos, oídos o nariz. Según la presente invención, las composiciones en solución están formuladas a un determinado ph para minimizar o eliminar los problemas de compatibilidad entre la tobramicina y la goma xantana. Las composiciones en solución tienen un ph mayor que 7,8. Entre otros factores, la presente invención se basa en el descubrimiento de que la tobramicina al 0,3% y la goma xantana al 0,6% son compatibles a ph a 7,8 a pesar del hecho de que tanto la tobramicina como la goma xantana son suficientemente solubles por separado en solución acuosa para dar soluciones al 0,3% y 0,6%, respectivamente, pero son compatibles a un ph mayor que 7,8. Descripción detallada de la invención 0 6 A menos que se indique de otro modo, todas las concentraciones de los ingredientes están relacionadas en % (p/v). La goma xantana es un polisacárido muy conocido que está disponible en el comercio en varios proveedores. La cantidad de goma xantana contenida en las composiciones de la presente invención dependerá de las propiedades deseadas para la composición final y de la identidad y concentración de otros ingredientes en la composición, pero variará en general desde aproximadamente 0,4 a aproximadamente 0,8%, preferentemente de 0, a 0,7%. La concentración de goma xantana más preferida es de aproximadamente 0,6%. La goma xantana está disponible en general al menos en dos calidades en algunos proveedores comerciales, una calidad para alimentación o industrial y una calidad farmacéutica. Incluso los materiales de calidad farmacéutica deberían estar filtrados muy finos de modo que el producto farmacéutico acabado tendría un aumento de transparencia. Como valorará un experto en la técnica, el tamaño de filtro apropiado para la filtración fina depende del tamaño de las impurezas no deseadas contenidas en la materia prima. Por ejemplo, en el caso de una composición en solución, se ha observado que la calidad Rhobigel Clear de goma xantana de Rhone-Poulenc Inc. debería filtrarse a través de un filtro de 0,4 µm para eliminar los residuos celulares e impurezas. Se pueden utilizar filtros de etapas múltiples para aumentar la eficacia global del proceso de filtración fina. La tobramicina es un fármaco antibiótico conocido. Véase, por ejemplo, The Merck Index, doceava edición, página La concentración de tobramicina en las composiciones en solución de la presente invención será en general 2

3 ES T3 aproximadamente 0,% o menos. En las composiciones oftálmicas que se pueden administrar por vía tópica, la concentración preferida de tobramicina es 0,3%. 1 Además de goma xantana y tobramicina, las composiciones en solución de la presente invención contienen un agente tamponante y un agente de ajuste de ph de modo que el ph está por encima de 7,8. Preferentemente, el ph de las composiciones en solución es aproximadamente 7,9 a 8,6, más preferentemente, 7,9 a 8,2 y aún más preferentemente 8,0. Los agentes tamponantes adecuados incluyen fosfato y borato de trometamina. El agente de tamponación más preferido es trometamina. Los agentes para ajuste de ph incluyen ácido sulfúrico y ácido clorhídrico. El agente para ajuste de ph más preferido es el ácido sulfúrico. Las composiciones en solución de la presente invención pueden incluir otros componentes. Por ejemplo, las composiciones pueden incluir un segundo agente activo (sin limitarse a agentes anti-infecciosos). Las composiciones pueden contener además uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, incluyendo, pero sin limitarse a, conservantes (incluyendo conservantes accesorios), agentes para ajustar la tonicidad incluyendo las sales que contienen cationes monovalentes, tensioactivos, agentes solubilizantes, agentes estabilizantes, agentes mejoradores del bienestar, agentes emolientes y lubricantes. Los ejemplos siguientes se presentan para ilustrar además varios aspectos de la presente invención, pero no están destinados a limitar el alcance de la invención de ninguna forma. Ejemplos Ejemplo 1 2 Cada una de las formulaciones presentadas en la Tabla 1 se preparó de la forma siguiente. A la cantidad requerida de solución de goma xantana (obtenida a partir de una solución madre filtrada en grano fino), se añadieron los ingredientes restantes indicados en la parte A. Se añadió trometanina de una solución madre al 2% (formulación nº 4 y nº 7) o en forma de polvo (en todas las demás formulaciones). Se añadió L-lisina de una solución madre al 0%. Se esterilizaron a continuación en el autoclave las formulaciones a 124ºC durante 4 minutos. Después de la esterilización en el autoclave, se añadió la cantidad requerida de tobramicina (de una solución madre al 2,% de tobramicina conteniendo ácido sulfúrico para que el ph fuera de 8,4 a 8,). Se añadió agua purificada y más ácido sulfúrico, si era necesario, para conseguir el tamaño discontinuo final y el ph objetivo. 3 (Tabla pasa a página siguiente)

