Cáncer de colon y recto: Conceptos actuales en la patogenia, diagnóstico precoz, estudio de extensión, pronóstico y tratamiento detectadas. La primera

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1 ARTÍCULOS DE REVISIÓN REV MED UNIV NAVARRA/VOL 47, Nº1, 2003, Cervantes A, Chirivella I, García-Granero E Cáncer de colon y recto: Conceptos actuales en la patogenia, diagnóstico precoz, estudio de extensión, pronóstico y tratamiento A. Cervantes 1, I. Chirivella 2, E. García-Granero 3 1 Profesor Titular de Medicina. 2 Facultativo Especialista de Oncología Médica. Servicio de Hematología y Oncología Médica. 3 Profesor Titular de Cirugía. Servicio de Cirugía General y Digestiva. Hospital Clínico Universitario. Facultad de Medicina y Odontología. Universidad de Valencia. Correspondencia: Andrés Cervantes Ruipérez Servicio de Hematología y Oncología Médica Hospital Clínico Universitario. Facultad de Medicina y Odontología Universidad de Valencia Avda. Blasco Ibañez, Valencia (andres.cervantes@uv.es) Resumen El cáncer colorrectal es, después del cáncer de pulmón, la segunda causa de muerte por cáncer en las sociedades occidentales. Una mejor comprensión de los mecanismos moleculares patogénicos puede producir una serie de cambios en el diagnóstico precoz, la valoración pronóstica y el tratamiento. Los programas de despistaje para el diagnóstico precoz pueden reducir la mortalidad al detectar adenomas o tumores no invasores que presentan una alta curabilidad tras la resección quirúrgica. El pronóstico se basa en criterios anatómicos definidos por la clasificación de Dukes y mejor expresados por el sistema de estadios TNM. En pacientes con estadio III, la quimioterapia postoperatoria mejora la supervivencia. Tal beneficio puede extenderse a pacientes en estadio II que presenten características pronósticas desfavorables. La excisión total del mesorrecto se ha convertido en la técnica quirúrgica estándar para los pacientes con cáncer de recto, logrando una reducción significativa de las recidivas locales. Además, la ecografía endorectal y la resonancia magnética hace posible la estadificación preoperatoria. En tumores localmente avanzados la radioterapia preoperatoria asociada con quimioterapia puede mejorar los resultados. En pacientes con metástasis el tratamiento es ante todo paliativo. Sin embargo, nuevas combinaciones de fármacos que incluyen 5FU, irinotecan o oxaliplatino prolongan la supervivencia frente a 5FU solo. La resección de metástasis hepáticas o pulmonares limitadas es también de gran importancia. Summary Colorectal cancer is, after lung cancer, the second cause of death due to cancer in the western world. A better understanding of molecular mechanisms of pathogenesis may induce a series of changes in early diagnosis, prognostic assessment and therapy. Screening programs for early diagnosis may help in reducing mortality by detecting adenomas or non-invasive tumors amenable to curative surgery. Prognostic is largely based upon anatomic criteria defined by Dukes' classification and better expressed by the TNM staging system. For stage III patients, adjuvant chemotherapy is well known to improve survival. Such a benefit may also extend to some stage II patients with poor prognostic variables. Total mesorectal excision has become the standard surgical technique for rectal cancer patients, reducing the risk of local relapses. Moreover, rectal ultrasonography and resonance magnetic imaging make possible preoperative staging of rectal cancer patients. In those with locally advanced tumors, preoperative chemoradiation may improve results. In patients with advanced disease treatment is basically palliative. However, new combinations of drugs based on 5FU plus irinotecan or oxaliplatin are able to extend median survival. Surgical resection of limited liver or lung metastases is also of critical importance. Key words: Colon cancer. Rectal cancer. Adjuvant therapy. Palabras clave: Cáncer de colon. Cáncer de recto. Tratamiento adyuvante. Introducción El cáncer colorrectal es la segunda causa de muerte por cáncer en el mundo occidental, superada únicamente por el cáncer de pulmón. Comprende el 15% de todos los tumores malignos, lo que representa un problema sanitario de primera magnitud. Afecta por igual a ambos sexos, aunque la localización rectal es más frecuente en los varones. La edad de presentación más frecuente está en torno a los 62 años y la incidencia en España es de unos 15 casos / habitantes/año. El propósito de este artículo es resumir algunas de las nuevas orientaciones en la patogenia, diagnóstico precoz, estudio de extensión, pronóstico y tratamiento de esta enfermedad. Patogenia El cáncer colorrectal es un modelo idóneo para el análisis de las alteraciones genéticas. Son dos los tipos de alteraciones 64 REV MED UNIV NAVARRA/VOL. 47, Nº1, 2003,

