LABORATORIO Y ENFERMEDAD. CASOS CLÍNICOS DIRECTORES: DRA. CONCEPCIÓN ALONSO CEREZO DR. MIGUEL A. GARCÍA MONTES

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2 3 LABORATORIO Y ENFERMEDAD. CASOS CLÍNICOS DIRECTORES: DRA. CONCEPCIÓN ALONSO CEREZO DR. MIGUEL A. GARCÍA MONTES

3 I.S.B.N: Depósito legal: VA-779/2011 Título: Laboratorio y enfermedad. Casos clínicos Editor: Asociación Española de Biopatología Médica Maquetación: AEBM Imprime: Gráficas Lafalpoo, S.A. Copyright 2010 La A.E.B.M. se reserva todos los derechos. Ninguna parte de esta publicación puede ser reproducida, transmitida en ninguna forma o medio alguno, electrónico o mecánico, incluyendo las fotocopias, grabaciones o cualquier sistema de recuperación de almacenaje de información sin la autorización por escrito de la A.E.B.M.

4 Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS 3 Índice de casos clínicos Digestivo 1. Encefalopatía, signos cutáneos y consumo de alcohol. Es todo lo que parece? Hiponatremia dilucional en paciente con cirrosis hepática enólica avanzada A propósito de un caso: enfermedad de Wilson Endocrino 4. Panhipopituitarismo primario por hipoplasia adenohipofisaria Síndrome de hiperestimulación ovárica y laboratorio Niño con fallo de medro y pseudohipoaldosteronismo Hipertensión secundaria a paranganglioma secretor de catecolaminas Resistencia a hormonas tiroideas Enfermedad de Addison: la importancia de un diagnóstico precoz Macroadenoma hipofisario: hiperproducción de GH y síndrome acromegálico evolucionado...77 Genética 11. Síndrome blefarofimosis-ptosis-epicanto inverso tipo Amiloidosis familiar relacionada con transtirretina Neuropatía hereditaria con predisposición a la parálisis por presión Esterilidad masculina y fibrosis quística Ectrodactilia: abordaje de dos casos clínicos Diagnóstico prenatal y consejo genético en el síndrome de Patau Síndrome de Wolf- Hirschhorn Síndrome del gen contiguo por síndrome de Kallman e ictiosis congénita Síndrome de Beckwith-Wiedemann con tolerancia disminuida a la glucosa Hematología 20. Síndrome de POEMS Enfermedad de cadenas pesadas gamma, subclase IgG Mieloma múltiple IgD en paciente mujer de 46 años Fracaso renal agudo en mieloma múltiple Bence Jones: nuevos tratamientos Alteración de la conducta, anemia y trombopenia en segundo trimestre de gestación Anemia hemolitica como limitación en la interpretación clínica de la hemoglobina glicada Linfohistiocitosis hemofagocitica Infecciosas 27. Neumonía e insuficiencia renal aguda en adulto con varicela Síndrome de Lemierre: a propósito de un caso Otitis externa de evolución crónica Infección urinaria en paciente con insuficiencia renal aguda Meningococemia en un paciente coinfectado con virus de la hepatitis C y virus de la inmunodeficiencia humana Endocarditis protésica por Candida albicans Hallazgo de Balantidium coli en el sedimento urinario de un paciente con derivación urinaria de Bricker Paciente con malaria y rasgo drepanocítico

