Estudios de farmacorresistencia de OMS y Red Global de Laboratorios: Oportunidades en America Latina

Transcripción

1 Estudios de farmacorresistencia de OMS y Red Global de Laboratorios: Oportunidades en America Latina Giovanni Ravasi (OPS Brasil) Encuentro Centroamericano de Vigilancia de Farmacorresistencia del VIH y Sistemas de Información de Monitoreo de Pacientes San Salvador (El Salvador) 6, 7, 8 de julio de

2 Estrategia de la OMS para la prevención y evaluación de la farmacorresistencia del VIH A. Formación de un Grupo de Trabajo nacional de FRVIH B. Monitoreo regular de Indicadores de Alerta Temprana (IAT) de FRVIH C. Estudios de monitoreo de la FRVIH y factores asociados en centros de TAR centinela (resistencia secundaria) D. Estudios de umbral para la vigilancia de FRVIH transmitida (primaria) en personas recién infectadas (< 3 años) E. Desarrollo de una bases de datos nacional de FRVIH F. Designación de un laboratorio nacional, o regional, de la red de OMS para las pruebas de genotipaje de los estudios de FRVIH G. Actividades de prevención de farmacorresistencia H. Preparación de un informe nacional anual de FRVIH 2

3 Estudios de umbral para la vigilancia de la FRVIH transmitida: introducción Farmacorresistencia transmitida (primaria): resistencia que depende de la transmisión de un virus ya resistente a los ARV La FRVIH transmitida representa un potencial peligro para la eficacia de TAR, PTMI, PEP, PrEP. La probabilidad de observar FRVIH transmitida es baja (<5%) durante los primeros años de acceso al TAR. La prevalencia de FRVIH transmitida depende de factores relacionados con la exposición a los ARV (duración del uso de TAR en el país, cobertura, proporción y número de pacientes con falla de TAR, etc) y de la eficacia de los programas de prevención. 3

4 Estudios de umbral para la vigilancia de la FRVIH transmitida: objetivo Objetivo: Estimar la prevalencia de farmacorresistencia transmitida en diferentes regiones del país. A través de la estimación de la prevalencia de FRVIH transmitida es posible evaluar: - la eficacia de los esquemas de TAR de 1 línea - la eficacia de los regímenes de profilaxis de post-exposición (PEP) y pre-exposición (PrEP), incluida la prevención de transmisión materno infantil (PTMI) - la eficacia de programas de prevención (prevención positiva) - la utilidad/necesidad del examen genotípico basal 4

5 Estudios de umbral de FRVIH transmitida: elementos clave Enfoque geográfico: priorizar regiones donde la probabilidad de observar resistencia transmitida es más alta (extensivo de TAR durante 3 años) Enfoque poblacional: estudios separados en cada zona geográfica por grupos de población (ex. población general, ME, UDI, HSH, TS, etc) Enfoque en infecciones recientes (<3 años) Número limitado de muestras (47) por cada zona geográfica Clasificación de prevalencia de resistencia transmitida estimada (<5%; 5-15%; >15%) por zona geográfica, población, medicamento y clase. 5

6 Planificación de estudios de umbral: selección de población y centros de vigilancia Cual población? La selección de la población depende de las características de la epidemia en el país (epidemia generalizada vs. concentrada) Cuales centros de vigilancia? La selección de centros depende de la población seleccionada para el estudio La OMS recomienda que los estudios de umbral se integren preferiblemente en estudios de seroprevalencia del VIH o estudios de comportamiento. La primera etapa de planificación de los estudios de umbral es la evaluación de factibilidad del estudio en el área geográfica y en la(s) población(es) seleccionada(s): revisión de datos de vigilancia y estimación del tamaño de muestras potencialmente elegibles. 6

7 Población del estudio de umbral Población ideal: personas infectadas por el VIH en los últimos 3 años y sin experiencia previa de ARV Población del estudio: 47 personas (60-70) consecutivamente diagnosticadas con infección de VIH con alta probabilidad de infección reciente en los últimos 3 años Criterios estrictos de selección de sitios y de participantes pueden reducir al mínimo el riesgo de: inclusión de personas con infección crónica de > 3 años inclusión de individuos con experiencia previa de ARV 7

8 Criterios de inclusión (1) Criterios obligatorios: 1. Confirmación de laboratorio de infección de VIH 2. Edad de < 25 años al diagnóstico de VIH (< 22 si hay un número suficiente de muestras) 3. Ningún embarazo previo* *Estudios en embarazadas en centros prenatales 8