2 Cáncer de colon y recto: Conceptos actuales en la patogenia, diagnóstico precoz, estudio de extensión, pronóstico y tratamiento detectadas. La primera incluye la activación de oncogenes y, fundamentalmente, mutaciones de ras y amplificaciones de c- myc. La segunda se relaciona con la inactivación de genes supresores que se expresan con pérdidas alélicas de PAF, DCC y p53. La expresión aumentada de c-myc se ha considerado como el acontecimiento iniciador de la oncogénesis en una amplia variedad de tumores que incluyen al cáncer colorrectal. En el 60-80% de los adenocarcinomas de colon los niveles detectados del RNA derivado de c-myc son entre 5 y 40 veces superiores a los de la mucosa normal. La mayoría de los tumores que sobreexpresan c-myc se localizan en el colon izquierdo y sobre todo en su porción distal. El oncogén ras también juega un papel importante en la carcinogénesis cólica a través de diversas mutaciones puntuales, que suelen detectarse tanto en carcinomas como en más de la mitad de los adenomas, particularmente en los más voluminosos y los que tienen más displasias o transformación vellosa. Las delecciones o pérdidas alélicas de determinadas regiones ubicadas en los cromosomas 5, 17 y 18 son frecuentes. Las delecciones de 5q y 17p se observan en más del 75% de los cánceres de colon. El gen supresor PAF se localiza en el área 5q y se considera un factor relacionado con los fenómenos de iniciación. Sin embargo, la pérdida de una porción amplia del brazo corto del cromosoma 17, que contiene el locus del gen p53, se aprecia sobre todo en los carcinomas y es excepcional en los adenomas, sea cual fuera su tamaño o su diferenciación. La delección del brazo largo del cromosoma 18 (18q) es la segunda anomalía observada con más frecuencia en el cáncer de colon. Esta pérdida alélica se aprecia en más del 70% de los carcinomas y en casi la mitad de los adenomas de gran tamaño. En este locus se ubica el gen supresor DCC (deleted in colon cancer), que codifica una proteína relacionada con la adhesión intercelular. Los avances técnicos de la biología molecular han impulsado el conocimiento de los fenómenos relacionados con la diferenciación y proliferación de las células neoplásicas. Este conocimiento se trasladará en un futuro próximo a una serie de acciones útiles para la prevención, el diagnóstico precoz, la evaluación pronóstica y la estrategia terapéutica del cáncer. Diagnóstico precoz Cuando los tumores se diagnostican en un estadio precoz, la supervivencia alcanza el 85% a los cinco años. Como se ha progresado poco en las estrategias de tratamiento, la mayor posibilidad de mejorar la supervivencia del cáncer de colon se basa en el diagnóstico precoz. La prueba de sangre oculta en heces y la sigmoidoscopia flexible son las pruebas que más se usan en la actualidad en los estudios de detección precoz de individuos asintomáticos. Los tumores diagnosticados en la población sometida a detección suelen estar en los estadios A y B de Dukes, mientras que en los controles se hallan en estadios más avanzados. Puesto que casi el 70% de los tumores de colon se localizan en la parte distal, la sigmoidoscopia flexible podría detectarlos. El objetivo de cualquier programa de detección de una enfermedad neoplásica no es sólo hacer el diagnóstico en estadios más tempranos, sino reducir la mortalidad. Un estudio de casos y controles mostró que sólo el 8% de los pacientes que participaron en un programa de diagnóstico precoz con una sigmoidoscopia falleció de cáncer de recto o sigmoide, mientras que el 24,2% de los controles fallecieron a causa de ese tumor. La American Cancer Society recomienda la práctica de sangre oculta en heces y de una sigmoidoscopia flexible en todas las personas mayores de 50 años con riesgo moderado de padecer cáncer de colon. En los pacientes sintomáticos o en aquellos que tienen una hemorragia oculta en heces positiva, se realizará una colonoscopia completa. Estudio de extensión y pronóstico La evaluación preoperatoria de un paciente con cáncer colorrectal debe incluir, además de una exploración física completa para evaluar la presencia de