5 35. Varón con dolor abdominal y fiebre Histoplasmosis diseminada y pancitopenia en paciente con síndrome de inmunodeficiencia adquirida no documentado Microfilaria en líquido cefalorraquídeo Infección mixta de herida en pie diabético y osteomielitis con participación de Arcanobacterium haemolitycum: un microorganismo emergente Meningitis meningocócica Monitorización del tratamiento de un proceso séptico mediante la determinación de endotoxina en sangre Rabdomiolisis por virus influenza B con necrosis tubular aguda asociada Inmunología 42. Enfermedad celiaca y patologías autoinmunes asociadas Dermatomiositis posible con anticuerpos anti Mi Manifestaciones hematológicas del lupus eritematoso sistémico Raynaud y debilidad muscular Angioedema adquirido. A propósito de un caso clínico Síndrome de Churg-Strauss Glomerulonefritis secundaria a poliangeítis microscópica en un paciente pediátrico Diferentes presentaciones clínicas de la inmunodeficiencia común variable Rechazo agudo por anticuerpos anti-hla-dq en trasplante renal Miscelánea 51. Falsa pleocitosis en líquido cefalorraquídeo (LCR) en paciente a tratamiento ntratecal con Citarabina liposomal Síndrome de Boerhaave: empiema pleural protozoario Mordedura de serpiente cascabel Hiponatremia severa en paciente esquizofrénico Quilotórax secundario a intervención quirúrgica Déficit de alfa-1 antitripsina con presentación de clínica atípica Nefrología 57. Acidosis tubular distal tipo Paciente con peritonitis eosinofílica Cristales de cistina en orina como primer hallazgo diagnóstico en un caso de cistinuria Mujer de 85 años con fracaso renal agudo Neurología 61. Enfermedad de McArdle (glucogenosis tipo v) Síndrome de Horner secundario a neuroblastoma Encefalitis límbica secundaria a cirrosis biliar primaria Estudio de marcadores de demencia tras descartar accidente isquémico transitorio (AIT) Meningitis química Síndrome de Guillain-Barré Carcinomatosis leptomeníngea derivada de cáncer gástrico: estudio del LCR Oncología 68. Pseudomixoma peritoneal secundario a neoplasia mucinosa de apéndice Germinoma intracraneal en región pineal en un niño de 6 años Paraganglioma carotídeo

6 Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS Fallo hepático fulminante por metástasis hepática inducido por paracetamol Polineuropatía periferica en paciente con carcinoma de pulmón de células pequeñas asociado a anticuerpo antineuronal anti-hu Pediatría 73. Raquitismo vitamina D dependiente o tipo I Ferritina muy elevada en una niña de 5 meses Déficit de metilacetoacetato tiolasa Complicación en el diagnóstico de una porfiria eritropoyética congénita Hipocalcemia infantil severa por pseudohipoparatiroidismo

7 Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS 3 CASO 20 SÍNDROME DE POEMS Daniel Pineda Tenor (1); Luisa de la Cuesta Ibáñez (1); Guadalupe Rivera Santos (1); Manuel Gómez-Serranillos Reus (2). (1) Virgen de la Salud de Toledo. (2) Complejo Hospitalario de Toledo. 1.- Introducción El síndrome de POEMS constituye un cuadro clínico poco frecuente de afectación multiorgánica asociado a discrasia de células plasmáticas. También conocido como síndrome de Crow-Fukase, síndrome de Shimpo, síndrome de Takatsuki o mieloma esclerótico, la denominación habitual del síndrome constituye un acrónimo de sus principales afecciones, como son polineuropatía (P), organomegalia (O), endocrinopatía (E), componente monoclonal (M) y manifestaciones cutáneas (S, del inglés skin). Otros rasgos habituales en los pacientes aquejados de este síndrome son lesiones osteoescleróticas, papiledema, edema periférico, ascitis, trombocitosis, policitemia, fatiga y fiebre. La causa de esta patología es aún desconocida, aunque se postula que puede tener su origen en una sobreproducción de moléculas pro-inflamatorias y otras citoquinas tales como la interleuquina 6, la interleuquina 1 beta, el factor de necrosis tumoral alfa y el factor de crecimiento endotelial vascular, siendo este último el principal candidato como factor desencadenante. 2.- Exposición del caso Anamnesis y exploración física Mujer caucásica de 44 años diagnosticada hace cinco años de hipotiroidismo e hipertensión pulmonar con derrame pericárdico ligero. Ingresa por la aparición progresiva de síntomas propios de neuropatía sensorimotora, con entumecimiento de piernas y manos, sensación de frío y debilidad en las extremidades inferiores asociada a dificultad para caminar. Presenta edemas periféricos con fóvea hasta la rodilla, disnea ante esfuerzos moderados, abdomen distendido blando y depresible, Blumberg negativo y esplenomegalia dolorosa. Carece de fiebre, de signos de localidad infecciosa y muestra un electrocardiograma sin hallazgos significativos. Se solicita al laboratorio un perfil bioquímico general, perfil tiroideo y hemograma completo (Tabla 1). Como rasgos característicos se observan niveles elevados de urea, creatinina, ácido úrico, TSH, hematíes y plaquetas, así como un descenso en la concentración de tiroxina libre. Además, tras la realización de una punción lumbar, se solicita bioquímica y recuento celular en líquido cefalorraquídeo, observándose como único rasgo patológico hiperproteinorraquia, con niveles de proteína de 168 mg/dl (valores de referencia: mg/dl). 137