9 Criterios de inclusión (2) Criterios opcionales, si la información está disponible: 1. Ninguna prueba de VIH positiva previa 2. Evidencia de laboratorio de infección reciente* (seroconversión) 3. Primer evento de exposición a riesgo documentado en los últimos 3 años (ex. primera inyección de drogas, primera ITS) 4. Ninguna exposición conocida a ARV (TAR, PTMI, etc.) 5. Ninguna enfermedad definitoria de SIDA, o evento clínico de estadio 3 de la OMS 6. Cuento de CD4 500 células/mmc 9

10 Selección de centros de vigilancia Ejemplos de centros de vigilancia: Clínicas prenatales con programa de PTMI Banco de sangre Centros de diagnostico voluntario del VIH y consejería Clínicas de ITS Clínicas para MARPS Centros de atención integral y TAR* 10

11 Selección de centros de vigilancia Criterios de selección para centros de vigilancia de FRVIH 1. Número suficiente de muestras - mínimo 50 individuos elegibles durante un tiempo de hasta 12 meses 2. Igual probabilidad de inclusión para cada persona elegible diagnosticada en el centro 3. Representatividad - las personas diagnosticadas con VIH en el centro son representativas de población de referencia del estudio 11

12 Vigilancia de FRHIV: Análisis El análisis de los umbrales se basa en una metodología de muestreo secuencial binomial y se realiza mediante el Plan de Muestreo y Clasificación 12

13 Mutaciones para la vigilancia de FRVIH transmitida (Bennett et al. 2009) PI NRTI NNRTI L23 I M41 L L100 I L24 I K65 R K101 E, P D30 N D67 N, G, E K103 N, S V32 I T69 D, ins V106 A, M M46 I, L K70 R, E V179 F I47 A, V L74 V, I Y181 C, I, V G48 V, M V75 T, M, A, S Y188 L, H, C I50 V, L F77 L G190 A, S, E F53 L, Y Y115 F P225 H I54 V, L, M, A, T, S F116 Y M230 L G73 C, S, T, A Q151 M L76 V M184 V, I V82 A, T, F, S, M, C, L L210 W N83 D T215 Y, F, C, D, E, S, I, V I84 V, A, C K219 Q, E, R, N I85 V N88 D, S L90 M 13

14 Estudios de umbral de FRVIH transmitida: Oportunidades en America Latina RENIC - Red de vigilancia epidemiológica nacional de la resistencia del VIH en Brasil (2007/2008) (Inocêncio et al. J Int AIDS Soc Sep 18;12(1):20) Estudios de umbral en 6 áreas urbanas (capitales de estado) Población de individuos recién diagnosticados VIH+ (CD4: 577 cel/mmc) Reclutamiento en centros de TAR Prevalencia de farmacorresistencia primaria: 8.1% (vs. 6,6% en 2002) NRTI: 2,4%; NNRTI: 4,2%; PI: 1,9% (2,4%; 0,24%; 2,1% en 2002) São Paulo, Rio de Janeiro, Belem/Brasilia: 5 15% Porto Alegre, Salvador : 5% 14

15 Estudios de umbral de FRVIH transmitida: Oportunidades en America Latina RENIC (2010) Estudios de umbral en 6 capitales de estado Población de mujeres embarazadas con infección reciente (<3 años). Reclutamiento en centros de PTMI Recruitment Algorithm for RENIC 2010 Inclusion Exclusion HIV + Pregnant Women at ANC sites <25 Years >25 Years 1st pregnancy 2nd pregnancy or more 2nd pregnancy or more 1st pregnancy HIV negative test documented at last pregnancy HIV negative test not documented HIV negative test documented within the last 3 years HIV negative test documented within the last 3 years HIV negative test not documented HIV negative test not documented 15

16 Estudios de umbral de FRVIH transmitida: Oportunidades en America Latina Proyecto Mesoamericano Estudio multi-país (HON, NIC, GUT, PAN, COR, ELS, BLZ, DOR) Red de vigilancia de resistencia primaria del VIH en la región mesoamericana. Cohorte colaborativa internacional Estudio de epidemiología molecular del VIH en la región mesoamericana (subtypos, formas recombinantes) Estudio de umbral de resistencia primaria de OMS integrado Incluye estudios inmuno-genéticos (CD4+, HLA) y virológicos adicionales (HIV RNA, coinfecciones HBV-HCV, resistencia secundaria) 16