hepatomegalia, ascitis, adenopatías o derrame pleural, una serie de exámenes destinados a determinar la extensión del tumor. Se incluyen, además del hemograma y un estudio completo de la función hepática, el CEA, la ecografía o la TC abdominal y la radiografía simple de tórax. A pesar de todos los estudios complementarios, el procedimiento más importante para el estudio de extensión es el acto operatorio, en el que se define después del estudio histológico de la pieza resecada y la exploración cuidadosa de la cavidad abdominal, el estadio de la enfermedad. En 1932, Dukes describió un sistema sencillo y práctico, basado en la invasión a través de la pared intestinal y en el compromiso ganglionar, que permite una clasificación por estadios del cáncer colorrectal (Tabla 1). Más del 90% de los tumores limitados a la mucosa intestinal (estadio A), sobreviven a los 5 años. Esta cifra se reduce al 85% cuando la lesión invade hasta la muscular propia (estadio B1) y al 70% cuando llega a la serosa o la atraviesa (estadio B2). La presencia de adenopatías locorregionales implica un pronóstico desfavorable, pues sólo el 30-60% de los casos presentarán una supervivencia prolongada. La clasificación de Dukes no considera el número de ganglios afectados ni el compromiso de estructuras adyacentes al tumor como aspectos diferenciales para considerar grupos de pronóstico adverso. La clasificación internacional de la International Union Against Cancer (UICC) utiliza un sistema de estadios patológicos basado en la TNM (Tabla 2) que resulta en una distribución de pacientes más adecuada al pronóstico, por lo cual es la que se recomienda para definir el estadio del cáncer Tabla 1. Estadios del cáncer colorrectal según la clasificación de Dukes actualizada Estadio A B1 B2 C1 C2 D Tumor limitado en su extensión a la mucosa Tumor que no se extiende más allá de la muscular propia Tumor que penetra e invade la muscular propia y alcanza la serosa Tumor limitado a la muscular que tiene también invasión ganglionar Tumor que atraviesa todas las capas intestinales y con invasión ganglionar Tumor con metástasis a distancia 48 REV MED UNIV NAVARRA/VOL. 47, Nº1, 2003,

3 Cervantes A, Chirivella I, García-Granero E Tabla 2. Estadios del cáncer colorrectal según la clasificación internacional TNM y su equivalencia con la de Dukes (UICC1997). Tabla 3. Factores clínicos y patológicos de mal pronóstico del cáncer colorrectal tras la extirpación quirúrgica radical Estadio T 0 T is T 1 T 2 T 3 T 4 N 0 N 1 N 2 M 0 M 1 No hay evidencia de tumor primitivo Carcinoma in situ Tumor limitado que invade la submucosa Tumor que invade hasta la muscular propia Tumor que llega hasta la subserosa o los tejidos perirectales o pericólicos Tumor que perfora el peritoneo visceral o invade otros órganos y estructuras (intestino delgado, vejiga, sacro, etc...) Ausencia de metástasis ganglionares Metástasis en 1-3 ganglios pericólicos Metástasis en 4 o más ganglios pericólicos o perirectales No hay metástasis a distancia Metástasis a distancia colorrectal. Además del estadio y los criterios empleados en su definición, hay una serie de factores clínicos, histopatológicos y biológicos que pueden ser interesantes para delimitar el pronóstico (Tabla 3). La presentación de la enfermedad como un cuadro de oclusión intestinal y especialmente la perforación tumoral espontánea o yatrogénica en el acto quirúrgico, por facilitar la diseminación locorregional o peritoneal, implica un pronóstico peor. Otros factores que predicen un mal pronóstico son la invasión tumoral vascular, linfática o perineural, el diagnóstico de tumores mal diferenciados y la elevación preoperatoria del CEA por encima de 6 ng/ml. Las alteraciones en el contenido de DNA (aneuploidía o multiploidía) y un incremento de la actividad proliferativa medido como un incremento del porcentaje de células en fase S del ciclo celular, así como algunas alteraciones genéticas específicas como mutaciones o pérdidas alélicas en p53 o DCC, así como la inestabilidad de microsatélites se han relacionado también con el pronóstico. La detección de metástasis a distancia entraña un mal pronóstico, pues la supervivencia mediana sin tratamiento es inferior a un año. La evolución de la enfermedad es particularmente agresiva cuando afecta más del 25% de la superficie hepática, provoca elevación de fosfatasa alcalina o de la LDH y afecta el estado general de los pacientes. También se asocia con peor pronóstico la carcinomatosis peritoneal y la diseminación