Prostaglandinas. Anti-inflamatorios no esteroideos (AINEs)

Transcripción

1 Prostaglandinas Anti-inflamatorios no esteroideos (AINEs)

2 INFLAMACIÓN LOCALIZADA NOXA ACTIVACIÓN DE LA RESPUESTA INMUNE INNATA REMOCIÓN DE LA INFECCIÓN Y ACTIVACIÓN DE LA RESPUESTA ADAPTATIVA Infecciones microbianas. Agentes físicos x ej. trauma, luz UV, radiaciones ionizantes, quemaduras, congelamiento. Agentes químicos x ej. sust. químicas corrosivas. Necrosis tisular x ej. ocasionada por hipoxia INFLAMACIÓN SISTÉMICA RESPUESTA AMPLIFICADA Y DESREGULADA

3 INFLAMACIÓN SISTÉMICA 1991 SIRS Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica SEPSIS

4 Estadio temprano reversible % % SEPSIS riesgo de muerte Síndrome clínico complejo que resulta de una respuesta dañina / no controlada del huésped hacia un patógeno fiebre o hipotermia leucocitosis o leucopenia taquicardia taquipnea confusión mental hipotensión transitoria disminución del volumen urinario trombocitopenia Estadio avanzado irreversible SHOCK SÉPTICO disfunción de órganos anormalidades en la coagulación focos hipotensión severa, sin rta. a tratamiento

5 La inflamación generalizada puede matar % mortalidad No SIRS SIRS 2 SIRS 3 SIRS 4 Sepsis Severa Shock graduacion de la inflamacion Incluso, la inflamación confinada puede causar daño severo

6 RESPUESTA AMPLIFICADA Y DESREGULADA SEPSIS SHOCK SEPTICO ALERGIAS ASMA ARTRITIS REUMATOIDEA AUTOINMUNES FARMACOS ANTI-INFLAMATORIOS / INMUNOSUPRESORES

7 Fármacos anti-inflamatorios CONVENCIONALES ANTIRREUMATICOS (modificadores del curso de la enfermedad) PRODUCTOS BIOLOGICOS AINEs COXIBs Glucocorticoides Antagonistas R-H1 Antigotosos (Colchicina) Metotrexato (dosis menores que la citotóxica). Hidroxicloroquina Leflunomida. Sales de oro, Penicilamina. Inhibidores del TNF-α: Etanercept, Infliximab. Anatgonista del R de IL-1: Anakinra (IL-1ra recombinante humano). Proteina C activa recombinante: Drotrecogin (útil en casos de sepsis). Talidomida

8 Cascada de señalización del NF-kB

9 Mediadores de la inflamación Moléculas mediadoras Pro - inflamatorias TNF-α IL-1β IFN-γ IL-6 IL-8 HMGB1 PAF NO Sp reactivas de O 2 Prostaglandinas E2 y F2α Anti - inflamatorias IL-10 IL-4 TGF-β IL-13 GC Receptores sb Prostaglandina J2

10 Qué son las prostaglandinas (PGs)? - Son moléculas de 20 C. - Se sintetizan a partir del ácido araquidónico (20:4) hormonas de orígen lipídico - Deriva de la dieta o se sintetiza a partir del ácido linoleico (18:2, está presente en los aceites vegetales). - Se absorbe en el intestino. - Circula unido a la albúmina. - En la membrana se esterifica en fosfolípidos: PC, PE, PI.

11 Liberación del AA desde la membrana Fosfolipasa A2 liso PL DG lipasa CH2OOC--R1 R2 -COO--C-H O CH2O---P-O--R3 O Fosfolipasa C + Mono-acil-glicerol ÁCIDO ARAQUIDÓNICO (AA) Fosfolipasa C específica Diacilglicerol (DG) Ácido Fosfatídico (PA) 1 COOH DG lipasa DG Quinasa Pi PLA2+Ca 20

12 Rutas de metabolización del AA vía metabólica cíclica prostaglandinas tromboxanos endoperóxidos ciclooxigenasa-peroxidasa lipoxigenasas leucotrienos lipoxinas HPETES AA epoxigenasas hidroxiácidos hidroperóx. conj. hidroxiác. conj. vía metabólica lineal

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14 PGE2 PGF2α Metabolismo de PGs 15-OH-PGDH 15-ceto-PGs 13,14-PG reductasa 13,14-dihidro-15-ceto-PGs

15 Mecanismo de acción de las PGs Receptores de membrana Receptores intracelulares - PPARγ - Mecanismos genómicos

16 Mecanismo de acción de las PGs IP, DP, EP2, EP4 AMPc RELAJANTE TP, FP, EP1 Ca ++ CONTRÁCTIL EP3 (existen varias isoformas) AMPc (las isoformas tienen efectos )????

17 Características de las PGs - Tienen acción evanescente: son metabolizadas rápidamente a productos inactivos en el tejido que se producen (no circulan en sangre en altas concentraciones). - No se encuentran almacenadas ni preformadas: se producen dentro del minuto posterior a la llegada del estímulo. - Son autacoides: actúan localmente sobre el tejido que las produce o en las inmediaciones del mismo. - Actúan como mediadores fisiológicos o producen respuestas farmacológicas. - Generalmente actúan de a pares.

18 Acciones de las PGs - TXA 2 : activador plaquetario (plaquetas), vasoconstricción. - PGI 2 : inhibidor plaquetario (cel. endotelial), vasodilatación. - PGE 2 : modula la reactivación de las plaquetas y los leucocitos, tiene efecto vasodilatador > que vasoconstrictor, hiperalgia, fiebre, natriuresis/diuresis, potencia edema. - PGD 2 : inhibe la activación de las plaquetas, contracción/relajación del músculo liso vascular y digestivo, broncoconstricción, inhibe la activación de los PMN. - PGF 2α : constricción de las vías aéreas y del músculo liso vascular y no vascular (ej: miometrio).

19 Síntesis y metabolismo de PGs Receptores Acción sobre tejidos blanco AA libre en citosol COX-I Prostaglandinas COX-II Enzimas metabolizantes Metabolitos

20 COX-1 COX-2 Su expresión es constitutiva. Está presente en todas las células salvo eritrocitos. Participa en los procesos relacionados con el funcionamiento y la homeostasis del organismo y con la protección de las mucosas. Ante estímulos específicos, su actividad y expresión puede aumentar de 2 a 3 veces. En la mayoría de los casos es inducible por citoquinas, hormonas, factores de crecimiento y moléculas séricas. Su expresión es constitutiva ppalmente en cerebro, riñón, vesículas seminales, útero. En menor cantidad en pulmón y membranas fetales. Participa en procesos de tipo inflamatorio. Su actividad y expresión aumenta entre 20 y 80 veces.

21 COX-1 COX-2

22 Y hace poco se descubrió COX-3!!! Proc Natl Acad Sci USA 99: (2002) COX-3 y PCOX-1 retienen el intrón 1 de COX-1 en sus ARNm. PCOX-1 cctiene además una deleción en los exones 5 al 8. Se encontraron por primera vez en la corteza cerebral de los perros. En humanos COX-3 ARNm ppalmente en corteza cerebral y aorta. Además, se encontró en SNC de ratón el ARNm COX-3 retiene el intrón 1 de COX-1 y no se induce por estímulos proinflamatorios. Brain Res Mol Brain Res 119: 213 (2003) Ppalmente tejidos neuronales, riñon, corazón de ratón la proteína COX-3. Inflamm Res 55: 274 (2006) Células epiteliales de intestino humano. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 73: 343 (2005) cc

23 Evidencias experimentales 1.- Síntesis de PGs está aumentada en los sitios inflamatorios. 2.- Inyección intradérmica de PGs produce cambios patológicos muy similares a los de un proceso inflamatorio natural. 3.- PGE 2 y PGI 2 promueven edema e infiltración leucocitaria. 4.-LTs y PGs son los mayores contribuyentes a los sintomas de inflamación. 5.- Bloqueo de la ciclooxigenasa con aspirina u otros antiinflamatorios alivia o mejora la inflamación.

24 Evolución temporal de la respuesta inflamatoria

25 Cómo participan los eicosanoides de la inflamación? Agresión por agentes infecciosos respuesta inmune específica Th1/Th2 Producción de mediadores bazo inflamatorios proteínas de fase aguda LTs PGs -fiebre -dolor linfocitos Th citoquinas PGs PMN -quimiotaxis -fagocitosis -O2 vasos -vasodilatación -permeabilidad vascular macrófagos -IFN-γ, TNF-α, TGFβ1, MHC-II -adhesión TXs -eliminación del agente -eliminación del detritus respuesta inmune inespecífica

26 Cómo modulan las PGs la fiebre? 4 Las PGs atraviesan la BHE y actúan sobre el HT 1 Los tejidos se infectan con microorganismos 5 Aumenta la temp corporal 3 2 La il-1 estimula la producción de PGs Los leucocitos responden liberando citoquinas, xej: il-1

27 Blancos farmacológicos en la vía de las PGs Membrana AA Liberación PLA2 AA Biosíntesis Acción Biológica PGs COX Catabolismo PGDH Receptores Metabolitos

28 Isoformas de la COX COX-1 COX-2 GC No tienen efecto Inhiben proceso transcripcional y posttranscripcional AINEs clásicos: aspirina, indometacina, ibuprofeno, piroxicam NS-398 (30 ng/ml) Meloxicam (10-7_ 10-9 ) Nimesulide COXIBs: Celecoxib, rofecoxib Inhibición No tienen efecto No tienen efecto Inhibición Inhibición selectiva Meloxicam: IC 50 = 3 77 Nimesulide: IC 50 = 5 16 Inhibición selectiva Celecoxib: IC 50 < 300 Rofecoxib: IC 50 < 800

29 COX-1 COX-2 Sitio activo (pos 225) tirosina leucina Posición 120 arginina arginina Posición 523 isoleucina valina

30 Glucocorticoides - Ejemplos: 1. Dexametasona 2. Salbutamol 3. Formoterol 4. Cortisona - COX-1 No tienen efecto. - COX-2 Inhiben tanto la síntesis del mrna como de la proteína. Presentan gran cantidad de efectos adversos

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32 AINEs: Anti-inflamatorios no esteroideos - Son un grupo de fármacos con una alta variabilidad en su estructura química. - Actúan principalmente inhibiendo las COXs. - Presentan los siguientes efectos: antiplaquetarios, anticoagulantes, antiinflamatorios, analgésicos, antipiréticos. Sin embargo, debido a la diferencia en su estructura química, los AINEs ejercen estos efectos con diferente potencia. Aspirina: es el prototipo de este grupo Es la más usada y es el fármaco de referencia cuando se estudian otros fármacos anti-inflamatorios

33 FC de la aspirina - Administración y distribución los salicilatos pueden absorberse a través de la piel. Luego de la administración oral, se absorben en forma pasiva en el estómago e intestino delgado. Pueden atravesar BHE y placenta. -Dosis dosis: efectos antipiréticos, analgésicos. dosis: efectos anti-inflamatorios. - Eliminación (a dosis normales 600 mg/día) se metaboliza a ácido salicílico es convertido en el hígado a compuestos más solubles por reacciones de conjugación. Luego se elimina con la orina a través del riñón.

34 FD de la aspirina - ACCIÓN ANTI-INFLAMATORIA inhibe COX-2 en periferia síntesis de PGs en los sitios donde se produce el foco inflamatorio. - ACCIÓN ANALGÉSICA inhibe COX-1 en SNC y COX-2 en periferia síntesis PGE 2 se postula que esta PG aumenta la sensibilidad de las terminales nerviosas a la acción de la bradiquinina, la histamina y otros mediadores liberados localmente en el foco de la inflamación sensación de dolor. - ACCIÓN ANTIPIRÉTICA inhibe COX-2 en HT PGE 2 en HT. -Pulmón aumenta la ventilación alveolar. - Sistema digestivo úlceras GI. - Plaquetas efecto antiplaquetario efecto anticoagulante - Riñón retención de sodio y agua.

35 Mecanismo de acción de la aspirina Aspirina ácido acetilsalicílico inactiva irreversiblemente las COXs (los otros AINEs inhiben las COXs de manera reversible) importante en su efecto anti-plaquetario. Es rápidamente deacetilada esterasas que se encuentran en los tejidos y en la sangre ácido salicílico inhibe reversiblemente las COXs relevante en acciones anti-inflamatorias, antipiréticas y analgésicas.

36 Por qué se buscaron los COXIBs? - Entre el % de los pacientes que consumen aspirina presentan intolerancia luego de un período prolongado de ingesta. - La FDA estimó que 2 4 % de los pacientes tratados por un año van a desarrollar una úlcera. - Estos efectos son más pronunciados en pacientes mayores de 60 años. - La muerte por úlceras GI desarrolladas luego de consumir aspirina u otros AINEs es una de las causas ppales de muerte se descubre que la COX son dos isoformas distintas una constitutiva y otra inducible se pueden inhibir diferencialmente!!! New England Journal of Medicine 340:1888 (1999)

37 Toxicidad GI inhibición COX-1 en estómago AINEs (-) (-) Tejidos normales -PGI2: inhibe la secresión de ácidos gástricos. -PGE2 / PGF 2α : estimulan la síntesis del moco protector de la pared del estómago e intestino delgado. Sitio de inflamación (-) Inhibidores selectivos de COX-2: COXIBs Rofecoxib Celecoxib

38 Otros efectos adversos de la aspirina Daño renal inhibición de COX-1 y COX-2 fallas agudas y crónicas edema, hipertensión, hipercalemia, hiponatremia, resistencia a diuréticos. Sindrome de Reye falla hepática, hipertensión endocraneana, degeneración grasa en diversos órganos. Broncoespasmo y episodios de pseudohipersensibilidad hasta verdadera hipersensibilidad Se desencadena por la inhibición de COX-1 de eosinofilos y mastocitos leucotrienos. Síntomas: rinitis, conjuntivitis, espasmo laríngeo e incluso asma. Ocurre 3% de la población gral y 10% de los asmáticos. Gralmente aparece 30 min luego de la dosis; a veces 3 h después. Embarazo a altas dosis puede producir el cierre del ductus arteriosus, hipertensión portal en el recién nacido, hemorragias endocraneanas por efecto anticoagulante.

39 ácido acetilsalicílico ácido salicílico: en hígado sufre reacciones de conjugación y es eliminado por el riñón. Se satura el mtb hepático, la Ve pasa a ser de orden cero y la t½ 15 h. La Ve es de primer orden y hay una rápida eliminación por el riñón (t½ 3 h).

40 COXIBs CELECOXIB (CELEBREX) ROFECOXIB (VIOXX) VALDECOXIB PARECOXIB

41 ROFECOXIB (VIOXX) 1999: se lanza el Vioxx en EEUU. 1.7% 0.7% 2000: se publica un estudio (VIGOR) que demuestra que si bien el rofecoxib presentaba menores efectos adversos GI, había mayores riesgos cardiovasculares respecto del naproxeno.

42 VIOXX 2003: las ventas del Vioxx ascendieron a U$S 2500 millones. 2004: se publica otro estudio (APPROVe), 2600 pacientes, comienza en el 2000, tratamiento prolongado (3 años) con rofecoxib. Observan un aumento del riesgo cardiovascular luego de los 18 meses. 2004: Vioxx es retirado del mercado. 2005: un jurado en Texas condenó a Merck & Co a pagar U$S millones por la muerte de un hombre que consumía Vioxx.

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44 Las PGs como anti-inflamatorios PGD 2 15-deoxi-delta 12, 14 PGJ 2 Prostaglandina anti-inflamatoria + PPAR-γ - infiltración leucocitaria secresión de citoquinas pro-inflamatorias inducción de inos inducción de COX-2 activación de NF-kB