8 Tabla 1. Informe del laboratorio. Se muestran los parámetros bioquímicos y hematológicos solicitados inicialmente. (IR: Intervalo de referencia). Informe Resultado IR Unidades Bioquímica en Sangre Glucosa mg/dl Urea 48, mg/dl Creatinina 1,54 0,5-1,20 mg/dl Úrico 8,5 2,4-7,0 mg/dl Proteínas totales 7,1 6-8 g/dl Albúmina 4,2 3,5-5,2 g/dl Colesterol mg/dl Triglicéridos mg/dl Bilirrubina 0,49 0,15-1 mg/dl Sodio 141, meq/l Potasio 5,5 3,3-5,1 meq/l Cloro 107, meq/l Calcio 8,2 8,4-10,2 mg/dl Fósforo 4 2,5-4,5 mg/dl Enzimas GOT mu/ml GPT mu/ml GGT mu/ml F. Alcalina mu/ml LDH mu/ml Hormonas THS 10,88 0,5-4 uu/ml Tiroxina Libre 0,7 0,8-2 ng/dl Hemograma Leucocitos 7,2 4,8-10,8 x10 3 /ul Hematíes 5,7 4,2-5,4 (mujer) x10 6 /ul Hemoglobina 15, (mujer) g/dl Hematocrito 45, (mujer) % VCM 79, fl HCM 27, pg CHCM 34, g/dl RDW 15 11,5-14,5 % Plaquetas x10 3 /ul Neutrófilos 63, % Linfocitos % Monocitos 6,7 3,4-9 % Eosinófilos 3,1 0-7 % Basófilos 0,9 0-1,5 % 138

9 Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS A la vista de la historia clínica, Qué diagnóstico diferencial plantearía? La sintomatología y pruebas de laboratorio previamente expuestas indican la presencia de neuropatía sensorimotora, anasarca, insuficiencia renal aguda, hipotiroidismo, hipertensión pulmonar, hiperuricemia, policitemia y trombocitosis. El conjunto de rasgos patológicos sugiere la posibilidad de que el paciente padezca algún tipo de desorden de células plasmáticas asociado a polineuropatía, el cual debe ser determinado y confirmado mediante pruebas adicionales Que exploraciones complementarias solicitaría? Ante la sospecha de patología relacionada con gammapatía monoclonal, se solicita al laboratorio la realización de su estudio en suero y orina Informe del laboratorio El proteinograma en suero del paciente (Figura 1A), así como la cuantificación de inmunoglobulinas mediante nefelometría (Figura 1D), carecen de alteraciones significativas. Pese a estos resultados, dada la historia clínica del paciente, los facultativos del laboratorio deciden realizar una inmunofijación para descartar la presencia de componente monoclonal. El patrón de bandas obtenido indica la presencia de paraproteína IgA de tipo lambda (Figura 1C). El análisis de las crioglobulinas muestra un resultado negativo. No se observan hallazgos significativos en orina, siendo el proteinograma anodino y las proteínas de Bence Jones kappa y lambda negativas. Figura 1. Informe del laboratorio, sección proteínas. A: Proteinograma inicial de suero, en el que no se observa pico monoclonal. B: Proteinograma del paciente 9 años después del diagnóstico, en el que se observa un pico monoclonal definido. C: Inmunofijación de suero inicial con patrón de bandas monoclonales en IgA y cadenas ligeras lambda. D: Tabla en la que se muestra la cuantificación realizada mediante nefelometría en ambos casos. (IR: Intervalo de referencia). 139

