ENTAXAR ANTIEPILEPTICO

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1 ENTAXAR ANTIEPILEPTICO COMPOSlClÓN ENTAXAR 50: Cada comprimido contiene lacosamida 50 mg. Excipientes c.s. ENTAXAR 100: Cada comprimido contiene lacosamida 100 mg. Excipientes c.s. ENTAXAR 200: Cada comprimido contiene lacosamida 200 mg. Excipientes c.s. ENTAXAR IV: Cada vial de 10 ml de solución inyectable contiene lacosamida 100 mg. Excipientes c.s. INDICACIONES ENTAXAR está indicado como terapia coadyuvante en el tratamiento de las crisis de inicio parcial con o sin generación secundaria, en pacientes con epilepsia a partir de los 16 años de edad, que no han logrado un adecuado control de la terapia anticonvulsivante previa. MECANISMO DE ACCIÓN ENTAXAR favorece selectivamente la inactivación lenta del canal de sodio operado por voltaje, sin afectar la inactivación rápida. Esta acción selectiva implica que ENTAXAR produce efectos importantes al estabilizar las neuronas con hiperexcitabilidad patológica, pero sin efectos sobre patrones normales de actividad neuronal repetitiva. Esto significa que ENTAXAR sólo afecta a las neuronas que están despolarizadas durante largos periodos de tiempo, como las neuronas que gatillan focos epilépticos o aquellas relacionadas con la transmisión del dolor de origen neuropático ENTAXAR modula la actividad de la proteína mediadora de la respuesta a colapsina (CRMP-2 [collapsin-response mediator protein]) que está involucrada en la diferenciación neuronal y en el crecimiento axonal mediado por factores neurotróficos cerebrales (FNC) y por tanto se le ha asociado con efectos neuroprotectores y moduladores de la apoptosis neuronal. Este mecanismo puede contribuir a la disminución de la pérdida neuronal observada en modelos de estatus epiléptico. Del mismo modo, ENTAXAR actúa en forma directa sobre los citados FNC, que son moléculas que participan en los mecanismos fisiopatológicos tanto de la epilepsia como del dolor neuropático. FARMACOCINÉTICA Absorción: Lacosamida se absorbe rápida y completamente tras administración oral. La biodisponibilidad oral de los comprimidos de lacosamida es aproximadamente del 100%. La concentración plasmática de lacosamida inalterada aumenta rápidamente y alcanza la Cmax entre 0,5 y 4 horas tras la administración oral. Los alimentos no afectan la velocidad de absorción ni la cantidad de droga absorbida. Tras la administración intravenosa, la Cmax se alcanza al final de la perfusión. Las concentraciones plasmáticas aumentan proporcionalmente con la dosis tras la administración intravenosa ( mg). Distribución: El volumen de distribución es aproximadamente 0,6 L/kg. Lacosamida se une a proteínas plasmáticas en un rango menor al 15%. Metabolismo: El 95% de la dosis se excreta en la orina como fármaco y metabolito. Los principales compuestos excretados en la orina son lacosamida inalterada (sobre el 40% de la dosis) y su metabolito inactivo (menos del 30%).

2 La CYP2C19 es la principal vía enzimática responsable de la formación del metabolito inactivo. Sin embargo, no se observaron diferencias clínicamente relevantes en la exposición a lacosamida comparando su farmacocinética en metabolizadores rápidos (CYP2C19 funcional) y metabolizadores pobres (falta de CYP2C19 funcional). Además, un ensayo de interacción con omeprazol (inhibidor del CYP2C19) no demostró cambios clínicamente relevantes en las concentraciones plasmáticas de lacosamida, lo que indica la poca importancia de esta ruta. No se han identificado otras enzimas que estén involucrados en el metabolismo de lacosamida. La concentración plasmática del metabolito inactivo es aproximadamente el 15% de la concentración de lacosamida en plasma. Eliminación: Lacosamida se elimina de la circulación sistémica principalmente por excreción renal, ya que tras la administración oral e intravenosa de lacosamida radiomarcada, aproximadamente el 95% de la radioactividad administrada se recuperó en la orina y menos del 0,5% en las heces. La semivida de eliminación del fármaco inalterado es de aproximadamente 13 horas, lo que permite la administración cada 12 horas. La farmacocinética es lineal y constante en el tiempo, con una baja variabilidad intra e intersujetos. Tras una administración de la dosis dos veces al día, las concentraciones plasmáticas del estado estacionario se alcanzan tras un periodo de 3 días. Farmacocinética en grupos especiales de pacientes Sexo: Los ensayos clínicos indican que el sexo no tiene influencia, clínicamente significativa, en las concentraciones plasmáticas de lacosamida. Insuficiencia renal: El AUC de lacosamida aumentó aproximadamente un 30% en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada y un 60% en pacientes con insuficiencia renal grave y con enfermedad renal terminal que requerían hemodiálisis, en comparación con sujetos sanos, mientras que la Cmax no se vio afectada. Lacosamida es eficazmente eliminada del plasma por hemodiálisis. Tras un tratamiento de hemodiálisis de 4 horas, el