17 Estudios de umbral de FRVIH transmitida: Desafíos Selección de poblaciones y centros de vigilancia en países con epidemias concentradas (población general y PEMAR) Factibilidad de la aplicación de la metodología de OMS en países con epidemias concentradas Tamaño de muestra elevado para alcanzar 47 muestras con criterios de infección reciente (evaluación de factibilidad por revisión de datos actualizados de seroprevalencia del VIH en la población general y PEMAR) Capacidad de laboratorio para genotipaje a nivel nacional limitada 17

18 Estudios de monitoreo de la FRVIH y factores asociados en centros de TAR centinela Farmacorresistencia secundaria: resistencia que se selecciona en pacientes en TAR Los estudios de monitoreo de la FRVIH y factores asociados en centros de TAR centinela complementan los Indicadores de Alerta Temprana con datos clínicos y de laboratorio adicionales Estudios realizados en centros de TAR centinela representativos Estudios de cohorte: pacientes que inician TAR en el centro centinela (reclutamiento secuencial) Duración del estudio: con seguimiento durante 12 meses de tratamiento (extensión a 24/36/48 meses) 18

19 Resumen del protocolo (1) Reclutamiento y evaluación basal genotipo de FRVIH evaluación de experiencia previa de ARV Seguimiento y recolección de datos clínicos (12 meses) Evaluación de Endpoint clasificación de los pacientes de la cohorte: en TAR de primera línea a 12 meses * cambio de TAR * perdido durante el seguimiento interrupción de TAR transferido Muerto * Carga viral y genotipo 19

20 Resumen del protocolo (2) Evaluación de resultados % Prevención de FRVIH (supresión de carga viral a 12 meses de 1 línea de TAR) % FRVIH posible (carga viral 1000 copias/ml sin mutaciones detectables en TAR de 1 línea a 12 meses o al momento del cambio de TAR; pérdida durante el seguimiento; interrupción de TAR) FRVIH (carga viral 1000 copias/ml con mutaciones detectables; mutaciones detectadas) (% Carga viral suprimida al momento del cambio de TAR) 20

21 Resumen del protocolo (3) Fase piloto en 1-4 centros de TAR Plan de ciclos de tres años para realizar los estudios en 15-30* centros representativos en todo el país: sitios en Año Uno ( ~ Año Piloto) sitios diferentes en Año Dos sitios diferentes en Año Tres * Países con un número limitado de pacientes en TAR pueden seleccionar un número reducido de centros, preferiblemente al menos 3 sitios por cada año. 21

22 Estudios de monitoreo de FRVIH: Desafíos Limitada aplicación del protocolo de OMS en países con poblaciones en TAR relativamente pequeñas: disponibilidad limitada de centros con capacidad de reclutamiento de pacientes en 6-9 meses (mínimo 9 por país) Recursos financieros limitados (cada estudio ~100,000 US$) Capacidad de laboratorio para genotipaje a nivel nacional limitada 22

23 Red Global de Laboratorios de Resistencia de OMS (HIV ResNet Lab) OMS recomienda que se seleccione un laboratorio de genotipificación de la Red Global de Laboratorios de Resistencia de OMS (HIV ResNet Lab) para realizar las pruebas de los estudios de monitoreo y la vigilancia. Dos opciones: Laboratorio nacional de FRVIH (LNFR) Laboratorio regional de FRVIH o especializado (LRFR, LEFR) La HIV ResNet Lab proporciona resultados de genotipaje con control de calidad. 23

24 Estructura de la red de laboratorios de FRVIH de la OMS GLOBAL Red Global de FRVIH de la OMS (WHO HIVDR ResNet) Grupo Consultivo OMS Laboratorio Especializado (LEFR) REGIONAL Laboratorio Regional de FRVIH (LRFR) NACIONAL Laboratorio Nacional de FRVIH (LNFR) Plano Nacional para la colleción, el manejo, la conservación y la remesa de muestras 24

25 Red de Laboratorio de FRVIH de OMS en LAC Type City Country Assay* Specimen type Regional Fort de France Martinique TG plasma Regional affiliated Ponce Puerto Rico TG, IH plasma Specialized Ottawa Canada IH plasma Specialized Atlanta United States VS plasma Laboratorios evaluados en enero de 2010: UFRJ Rio de Janeiro (Brasil) - LRFR FIOCRUZ Rio de Janeiro (Brasil) UNIFESP São Paulo (Brasil) Candidatos para evaluación en 2010: CIENI/INER México 25

26 FIN 26