10 2.5. Estaría indicada alguna otra prueba complementaria para alcanzar el diagnóstico? Se solicita radiografía de pelvis (Figura 2), en la que se aprecia la existencia de un gran número de lesiones osteoescleróticas. Figura 2. Radiografía simple de la pelvis. La elevación de densidad sugiere múltiples lesiones escleróticas en ambos huesos y en columna Cuál sería el diagnóstico definitivo? Las gammapatías monoclonales de mayor prevalencia en nuestra población han sido descartadas. Así, la presencia de polineuropatía en el mieloma múltiple es extremadamente rara, mientras que suele estar presente la hipercalcemia, la anemia y un alto porcentaje de células plasmáticas en la médula ósea. Si bien los pacientes con MGUS (gammapatía monoclonal de significado incierto) pueden presentar una cierta sintomatología neurológica, carecen del resto de hallazgos sistémicos observados. La macroglobulinemia de Waldeström por su parte requiere para su diagnóstico un componente monoclonal del tipo IgM, mientras que las características propias de la crioglobulinemia o de la amiloidosis primaria no se hallan presentes en el paciente. Finalmente, la presencia en la radiografía de pelvis de lesión osteoesclerótica permite descartar la presencia de plasmacitoma de hueso, ya que en esta patología es característica una única lesión ósea de carácter osteolítico. La presencia de gammapatía monoclonal y polineuropatía (criterios mayores), junto a organomegalia (esplenomegalia), endocrinopatía (hipotiroidismo), lesión osteoesclerótica, edema, hipertensión pulmonar, policitemia y trombocitosis indican como diagnóstico definitivo el Síndrome de POEMS (Ver el apartado de discusión para más detalles) Evolución El paciente fue sometido a tratamiento quimioterápico según esquema BMCD (BCNU, Melfalán, Ciclofosfamida y Dexametasona) con excelente tolerancia. Posteriormente, se recetó como tratamiento de mantenimiento 50 mg de prednisona a administrar en días alternos. Nueve años después de su diagnóstico su estado general es bueno y carente de complicaciones. La presencia de componente monoclonal es actualmente detectable mediante proteinograma en suero (Figura 1B), mostrando al mismo tiempo 140

11 Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS 3 la cuantificación de inmunoglobulinas una ligera elevación en los niveles de IgA, así como una disminución en la concentración de las cadenas ligeras kappa. (Figura 1D). 3. Discusión: revisión actual del tema 3.1. Criterios diagnósticos El síndrome de POEMS se caracteriza por la existencia de polineuropatía crónica progresiva, predominantemente sensorimotora, asociada a discrasia de células plasmáticas. Ambas se consideran Criterios mayores en el diagnóstico de la enfermedad. Si bien el acrónimo POEMS (Polineuropatía, Organomegalia, Endocrinopatía, proteína M y cambios en la piel -Skin changes-) refleja algunas de las principales patologías asociadas al síndrome, es frecuente la presencia de otras muchas, como lesiones osteoescleróticas, enfermedad de Castleman (hiperplasia linfoide angiofolicular), papiledema, trombocitosis, ascitis, policitemia y fatiga entre otras. Estas se incluyen en los llamados Criterios menores de la enfermedad, así como en un grupo de asociaciones conocidas bien documentadas (Tabla 2). La presencia de los diferentes tipos de patología varía en función de cada paciente, siendo necesario para el diagnóstico del síndrome de POEMS el cumplimiento de los dos criterios mayores y de al menos uno de los criterios menores. Tabla 2. Criterios diagnósticos del síndrome de POEMS. * Las lesiones osteoescleróticas suelen estar presentes. ** La elevada prevalencia de la diabetes mellitus y de las anormalidades tiroideas implican que su presencia por si sola no sea suficiente como para ser consideradas criterio menor. Polineuropatía Criterios Mayores Gammapatía monoclonal Lesiones osteoescleróticas* Enfermedad de Castleman Organomegalia (esplenomegalia, hepatomegalia o linfoadenopatía) Edema (edema, efusión pleural o ascitis) Criterios Menores Endocrinopatía (adrenal, tiroidea**, pituitaria, gonadal, paratiroidea o pancreática**) Cambios dérmicos (hiperpigmentación, hipertricosis, plétora, hemangioma, uñas blancas) Asociaciones Conocidas Asociaciones Posibles Papiledema Hipocratismo digital Pérdida ponderal Trombocitosis Policitemia Hiperhidrosis Hipertensión pulmonar Enfermedad pulmonar restrictiva Diátesis trombótica Artralgias Cardiomiopatía (disfunción sistólica) Fiebre Bajas concentraciones de vitamina B 12 Diarrea 141