AUC de lacosamida se reduce aproximadamente un 50%. Por tanto, tras hemodiálisis se recomienda complementar la dosis. La exposición al metabolito inactivo estaba aumentada varias veces en pacientes con insuficiencia renal moderada y grave. En pacientes con enfermedad renal terminal, en ausencia de hemodiálisis, los niveles estaban aumentados y se elevaron continuamente durante las 24 horas de muestreo. Se desconoce si la elevada exposición al metabolito en sujetos con enfermedad renal terminal puede ocasionar efectos adversos, pero es improbable ya que no se ha identificado actividad farmacológica del metabolito. Insuficiencia hepática: Los sujetos con insuficiencia hepática moderada mostraron concentraciones plasmáticas de lacosamida superiores (aproximadamente 50% superior del AUC normal). Esta mayor exposición fue debida en parte a la función renal reducida de los sujetos estudiados. Se estima que el descenso del aclaramiento no renal en los pacientes del estudio produjo un aumento del 20% en el AUC de lacosamida. La farmacocinética de lacosamida no ha sido evaluada en insuficiencia hepática grave. Pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años): En un estudio en hombres y mujeres de edad avanzada incluyendo 4 pacientes >75 años, el AUC estuvo aumentado alrededor de un 30 y un 50% respectivamente en comparación con hombres jóvenes. Esto está parcialmente relacionado con el menor peso corporal. La diferencia de peso corporal normalizada es 26 y 23% respectivamente. También se observó una mayor variabilidad en la exposición. En este estudio el aclaramiento renal de lacosamida estuvo sólo ligeramente reducido en pacientes de edad avanzada.

3 Una reducción general de la dosis no se considera necesaria a no ser que esté indicado debido a una función renal reducida. Se ve aumentada en los adultos mayores (debido princpalmente al clearance del deterioro renal) y en sujetos con daño renal. REACCIONES ADVERSAS En los estudios randomizados controlados, los eventos adversos más frecuentemente reportados ( 10% de los pacientes tratados) con ENTAXAR fueron mareos, cefalea, náusea y diplopía. Los eventos que más a menudo llevaron a la discontinuación fueron mareos y náusea. Todos estos efectos fueron dependientes de la dosis, excepto la cefalea, que se observó, especialmente, durante el período de titulación más que durante el período de mantenimiento. En general, la tasas de abandono debido a efectos adversos durante el tratamiento fueron del 8, 17 y 29% para los grupos de ENTAXAR 200, 400 y 600 mg/día, respectivamente, comparados con el 5% para el grupo placebo. La incidencia de somnolencia durante el período de tratamiento fue aproximadamente del 5% para el grupo placebo y del 7% para el total de los grupos que recibían ENTAXAR, y no pareció ser dependiente de la dosis. La incidencia de rash fue baja para los pacientes aleatorizados a ENTAXAR y similar a la observada con placebo (3%). Según los estudios a largo plazo, la administración crónica de ENTAXAR mostró un perfil de seguridad y tolerabilidad similar al observado en estudios a corto plazo. Generalmente, ENTAXAR no produjo efectos clínicos de importancia en los parámetros de laboratorio como la glicemia, según HbA1c, signos vitales o variaciones importantes del peso corporal. ENTAXAR no prolonga el intervalo QTc ni tiene efectos importantes sobre la duración del segmento QRS. Se observó durante el tratamiento un pequeño incremento en la media del intervalo PR. No se comunicaron efectos adversos relacionados con esta prolongación del intervalo PR, y el grado de aumento se consideró similar al inducido por otros FAE, como la carbamacepina (aumentos observados de 8-16 ms), lamotrigina (incrementos de 5 ms) y pregabalina (incrementos de hasta 5 ms). PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS Relacionadas con los efectos adversos Efectos cardiovasculares Lacosamida podría prolongar el intervalo PR; ha sido reportado bloqueo AV de segundo grado y completo. Precaución en pacientes con problemas de conducción (Ej: bloqueo AV de 1er y 2do grado y síndrome sinual sin marcapaso), canalopatía sódica (Ej: síndrome de brugada), isquemia miocárdica, insuficiencia cardiaca, enfermedad estructural cardiaca o si el paciente usa actualmente otras drogas que prolonguen el intervalo PR; se recomienda un ECG antes de iniciar la terapia y cuando se alcance la concentración estable de la dosis de mantención. Efectos en el SNC Mareos y ataxia podrían ocurrir durante la terapia; los pacientes deben ser advertidos cuando realicen trabajos que requieran alerta máxima (Ej: operar maquinaria o manejar vehículos). Hipersensibilidad multiorgánica Reacciones de hipersensibilidad han sido comunicadas raramente con algunos FAE; se recomienda monitorear signos y síntomas de posibles manifestaciones asociadas con los sistemas linfático, hepático, renal y/o hematológico; se recomienda discontinuar gradualmente y la conversión a terapia alternativa podría ser necesaria.

