Taller de resistencia a antirretrovirales DRA. FERNANDA GUTIERREZ ESCOLANO

Transcripción

1 Taller de resistencia a antirretrovirales DRA. FERNANDA GUTIERREZ ESCOLANO

2 RESISTENCIA DEL VIRUS A LOS FARMACOS ANTIRRETROVIRRALES Algunas consideraciones.. Qué significa resistencia? Qué es lo que hace que un paciente desarrolle resistencia? Cómo sospechar que un paciente tiene resistencia a fármacos? Con qué instrumentos cuento para poder construir un nuevo esquema? Que son las pruebas de resistencia? Cuando debemos solicitar pruebas de resistencia? Qué debo considerar al solicitar pruebas de resistencia? Qué dificultades puedo tener al interpretar un genotipo? Como puedo yo, como médico evitar o limitar la resistencia? Qué debo hacer cuando detecto que un paciente tiene falla virológica?

3 Qué significa resistencia?

4 Concepto de resistencia a fármacos Conjunto de mecanismos que un microorganismo puede desarrollar para evadir la presión ejercida por los fármacos administrados Cambios en la secuencia genética del virus (mutaciones) que disminuyen la susceptibilidad del virus a una droga con respecto a la susceptibilidad de la cepa silvestre

5 Qué es lo que hace que un paciente desarrolle resistencia?

6 Resistencia del VIH a drogas La emergencia de virus resistentes a las drogas es la consecuencia inevitable del fracaso para suprimir completamente la replicación viral

7 Factores asociados con falla al tratamiento Apego incompleto del tratamiento Efectos adversos o toxicidad de las drogas Variaciones en la farmacocinética de la droga (absorción inadecuada, interacciones con medicamentos concomitantes, requerimiento de ayuno antes de tomar las drogas, etc. Potencia subóptima de las drogas que componen el esquema

8 Factores asociados con falla al tratamiento Los datos de algunas cohortes sugieren que el apego subóptimo y la toxicidad son responsables de 28 a 40% de las fallas al tratamiento y suspensión del mismo d'arminio Monforte A, et al. AIDS. 2000;14: Mocroft A, AIDS, (2):

9 Cómo sospechar que un paciente tiene resistencia a fármacos?

10 Caso clínico Masculino de 34 años de edad, VIH + diagnóstico realizado por escrutinio por prácticas de riesgo. A su llegada a la clínica de VIH asintomático Sin antecedentes relevantes CD4 basales 350 cél/mm 3, CV: 85,000 copias/ml Serología HCV -, HBV: HBs Ag -, Anticore Glucosa 80 mg/dl. Colesterol total 189 mg/dl, HDL 46 mg/dl, LDL 110 mg/dl, TG 153 mg/dl. PFH y PF renal normales.

11 Caso clínico De acuerdo con los criterios actuales de las guías de tratamiento, una vez estudiado el caso usted haría lo siguiente: 1. Mantener vigilancia hasta que los CD4 disminuyeran a <200 cél./mm 3 2. Esperar a que tenga síntomas 3. Esperar hasta que el paciente esté convencido de iniciar tratamiento 4. Hacerle pruebas de resistencia 5. Iniciar tratamiento inmediatamente

12 Caso clínico De acuerdo con los criterios actuales de las guías de tratamiento, una vez estudiado el caso usted haría lo siguiente: 1. Mantener vigilancia hasta que los CD4 disminuyeran a <200 cél./mm 3 2. Esperar a que tenga síntomas 3. Esperar hasta que el paciente esté convencido de iniciar tratamiento 4. Hacerle pruebas de resistencia 5. Iniciar tratamiento inmediatamente

13 Caso clínico Durante los 4 siguientes años su apego fue >95%; sus CD4 se mantuvieron por arriba de 500 cel/mm 3 y la carga viral por debajo de 20 copias/ml. Hace 6 meses tuvo un episodio depresivo y su apego disminuyó a 50-75%. Sus estudios de laboratorio mostraron: CD4 200 cél/mm 3, CV 550 copias/ml QS, PFH y PF renal normales

14 Caso clínico La conducta adecuada a seguir es : 1. Mantener el mismo esquema hasta que su carga viral sea mayor a 1000 copias/ml 2. Cambiar inmediatamente el esquema de tratamiento 3. Enviarlo a Psicología 4. Hacerle pruebas de resistencia 5. Investigar la adherencia y repetir la Carga Viral a las 4 semanas