4 ES T3 TABLA

5 ES T3 TABLA 1 (continuación) Un procedimiento del compuesto representativo se relaciona a continuación para la Formulación nº Se tara un recipiente adecuado, se vierte la cantidad necesaria de agua purificada y se calienta hasta aproximadamente 70ºC en un baño de agua. 2. Se pesa y se añade lentamente en agitación la cantidad requerida de goma xantana para preparar una solución madre de 0,8%, utilizando un cabezal mezclador con una hélice adecuada. 3. Se deja hidratar la goma xantana durante 1 hora, manteniendo la temperatura a 70ºC. 4. Se ajusta el agua en volumen y se clarifica la solución madre: se filtra a través de un prefiltro de 1,2 µ a una presión de 1 a 1, kg/cm 2 manteniendo la solución madre sin filtrar y el filtro y el recipiente de recogida a temperatura elevada. Se filtra a través de un filtro final de 0,4 µ a una presión aproximadamente de 3 kg/cm 2. Se recomienda realizar la filtración en dos etapas ya que puede tener lugar una pérdida de presión en el segundo filtro, si se utiliza una instalación de filtro clarificador y se ralentiza el proceso.. Se tara un recipiente adecuado y se pesa en la cantidad apropiada de solución madre con goma xantana clarificada.

6 ES T3 6. Se pesa y se añade manitol con fuerte agitación. Se deja disolver completamente en agitación Se pesa y se disuelve por separado una cantidad apropiada de ácido bórico en agua purificada con agitación fuerte. Se deja disolver completamente en agitación (agitador magnético). 8. Se pesa y se añade trometamina a la solución anterior (etapa 7). Se deja disolver completamente en agitación. 9. Se pesa y se añade Polisorbato 80 a la solución de la etapa 8. Se deja disolver completamente en agitación.. Se pesa y se añade bromuro de benzododecinio a la solución de la etapa 9. Se deja disolver completamente en agitación. 11. Se añade la solución resultante de la etapa, se prefiltra a través de un filtro de tamaño de poro fino, al recipiente que contiene la mezcla de goma xantana y manitol. Se deja que se incorporen completamente en agitación (cabezal mezclador). 12. Se ajusta el volumen con agua purificada y se transfiere a un frasco adecuado (se tara lleno con una barra magnética dentro y se cierra el recipiente). 13. Se esteriliza en el autoclave a 124ºC durante 4 min y se deja enfriar a temperatura ambiente. 14. Se pesa y se añade por separado tobramicina a la cantidad apropiada de agua purificada (solución madre al 2,%). Se deja disolver completamente en agitación. 1. Se ajusta el ph a 8,4 añadiendo lentamente ácido sulfúrico. 16. Se añade asépticamente la solución de tobramicina obtenida en la etapa 1 a la primera parte de la formulación después de filtración estéril, en agitación. Se agita hasta homogeneidad. 17. Se ajusta al peso final de la formulación con agua purificada esterilizada. Ejemplo Se preparó cada una de las formulaciones mostradas en la Tabla 2 según el procedimiento descrito en el Ejemplo TABLA