4 Efectos oftálmicos Visión borrosa y diplopía podría ocurrir durante la terapia. Si las alteraciones visuales persisten, debería considerarse reducir la dosis o discontinuar el fármaco. Se recomienda monitorear a pacientes que tengan enfermedades visuales. Ideación suicida El análisis de varios estudios que involucran a varios FAE muestra un incremento del riesgo de ideación/comportamiento suicida (tasa de incidencia: 0.43% de los pacientes tratados, comparado con el 0.24% de los pacientes que reciben placebo); el riesgo observado aparece tempranamente a la primera semana de iniciado el tratamiento y continuó a través de toda la duración de los estudios (la mayoría 24 semanas). Se recomienda monitorear a los pacientes por cambios notables en el comportamiento que podría indicar pensamientos suicidas o depresión. Relacionadas con enfermedades Insuficiencia hepática No se recomienda el uso de ENTAXAR en pacientes con insuficiencia hepática severa; se requiere ajuste de la dosis para insuficiencia leve a moderada. Ajustes de la dosis podría ser necesario en pacientes con insuficiencia hepática que estén tomando fuertes inhibidores CYP3A4 y/o CYP2C19. Insuficiencia renal Precaución en pacientes con insuficiencia renal; se requiere ajuste de dosis para insuficiencia renal severa (ClCr 30 ml/minuto) y suplementación podría ser necesaria durante hemodiálisis. Los pacientes con algún grado de insuficiencia renal que estén tomando fuertes inhibidores CYP3A4 y/o CYP2C19, podrían requerir ajustes de dosis. Embarazo y lactancia No hay suficientes datos sobre el uso de lacosamida en mujeres embarazadas. Estudios en animales no han indicado ningún efecto teratogénico en ratas o conejos, pero se observó embriotoxicidad en ratas y conejos a dosis maternas tóxicas. No se conoce el riesgo potencial para humanos. ENTAXAR no debe usarse durante el embarazo a no ser que sea claramente necesario (si el beneficio para la madre supera claramente el riesgo potencial para el feto). Si la mujer decide quedar embarazada, el uso de este medicamento debe ser cuidadosamente reevaluado. Se desconoce si lacosamida se excreta por la leche materna humana. Estudios en animales han mostrado que lacosamida se excreta por la leche materna. Como medida de precaución debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con ENTAXAR. CONTRAINDICACIONES ENTAXAR está contraindicado si hay antecedentes de hipersensibilidad a la lacosamida o a alguno de los excipientes. ENTAXAR está contraindicado en pacientes con bloqueo auriculo-ventricular (AV) de segundo o tercer grado o con antecedentes del mismo. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS Debido a que lacosamida tiene una mínima unión a proteínas plasmáticas (<15%), la probabilidad que la droga desplace a otros fármacos es bajo. En estudios de interacciones farmacológicas, lacosamida no ha mostrado efectos sobre la farmacocinética de carbamacepina, ácido valproico, metformina, digoxina, anticonceptivos orales (etinil

5 estradiol/levonorgestrel) y omeprazol. Por otro lado, estas drogas no afectaron tampoco la farmacocinética de lacosamida. En estudios clínicos, lacosamida no mostró influencia sobre los niveles plasmáticos de FAE administrados concomitantemente, incluyendo carbamacepina, levetiracetam, lamotrigina, topiramato, valproato y fenitoina. Hasta el momento, se sabe que lacosamida no actúa como inductor o inhibidor de las isoenzimas del citocromo P-450, excepto para la inhibición de la CYP-2C19, in vitro a concentraciones más de 15 veces mayores que los niveles plasmáticos terapéuticos. Además la concentración plasmática de lacosamida es comparable tanto en metabolizadores pobres como extensos de la CYP-2C19. POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN ENTAXAR, vía oral o intravenosa debe administrarse dos veces al día, con o sin alimentos. La dosis inicial recomendada es de 50 mg dos veces al día. Dependiendo de la respuesta y de la tolerabilidad, la dosis de mantenimiento puede aumentarse en 50 mg dos veces al día cada semana, hasta una dosis diaria máxima recomendada de 400 mg (200 mg dos veces al día). De acuerdo con la práctica clínica habitual, si se tiene que interrumpir el tratamiento con ENTAXAR, se recomienda que se haga de forma gradual (ej. disminuir progresivamente la dosis diaria en 200 mg/semana). ENTAXAR IV se perfunde durante un periodo de 15 a 60 minutos dos veces al día. ENTAXAR IV solución puede administrarse por vía intravenosa sin dilución adicional o puede diluirse mezclando con solución fisiológica de cloruro de sodio 9 mg/ml (0.9%), solución dextrosa 50 mg/ml (5%) o solución Ringer con lactato. Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos excepto los mencionados anteriormente. La conversión desde la administración oral a la intravenosa o viceversa puede hacerse directamente sin ajuste de dosis. La dosis diaria total y la administración diaria dos veces al día deben mantenerse. Hay experiencia con perfusiones de ENTAXAR IV, dos veces al día, hasta 5 días. ENTAXAR IV es para un solo uso, por lo cual la solución no utilizada debe desecharse. Pacientes con insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada no es necesario un ajuste de la dosis. El ajuste de la dosis en estos pacientes debe llevarse a cabo con precaución teniendo en cuenta la coexistencia de insuficiencia renal. No se ha evaluado la farmacocinética de lacosamida en pacientes con insuficiencia hepática grave. Pacientes con insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal leve y moderada (ClCr >30 ml/min) no es necesario un ajuste de la dosis. En pacientes con insuficiencia renal grave (ClCr 30 ml/min) y en pacientes con enfermedad renal terminal se recomienda una dosis máxima de 250 mg/día. En pacientes que requieran hemodiálisis se recomienda un suplemento de hasta el 50% de la dosis diaria dividida inmediatamente después de finalizar la hemodiálisis. El tratamiento de los pacientes con enfermedad renal terminal debe hacerse con precaución debido a la escasa experiencia clínica y a la acumulación de un metabolito (sin actividad farmacológica conocida). En todos los pacientes con insuficiencia renal, el ajuste de la dosis debe llevarse a cabo con precaución. Pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años) No es necesaria una reducción de la dosis en pacientes de edad avanzada. En estos pacientes debe tenerse en cuenta la disminución en el aclaramiento renal y el aumento en los valores de AUC asociados a la edad.

6 Pacientes pediátricos: No se recomienda el uso de ENTAXAR en niños y adolescentes menores de 16 años ya que no hay datos de seguridad y eficacia en estos grupos de edad. CONSERVACIÓN La estabilidad química y física de ENTAXAR IV es de al menos 24 horas a temperaturas de hasta 25ºC para el producto mezclado con los diluyentes mencionados. Desde un punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse inmediatamente. En caso de no ser usado inmediatamente, el tiempo y condiciones de conservación hasta su utilización son responsabilidad del usuario y no deben ser superiores a 24 horas entre 2 y 8ºC, a menos que la dilución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas. SOBREDOSIS La experiencia clínica con sobredosis de lacosamida en humanos es reducida. Los síntomas clínicos (mareo y náuseas) tras dosis de 1200 mg/día estuvieron principalmente relacionados con el sistema nervioso central y el sistema gastrointestinal, y se resolvieron con ajustes de dosis. La sobredosis más alta notificada en el programa de desarrollo clínico para lacosamida fue de 12 g, tomados conjuntamente con dosis tóxicas de otros muchos medicamentos antiepilépticos. El sujeto estuvo inicialmente en estado comatoso y posteriormente se recuperó totalmente sin secuelas permanentes. No hay un antídoto específico para sobredosis con lacosamida. El tratamiento de la sobredosis con lacosamida debe incluir medidas generales de soporte y puede incluir hemodiálisis si fuera necesario. PRESENTACIONES ENTAXAR 50 mg: Envase con 30 comprimidos recubiertos. ENTAXAR 100 mg: Envase con 30 comprimidos recubiertos. ENTAXAR 200mg: Envase con 30 comprimidos recubiertos. ENTAXAR IV 100 mg: Envase con 2 ampollas de 10 ml.