multiorgánica. Sin embargo, los pacientes asintomáticos con LDH normal y nódulos hepáticos de pequeño tamaño que afectan menos del 25% de la superficie hepática alcanzan una supervivencia mediana que supera los 2 años. Tratamiento quirúrgico La resección del segmento intestinal afectado por el tumor junto con los ganglios regionales es el tratamiento quirúrgico de elección. La hemicolectomía derecha o izquierda es el procedimiento quirúrgico de elección que se usa con más frecuencia en los tumores de colon derecho o izquierdo, respectivamente. En los tumores proximales del recto y en los del sigmoide se suele practicar una resección anterior con un margen de resección longitudinal suficiente. Sin embargo, cuando Comunes a cáncer de colon y recto Invasión de la pared intestinal distal a la muscular Invasión de órganos adyacentes Afectación de adenopatías locorregionales Número de adenopatías regionales afectas Tumores pobremente diferenciados Invasión vascular, linfática o perineural Presentación clínica como perforación u oclusión intestinal Elevación preoperatoria de CEA Específicos de cáncer de recto Mesorrecto íntegro o satisfactorio en el examen patológico Distancia del tumor al margen circunferencial de menos de 2mm las lesiones están situadas en la proximidad del margen anal, de modo que la musculatura puborrectal está afecta por el tumor, es necesario realizar una intervención por vía abdominal y perineal con amputación del recto y colocación de una colostomía permanente en la fosa ilíaca izquierda. El abordaje quirúrgico actual del cáncer de recto se realiza con un procedimiento conocido como excisión total del mesorrecto, que consiste en una disección cortante con diatermia de todas las estructuras incluidas dentro de la fascia mesorrectal. Esta intervención permite resecar en bloque el espacio natural por donde ocurre la diseminación de los tumores rectales en su primera etapa tras la invasión transmural de la pared rectal. La tendencia actual es preservar el esfínter anal siempre que sea técnicamente posible, y hoy en día se logra en el 80-90% de los casos. La amputación del recto viene condicionada fundamentalmente por la infiltración tumoral del canal anal o por la debilidad del esfínter en pacientes ancianos que quedarían abocados a una incontinencia fecal severa y al deterioro manifiesto de su calidad de vida. En el momento actual la cirugía de los tumores ubicados en los dos tercios distales del recto debe llevarse a cabo únicamente por equipos muy especializados. Durante la operación se debe explorar completamente la cavidad peritoneal, la pelvis y las superficies hepática y diafragmática, para descartar la probable existencia de una diseminación a distancia. Las metástasis hepáticas únicas o múltiples, pero localizadas en el mismo segmento o lóbulo hepático deben ser evaluadas por un cirujano experto con el fin de determinar su posible resección. En los individuos con metástasis a distancia no debe descartarse la cirugía del tumor primario, sobre todo si hay problemas sintomáticos o riesgo de obstrucción, perforación o hemorragia. Una vez definido el estadio patológico de un cáncer colorrectal mediante el análisis histológico de la pieza resecada durante la intervención quirúrgica y las pruebas complementarias descritas antes, se planteará la conveniencia de tratamiento postoperatorio o coadyuvante a fin de controlar la enfermedad micrometastásica o no perceptible. Los pacientes con cáncer colorrectal en estadio I y la mayoría de los estadios II tienen una supervivencia a los 5 años superior al 70%; por esta razón, no necesitan tratamiento complementario, ya que en ellos la cirugía suele ser por sí misma curativa. 66 REV MED UNIV NAVARRA/VOL. 47, Nº1, 2003,

4 Cáncer de colon y recto: Conceptos actuales en la patogenia, diagnóstico precoz, estudio de extensión, pronóstico y tratamiento El seguimiento de los pacientes después de la cirugía se basa en la detección temprana de las recidivas, para instaurar una acción curativa siempre que sea posible. La resección de nódulos solitarios, hepáticos o pulmonares, o de recidivas en línea de sutura puede mejorar de manera significativa la supervivencia de los pacientes que han tenido una recaída. La estrategia de seguimiento incluye la anamnesis y un examen físico completo, así como la determinación de los niveles séricos de CEA cada tres meses durante los dos primeros años tras la intervención. En el tercer año la frecuencia de seguimiento puede prolongarse cada seis meses y anual tras el cuarto año. Se recomienda la práctica de una colonoscopia completa a los 3-6 meses de la intervención, si la colonoscopia preoperatoria no fue completa o no se realizó una peroperatoria. Posteriormente se recomienda repetirla cada dos años, no sólo para el control de las recidivas intraluminales, sino también para la detección precoz de tumores metacrónicos, que llegan a observarse en el 12% de los pacientes. Tratamiento complementario postoperatorio del cáncer de colon La conferencia de consenso sobre el tratamiento adyuvante del cáncer colorrectal del National Cancer Institute no recomienda el tratamiento rutinario de los pacientes con cáncer de colon en estadio II, pues se trata de un grupo que presenta en general un bajo riesgo de recaída. Aproximadamente el 70% de los pacientes sobrevive y se mantiene libre de recaida a los 5 años de la intervención quirúrgica. No obstante, el grupo National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP), en estudios llevados a cabo en los últimos quince años, incluye pacientes con estadio II y ha demostrado un beneficio del tratamiento tanto para los pacientes en estadio II, como para estadios III. No obstante otros estudios clínicos no han podido determinar con claridad un beneficio terapéutico para los pacientes en estadio II. La definición de los factores pronósticos en este grupo de pacientes es un objetivo prioritario para la investigación clínica. La decisión terapéutica ha de ser individualizada, pero se recomienda tratamiento quimioterápico a los pacientes en estadio II que presenten alguno de los factores de riesgo descritos en la Tabla 3. Con respecto a los pacientes en estadio III, la recomendación de tratamiento adyuvante es indudable. Los pacientes que presentan adenopatías regionales afectas en el análisis de la pieza resecada tras la intervención quirúrgica presentan una probabilidad de supervivencia estimada a los 5 años del 55% que se eleva al 71% si reciben tratamiento quimioterápico para controlar la enfermedad micrometastásica. Las combinaciones de 5-fluorouracilo con ácido folínico administradas durante seis meses constituyen actualmente el tratamiento estándar para estos pacientes. Los resultados de ensayos clínicos recientemente completados, que han explorado el uso de fluoropirimidinas orales o la adición de fármacos nuevos como irinotecan u oxaliplatino, pueden modificar en un futuro próximo dicho tratamiento. Tratamiento complementario del cáncer de recto El cáncer de recto, a diferencia del cáncer de colon, se caracteriza por un riesgo mayor de recidiva local, como primer lugar y, a veces único de recaída. Su localización extraperitoneal y en la parte más estrecha de la pelvis menor es responsable de esta característica peculiar. Tradicionalmente la radioterapia postoperatoria se recomendaba como tratamiento complementario para evitar las recidivas locales. Estudios clínicos publicados en la primera mitad de la década de los noventa mostraron que la asociación de radioterapia postoperatoria con quimioterapia basada en la perfusión continua de 5-Fluorouracilo era el tratamiento complementario más eficaz en pacientes con cáncer de recto en estadios II y III. Su aplicación implicaba una reducción en la tasa de recidivas locales y una mejor supervivencia. Sin embargo, en los últimos años se han introducido algunos cambios sustanciales en la práctica clínica del cáncer de recto, particularmente en el diagnóstico de extensión y la técnica quirúrgica. Hasta hace una década el estadio podía definirse sólo tras el estudio histopatológico de la pieza resecada. La introducción de dos técnicas de imagen como la ultrasonografía endoscópica y la resonancia magnética de la pelvis nos permiten definir con más precisión la extensión local y regional del cáncer de recto, y por ello planificar el tratamiento de acuerdo con el estadio de la enfermedad. Por otra parte, el concepto anatómico de mesorrecto, llevado al criterio quirúrgico de excisión total mesorrectal, ha producido un cambio radical en la cirugía del cáncer de recto. Supone además de la extirpación del recto, la excisión completa del espacio graso que le rodea y a través del cual tiene lugar la diseminación linfática de los tumores rectales. Su introducción ha supuesto una dramática reducción en el riesgo de recaídas locales a menos del 8%, cuando la técnica se realiza por cirujanos expertos. La enseñanza y extensión de la excisión total del mesorrecto en distintas áreas geográficas ha tenido un impacto claro sobre la reducción de la mortalidad por cáncer de recto. Además, el estudio anatomopatológico de la pieza resecada es el control de calidad más inmediato sobre la excisión total mesorrectal. Deberá informar sobre la integridad del mesorrecto y sobre todo si el margen circunferencial está indemne y cual es la distancia del tumor a dicho margen. Si la distancia es inferior a 2 mm o si el mesorrecto no está integro, el riesgo de recidivas locales se incrementa significativamente. La aplicación de radioterapia preoperatoria, acorde con la estadificación, es capaz de disminuir más aún la tasa de recidivas locales en pacientes que serán posteriormente operados de carcinoma rectal con una excisión total mesorrectal, reduciéndola a algo menos del 3%. Los tumores que presentan mayor riesgo de recidiva local son los de volumen elevado, los que tienen afectación transmural, extensión a las estructuras próximas (próstata, vesículas seminales o cara posterior de la vagina), adenopatías afectas y los situados en el tercio inferior del recto. Por ello la aplicación de quimioterapia y radioterapia preoperatoria está ganando aceptación como tratamiento complementario en pacientes estadificados con resonancia o ecografía transrectal y que presentan tumores localmente avanzados. Tratamiento del cáncer colorrectal metastásico El hígado es el órgano que con mayor frecuencia se afecta en los pacientes con cáncer colorrectal metastásico y en más del 75% de los casos es el único órgano afectado. La resección quirúrgica de metástasis hepáticas únicas o en número inferior REV MED UNIV NAVARRA/VOL. 47, Nº1, 2003,

5 Cervantes A, Chirivella I, García-Granero E a cuatro, es una opción terapéutica de intención curativa para estos pacientes. También un paciente con metástasis pulmonares solitarias o limitadas en número pueden ser candidatos a la resección. En ocasiones, y tras un tratamiento de poliquimioterapia, un paciente con metástasis hepáticas inicialmente irresecables puede presentar una reducción tal del tamaño de las lesiones, que puede convertirse en candidato a una resección quirúrgica radical. Un tercio de los pacientes resecados presentan una probabilidad de supervivencia prolongada a los diez años. La cirugía de las lesiones residuales tras quimioterapia ha de considerarse siempre que sea posible en estos pacientes. Sin embargo, en la mayoría de los pacientes la enfermedad está muy extendida y la cirugía radical no es posible. El objetivo básico del tratamiento del cáncer colorrectal metastásico es ante todo paliativo. Pretende mejorar el control de síntomas, retrasar la progresión del tumor y reducir el tamaño de las lesiones metastásicas. Desde su introducción en 1957, el fármaco mejor estudiado, y durante muchos años la única opción terapéutica, en esta enfermedad ha sido el 5-fluorouracilo. Su administración en esquemas de perfusión continua, junto a oxaliplatino o con irinotecan, constituye en la actualidad la opción inicial más eficaz para estos pacientes. Estas combinaciones producen una tasa de respuestas objetivas en torno al 50%, con un control de la progresión tumoral en más del 80% y una prolongación significativa de la supervivencia. La expectativa de supervivencia en pacientes no tratados con quimioterapia era de unos 6 meses. Sin embargo, la mediana de supervivencia de los pacientes tratados con quimioterapia, usando secuencialmente todos los fármacos activos, supera los dos años. Bibliografía Kapiteijn E, Marijnen CAM, Nagtegaal ID, et al. Preoperative radiotherapy combined with total mesorectal excision for resectable rectal cancer. N Eng J Med 2001; 345:638. Köhne CH, Cunningham D, Di Costanzo F, et al. Clinical determinants of survival in patients with 5-fluorouracil-based treatment for metastatic colorectal cancer: results of amultivariate analysis of 3825 patients. Ann Oncol 2002;13:308. Lieberman DA, Harford WV, Ahnen DJ, et al. One-Time Screening for Colorectal Cancer with Combined Fecal Occult-Blood Testing and Examination of the Distal Colon. N Engl J Med 2001;345:555. Reneham AG, Egger M, Saunders MP, O'Dwyer ST. Impact on survival of intensive follow-up after curative resection for colorectal cancer: systematic review and meta-analysis of randomized trials. Br Med J 2002;324:813. Watanabe T, Wu TT, Catalano PJ, et al. Molecular Predictors of Survival after Adjuvant Chemotherapy for Colon Cancer. N Engl J Med 2001;344: REV MED UNIV NAVARRA/VOL. 47, Nº1, 2003,