15 Caso clínico La conducta adecuada a seguir es : 1. Mantener el mismo esquema hasta que su carga viral sea mayor a 1000 copias/ml 2. Cambiar inmediatamente el esquema de tratamiento 3. Enviarlo a Psicología 4. Hacerle pruebas de resistencia 5. Investigar la adherencia y repetir la Carga Viral a las 4 semanas

16 Caso clínico Cuál es su diagnóstico? Cuál es la conducta a seguir?

17 Falla virológica: conceptos importantes Falla virológica: Incapacidad de logar o mantener la supresión de la replicación viral a niveles inferiores a 200 copias/ml Respuesta virológica incompleta: Dos determinaciones consecutivas de carga viral de RNA plasmático 200 copias/ml después de 24 semanas de haber iniciado un régimen antiretroviral. La carga virtal inicial o la potencia del regimen son algunos de los factores que pueden determiner la rspuesta. Rebote virológico : Carga viral de VIH confirmada de 200 copias/ml después de la supresión virológica Blip virológico: Después de la supresión virológica, cualquier determinación aislada de carga viral detectable, que posteriormente vuelve a niveles indetectables

18 Caso clínico El paciente volvió a tomar los medicamentos adecuadamente y su adherencia volvió a ser del 100% Un mes después sus estudios de laboratorio mostraron: CD4 230 cél/mm 3, CV 1200 copias/ml

19 Falla virológica: conceptos importantes Falla virológica: Incapacidad de logar o mantener la supresión de la replicación viral a niveles inferiores a 200 copias/ml Respuesta virológica incompleta: Dos determinaciones consecutivas de carga viral de RNA plasmático 200 copias/ml después de 24 semanas de haber iniciado un régimen antiretroviral. La carga virtal inicial o la potencia del regimen son algunos de los factores que pueden determiner la rspuesta. Rebote virológico : Carga viral de VIH confirmada de 200 copias/ml después de la supresión virológica Blip virológico: Después de la supresión virológica, cualquier determinación aislada de carga viral detectable, que posteriormente vuelve a niveles indetectables

20 Caso clínico Falla virológica: Cuál es su diagnóstico? Incapacidad de logar o mantener la supresión de la replicación viral a niveles inferiores a 200 copias/ml

21 Caso clínico Cuál es la conducta a seguir? 1. Mantener el mismo esquema hasta que su carga viral sea mayor a 1000 copias/ml 2. Cambiar inmediatamente el esquema de tratamiento 3. Enviarlo a Psicología 4. Hacerle pruebas de resistencia 5.Investigar la adherencia y repetir la Carga Viral a los 6 meses, porque tiene carga viral de bajo nivel

22 Caso clínico Cuál es la conducta a seguir? 1. Mantener el mismo esquema hasta que su carga viral sea mayor a 1000 copias/ml 2. Cambiar inmediatamente el esquema de tratamiento 3. Enviarlo a Psicología 4. Hacerle pruebas de resistencia 5.Investigar la adherencia y repetir la Carga Viral a los 6 meses, porque tiene carga viral de bajo nivel

23 Que son las pruebas de resistencia?

24 Pruebas de resistencia Hay cuatro fuentes de datos que sustentan la base del conocimiento sobre resistencia a las drogas: 1. Correlaciones genotípicas-fenotípicas de aislados de laboratorio ( a menudo confirmados por estudios de detección dirigida de mutaciones) 2. Correlaciones genotípicas-fenotípicas de aislados clínicos de VIH 1 3. Correlaciones entre genotipo de VIH 1 y la historia del tratamiento de pacientes de quienes se han obtenido secuencias de aislados virales 4. Correlaciones entre el genotipo del VIH-1 y la respuesta virológica a un nuevo esquema de tratamiento

25 Cuando debo solicitar pruebas de resistencia?

26 Recomendaciones para el uso de pruebas de resistencia DHHS [1] IAS-USA EuroGuidelines Infección primaria Recomendar Recomendar Recomendar PEP (Fuente Pt) Recomendar Crónica(< 2 años) Considerar Recomendar Recomendar / Considerar Falla al tratamiento Recomendar Recomendar Recomendar Embarazo Recomendar Recomendar Recomendar Niños Recomendar **