12 3.2.- Manifestaciones clínicas Neuropatía periférica. Todos los pacientes diagnosticados de síndrome de POEMS poseen neuropatía periférica, la cual constituye la patología dominante del cuadro clínico. La sintomatología comienza en los pies, con hormigueo, parestesia y sensación de frio, seguido posteriormente de alteraciones motoras. Estos síntomas se extienden gradualmente al resto del cuerpo, suponiendo en algunos casos un dolor significativo. Aproximadamente en la mitad de los pacientes tiene lugar una debilidad muscular severa, que tiene su origen en una degeneración axonal, desmielinización e inflamación crónica. La proteína en el líquido cefalorraquídeo se encuentra elevada virtualmente en todos los pacientes, mostrando niveles superiores a los 100 mg/dl. Por el contrario, el recuento celular suele ser normal. Organomegalia. Aproximadamente el 50% de los pacientes presentan organomegalia, principalmente hepatomegalia (68-78%), esplenomegalia (35-52%) y/o linfoadenopatía (52-61%). Cuando está presente, la organomegalia es leve, siendo el crecimiento masivo de los órganos y los procesos infiltrativos muy inusuales. Endocrinopatía. Están presentes en el 70-85% de los casos. Se han descrito anormalidades en el eje gonadal (55%), en el eje adrenal (16%), elevación de prolactina (5%), ginecomastia (18%), hiperparatiroidismo (3%), hipotiroidismo (14%) y diabetes mellitus (3%). Dada la elevada prevalencia de las dos últimas en la población general, no pueden ser considerados como criterios de decisión en el diagnóstico de la enfermedad. Componente monoclonal. Todos los pacientes tienen por definición evidencias de algún desorden proliferativo de células plasmáticas. En el 75-85% de los casos la proteína monoclonal puede ser cuantificada en suero, con una concentración media inferior a 1100 mg/dl. La detección de componente monoclonal en orina tiene lugar en el 45% de los casos, con valores medios de 100 mg/24 horas. Los isotipos predominantes de gammapatías monoclonales son IgA lambda e IgG lambda, ambas con una incidencia del 43%. La presencia de IgM lambda ha sido descrita en un 1% de los casos. Finalmente, el 13% de los pacientes muestran cadenas libres lambda monoclonales. Lesiones en la piel. Se encuentran en el 60-70% de los pacientes, siendo las patologías más frecuentes la hiperpigmentación (46%), la acrocianosis y plétora (19%), el hemangioma (9%), la hipertricosis (26%) y los engrosamientos (5%). Otras características. Las lesiones osteoescleróticas visibles en una radiografía convencional se observan en el 97% de los pacientes, tratándose de lesiones solitarias en el 45% de los casos y de lesiones múltiples en el resto. La pelvis, columna, costillas y extremidades proximales son las principales afectadas, y el dolor óseo, las fracturas patológicas y la hipercalcemia se afectan con menos frecuencia. La trombocitosis tiene lugar en al menos el 50% de los pacientes, mientras que, a diferencia de lo que sucede en el mieloma múltiple clásico, la anemia no suele estar presente. De hecho, se ha descrito policitemia en aproximadamente el 20% de los casos. La enfermedad de Castleman y el síndrome de POEMS se hallan asociados en un 15% de los casos. El edema en extremidades inferiores es común, mientras que la 142