7 ES T3 Las tres formulaciones mostradas en la Tabla 2 se colocaron en estabilidad (2±2ºC/% H.R. y ±2ºC/1% H. R.) durante seis meses. Las tres formulaciones no presentaron signos de precipitación o problemas de compatibilidad con tobramicina/goma xantana. 1 Ejemplo 3 Cada una de las formulaciones presentada en la Tabla 3 ser preparó de la forma siguiente. Se preparó una formulación de goma xantana (de una solución madre clarificada), manitol, trometamina, bromuro de benzododecinio y agua purificada, formando aproximadamente 87% del peso de la cantidad final. Esta parte se esterilizó en el autoclave a 121ºC durante 4 minutos. Se preparó por separado una solución de tobramicina en agua purificada y se añadió ácido sulfúrico para obtener el ph objetivo indicado. Se esterilizó la parte de tobramicina mediante filtración esterilizada (0,2 µm) combinándose antes con la parte de goma xantana de la formulación. No se observó precipitación en ninguna de las tres formulaciones mostradas en la Tabla 3. Se evaluó la transparencia en cada una de las tres formulaciones frente a las soluciones de referencia de la Farmacopea Europea (3ª edición; 1997) utilizando la escala siguiente: SR I (más transparente) a SR IV (menos transparente). La diferencia del valor de transparencia entre la Formulación nº 14 por una parte y la Formulación nº 1 y 16 por otra podría indicar una precipitación futura o problema de compatibilidad de tobramicina/goma xantana. TABLA Ejemplo Se prepararon las Formulaciones nº 4 y nº 8 tal como se describió en el Ejemplo 1 y a continuación se dividieron en tres partes. Se añadió ácido sulfúrico a cada parte para ajustar el ph a aproximadamente 7,0, 7,4 y 7,8, respectivamente. Se observaron filamentos blancos cuando se añadió ácido sulfúrico, pero estos filamentos desaparecieron después de la agitación. Se almacenó cada una de las formulaciones a 4ºC. Se analizó la claridad (ensayo nefelométrico) de las muestras después de 11, 18 y 3 días. Los resultados se presentan en la Tabla 4. TABLA 4 6 La incompatibilidad de la goma xantana y tobramicina aumentan a medida que disminuye el ph final ya que los valores mayores de NTU pueden indicar un problema de precipitación futura. 7

8 ES T3 Ejemplo En la Tabla se presenta una composición de la solución preferida según la presente invención. TABLA 1 2 La invención se ha descrito con relación a determinadas realizaciones preferidas; sin embargo debe entenderse que puede materializarse en otras formas específicas o en sus variaciones sin apartarse de su espíritu o características esenciales. Las realizaciones descritas anteriormente se consideran por consiguiente que son ilustrativas a todos los respectos y no restrictivas, estando indicado el alcance de la invención por las reivindicaciones adjuntas más bien que por la descripción anterior

9 ES T3 REIVINDICACIONES Una composición de una solución administrable por vía tópica que comprende tobramicina, goma xantana, un agente tamponante y un agente de ajuste de ph, en la que la composición tiene un ph mayor que 7,8. 2. La composición según la reivindicación 1, en la que la composición tiene un ph de aproximadamente 7,9 a 8,6. 3. La composición según la reivindicación 2, en la que la composición tiene un ph de aproximadamente 7,9 a 8,2. 4. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que tobramicina está presente en una cantidad de aproximadamente 0,% (p/v) o menos y la goma xantana está presente en una cantidad de aproximadamente 0,4 a 0,8% (p/v).. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el agente tamponante es trometamina y el agente de ajuste de ph es ácido sulfúrico. 6. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composición comprende además uno o más ingredientes seleccionados del grupo que consta de agentes activos; conservantes; agentes para ajustar la tonicidad; tensioactivos; agentes solubilizantes; agentes estabilizantes; agentes mejoradores del bienestar; agentes emolientes y lubricantes. 7. Una composición de una solución administrable por vía tópica que consta esencialmente de tobramicina, goma xantana, trometamina, ácido sulfúrico, manitol, ácido bórico, polisorbato 80, bromuro de benzododecinio y agua purificada, en la que la composición tiene un ph de aproximadamente 7,9 a 8,