27 Qué debo considerar al solicitar pruebas de resistencia?

28 Sospecha de resistencia a ARV Realizar la prueba de resistencia mientras el paciente está tomando el tratamiento que causa la falla o dentro de las 4 semanas después de haber dejado el tratamiento En algunos pacientes, las pruebas de resistencia deben realizarse aún si se ha interrumpido el tratamiento durante más de 4 semanas, considerando que la ausencia de detección de mutaciones en este contexto no excluye la posibilidad de que estén presentes ( Archivadas) Idealmente, el paciente debe tener al menos una carga viral de > 1000 copias/ml. La mayor parte de los laboratorios pueden realizer la prueba con CV entre 350 y 500 copias /ml

29 Presión del tratamiento Virus sensible Virus mutado Virus resistente

30 Cómo interpreto un genotipo?

31 Genes del VIH nef vpu nef pol 5 env 3 gag PR RT IN LTR vpr tat LTR rev

32

33 Nomenclatura de las mutaciones Codón GAC AAA AGT D K S Asp Lys Ser D K S GAC D AAT N AGT S Asp Asn Ser D N S Mutación Designación de la mutación: K103N

34 Ensayos de resistencia del VIH a drogas: Genotipo Extracción de RNA RT PCR Plasma RNA VIH-1 DNAc VIH-1 Amplicones Secuencia de nucleótidos Edición y análisis Secuenciación Electroforesis Interpretación de los resultados

35 Qué dificultades puedo tener al interpretar un genotipo?

36 Dificultades de interpretación Falta de amplificación del virus Historia de tratamientos previos Genotipos previos Algoritmos de interpretación

37 Dificultades de interpretación: EQUIPO

38

39 Interpretación: ALGORITMOS (STANFORD) SCORE DE MUTACIONES DEL ALGORITMO DE STANFORD Sensible: Valor total menor de 30 puntos Actividad intermedia: valor total Mínima actividad : Valor total Resistente: Valor total mayor de 60

40 Interpretación: ALGORITMOS (STANFORD Y OTROS )

41 Dificultades de interpretación: ALGORITMOS

42 Como puedo yo, como médico evitar o limitar la resistencia?

43 Estrategias para limitar la resistencia Establecer una buena relación médico paciente ( detección de depresión, consumo de drogas etc. Trabajar fuertemente en la adherencia Seleccionar esquemas terapéuticos robustos Valorar interacciones farmacológicas Guías de tratamiento ARV, DHHS, 2014

44 Dinámica de generación de resistencias INTR INNTR IP Barrera Farmacocinética Genética ADAPTADO DE Enf Infec Microbiol Clin 2001;19 (Monográfico): 3-13

45 Dinámica de generación de resistencias Barrera Farmacocinética Barrera Genética INTR Buena Variable: Baja: 3TC Alta: d4t y ddi INNTR Excelente Baja (1 sola mutación) IP Baja (Oscilaciones en niveles) Muy buena (alta) COMBINACIÓN Excelente Excelente Enf Infec Microbiol Clin 2001;19 (Monográfico): 3-13

46 Interacciones farmacológicas

47 Qué debo hacer cuando detecto que un paciente tiene falla virológica?

48 Falla virológica Una vez que se ha confirmado la falla virológica, debe hacerse un esfuerzo para detector falta de adherencia o interacciones entre drogas antirretrovirales y otras drogas o alimentos En general, si los criterios de falla virológica persisten después de que se hayan corregido estos factores, el regimen ARV debe ser cambiado lo antes possible para evitar la acumulación de mutaciones de Resistencia. Guías de tratamiento ARV, DHHS, 2014

49 Falla virológica Suspender o interrumpir brevemente el tratamiento puede condicionar un rápido aumento de la carga viral y disminución de las células CD4 y aumentar el riesgo d progresión clínica. NO se recomienda la suspensión del tratamiento ARV Guías de tratamiento ARV, DHHS, 2014

50 Falla virológica Usar una droga nueva que un paciente no ha tomado previamente no garantiza que la droga será plenamente activa Existe la posibilidad de resistencia cruzada Las mutaciones archivadas pueden no detectarse mediante pruebas de resistencia a los fármacos estándar, particularmente si se realizan cuando el paciente no está tomando el medicamento. Esto muestra la importancia de considerar tanto la historia d tratamientos historia y los resultados de las pruebas de resistencia a los fármacos anteriores y actuales para diseño de un nuevo régimen. La potencia de las drogas y la susceptibilidad viral son factores más importantes a considerar que el número de fármacos componentes. En general, deben administrarse 3 fármacos activos o al menos 2 activos y uno o dos con actividad parcial Guías de tratamiento ARV, DHHS, 2014

51 Selección de un nuevo régimen Consultar con los comités de expertos