13 Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS 3 ascitis y las efusiones pleurales suceden en aproximadamente uno de cada tres pacientes. El papiledema es relativamente frecuente (55%), traduciéndose en dolor de cabeza, oscurecimiento de la visión y reducción del campo visual. Se ha descrito que la hipertensión pulmonar, enfermedad pulmonar restrictiva, disminución de la capacidad de difusión de monóxido de carbono, infartos de miocardio, accidentes cerebrovasculares, isquemias, gangrena y disfunción renal también pueden tener lugar en este tipo de pacientes Fisiopatología La causa del síndrome de POEMS es aún desconocida. La teoría de mayor aceptación en la actualidad implican la elevación de citoquinas proinflamatorias, tales como la IL-1beta, la IL-6 y el factor de necrosis tumoral alfa. El principal agente patogénico lo constituye el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). Este factor se expresa en osteoblastos, tejido óseo, células tumorales (incluyendo células plasmáticas) y macrófagos, y tiene entre otras la capacidad de incrementar la permeabilidad vascular, actuar como factor de crecimiento de células endoteliales y participar de forma activa en la angiogénesis y en la osteogénesis. Sus niveles se encuentra elevados de 10 a 50 veces con respecto a la población general en el 100% de los pacientes de síndrome de POEMS Pronóstico El síndrome de POEMS es crónico, siendo su sintomatología acumulativa a lo largo del tiempo. El pico de incidencia de la enfermedad tiene lugar de la cuarta a la sexta década de la vida. La supervivencia de los pacientes ha sido objeto de múltiples estudios, obteniéndose diferentes resultados. De esta forma, Nakanishi y cols. estiman una supervivencia media de 12 a 33 meses (N=105), mientras que en un estudio realizado por Dispenzieri y cols. en la clínica Mayo (N=99), la media de supervivencia alcanzó los 165 meses. Existen además en la literatura múltiples descripciones de casos clínicos individuales en los que la supervivencia superó los 60 meses, habiéndose realizado incluso el seguimiento de un paciente durante 25 años. Pese a constituir un tópico controvertido, las últimas investigaciones sugieren que el pronóstico de la enfermedad es independiente del número de características patológicas desarrolladas Tratamiento Hasta la fecha no se han realizado ensayos controlados aleatorios que permitan definir un tratamiento óptimo para este síndrome. Sin embargo, los tratamientos basados en la radioterapia, terapias con agentes alquilantes y terapias con corticoesteroides han demostrado ser efectivos, con tasas de mejora superiores al 50%, 40% y 15% respectivamente. Por el contrario, el tratamiento con inmunoglobulinas intravenosas y plasmaféresis no genera beneficios clínicos. Actualmente se investiga la aplicación de dosis altas de quimioterapia junto al trasplante de células madre de sangre periférica, habiendo sido obtenidos resultados prometedores con tasas de mejora superiores al 90%. 143

14 4.- Bibliografía Bardwick PA, Zvaifler NJ, Gill GN, Newman D, Greenway GD, Resnick DL. Plasma cell dyscrasia with polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, M protein, and skin changes: the POEMS syndrome. Report on two cases and a review of the literature. Medicine. 1980;59: Dispenzieri A. POEMS syndrome. Blood Reviews 2007; 21, Dispenzieri A, Kyle RA, Lacy MQ. POEMS syndrome: definitions and long-term outcome. Blood. 2003;101: Dun XY, Zhou F, Xi H, Yuan ZG, Hou J. Thyroid function and its clinical significance in POEMS syndrome. Leuk Lymphoma. 2009;50(12): Imai N, Kitamura E, Tachibana T, et al. Efficacy of autologous peripheral blood stem cell transplantation in POEMS syndrome with polyneuropathy. Intern Med 2007;46: Kulkarni GB, Mahadevan A, Taly AB, Yasha TC, Sangeetha Seshagiri K, Nalini A, Satishchandra P, Veerendrakumar M, Shankar SK. Clinicopathological profile of polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, M protein and skin changes (POEMS) syndrome. J Clin Neurosci (20). [Epub ahead of print] Nakanishi T, Sobue I, Toyokura Y. The Crow-Fukase syndrome: a study of 102 cases in Japan. Neurology. 1984;34: Tokashiki T, Hashiguchi T, Arimura K, Eiraku N, Maruyama M, Osame M. Predictive value of serial platelet count and VEGF determination for the management of DIC in the Crow-Fukase (POEMS) syndrome. Intern Med 2003;42: