Luis de la Cruz Merino. HUVMacarena, Sevilla

Transcripción

1 Pronóstico y tratamiento de la recaída ecadaen linfomas asages agresivos Luis de la Cruz Merino Sº Oncología Médica HUVMacarena, Sevilla

2 ÍNDICE Linfomas agresivos y recaída, generalidades Indicaciones de transplante Terapias dirigidas i id según subgrupos Inmunoterapia a Adoptiva: CARs en linfomas Ensayo GOTEL R2-GDP Conclusiones

3 Frecuencia de subtipos LNH en adultos MCL=mantle-cell lymphoma; FL=follicular lymphoma; SLL=small lymphocytic lymphoma; MZL=marginal zone B-cell lymphoma; MALT=mucosa-associated lymphoid tissue; LL=lymphoplasmacytic lymphoma; DLBCL=diffuse large B-cell lymphoma. Armitage et al. J Clin Oncol. 1998;16:

4 Linfoma B Difuso de Células Grandes

5 GPCs: NCCN 2014, ASBMT 2011 TAMO DLBCL r/r si quimiosensibilidad (RP/RC)

6 Gisselbrecht JCO 2010

7 Gisselbrecht JCO 2010

8 SUBTIPOS DE LBDCG CON VALOR PRONÓSTICO SEGÚN PERFILES DE EXPRESIÓN GÉNICA: ERA RITUXIMAB Distinción CGB mantiene significado pronóstico con RCHOP usando GEP 2 firmas genéticas de microambiente CÉLULA DE ORIGEN M Stromal 1 signature (mejor pronóstico) I traduce una potente reacción de los C monocitos del huésped frente al linfoma R O A M B I E N T E Lenz G, Staudt LM. N Engl J Med. 2010;362:

9 135 pax R-CHOP (FISH) 8,8% (12/135) + para reordenamientos MYC SLP a 5 años 66 vs 31% (p.006) SG a 5 años 72 vs 33% (p.016) Factor pronóstico en análisis multivariante Grupo de mal pco: - QT Burkitt-like?? - Profilaxis SNC?? Savage Blood 2009

10 SG rmyc SG rmyc - IPI * 14% rmyc (35/245)- FISH % C (35/ 5) S * Único marcador biológico con valor pronóstico tras R-CHOP Barrans J Clin Oncol 2010

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12 Green JCO 2012

13 Nuevas dianas terapéuticas y terapias dirigidas en LBDCG Ruta BCR TK Bruton NFκβ mtor Inhibidores mtor -Temsirolimus (Sonali 2010, fase II) * Dosis 25 mg iv sem * TRO 28% -Everolimus (Witzig 2011, fase II) * Dosis 10 mg vo día * TRO 30% Bortezomib (+QT) Lenalidomida Microambiente Inhibidores TK Bruton Mahadevan J Clin Oncol 2011

14 Resumen de datos de Lenalidomida monoterapia en DLBCL Estudio NHL NHL (DLBCL subset) (DLBCL subset) Fase Fase 2 Fase 2 Objetivo Descripción Eficacia Evaluar Lenalidomida monoterapia en pacientes muy pretratados con NHL agresivos en recaida o refractarios Estudio piloto multicéntrico. Subanálisis de los pacientes con DLCBL; N=26 PFS = ND; DOR =ORR = 19%; CR/CRu = 12%; ND Evaluar Lenalidomida monoterapia en pacientes muy pretratados con NHL agresivos en recaida o refractarios Estudio confirmatorio, multicéntrico, internacional del NHL-002; DLBCL subset; N=108 ORR = 28%; CR/CRu = 7%; PFS = 2.7mo; DOR = 4.6mo 1: Wiernik et al. (2008) J Clin Oncol 26:4952-7; 2: Witzig et al (2011) Ann Oncol 22:

15 Diferencias en respuesta a lenalidomida en LBDCG recidivado/refractario según subtipos (N=40) La TRO para CGB fue 8,7% vs 53% en no-cgb con lenalidomida No había diferencias entre mediana de número de tratamientos, IPI, histología, estadio y resto de características demográficas entre los dos grupos Hernandez-Illizaliturri et al. Abstract and poster presented at: 2010 Annual ASCO Meeting; June 4-8, 2010; Chicago, IL. Abstract 8038.

16 LDLBG en recaida/refractario (N = 49) Proceder a Parte B si clínicamente indicado Parte AB Bortezomib (N = 23) Parte B Tto hasta la progresión de la enfermedad d Bortezomib +DAEPOCH DA-EPOCH o hasta alcanzar el nº máximo de ciclos (N = 44) Tto hasta la progresión de la enfermedad o hasta alcanzar el número máximo de ciclos Dunleavy et al. Blood 2009; 113:

17 Mediana ciclos Parte A: 2 (1-18) 18) Parte B: 2 (1-6) Tasas de respuesta a Bortezomib + DA-EPOCH DMT de Bortezomib + DA-EPOCH : 1,5 mg/m2 ORR en ABC > GCB: 83% vs 13%; p<0,001 (independiente GEP o IHC) PARTE B N RC RP Ninguna P Todos los pacientes 44 8 (18%) 7 (16%) 29 (66%) Subtipos moleculares 27 6 (22%) 6 (22%) 15 (56%) LDLBG ABC 12 (44%) 5 (41,5%) 5 (41,5%) 2 (17%) LDLBG GCB 15 (56%) 1 (6,5%) 1 (6,5%) 13 (87%) <0,001 Dunleavy et al. Blood 2009; 113:

18 Supervivencia global con Bortezomib + DA-EPOCH SG para todos los pacientes SG por subtipo Probabi lidad Probabili idad Mediana SG general - 8 meses mediana SG en ABC - 10,8 meses mediana SG en en GCB - 34m;P=0 3,4 P=0, Dunleavy et al. Blood 2009; 113:

19 The Bruton's Tyrosine Kinase (Btk) Inhibitor PCI Modulates Chronic Active BCR Signaling and Induces Tumor Regression in Relapsed/Refractory ABC DLBCL Mutations ti in the BCR pathway (CD79A/B and CARD11) and toll like receptor (TLR) pathway (MYD88) lead to constitutive NF- B activation in ABC DLBCL 8 patients with relapsed/refractory ABC DLBCL received PCI at a fixed dose of 560 mg po once daily x 35 days Best response by IWG criteria include CR: 2 (25%) for 11+ and 5 months; SD (stable disease) 3 (37%) for 4, 2 and 2 months; and PD (progressive disease) 3 Chronic active BCR signaling is a tractable therapeutic target in ABC DLBCL Staudt. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) : Abstract 2716

20 Linfoma T de Células Periféricas

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25 JNCI 2014

26 JNCI 2014

27 Tratamiento de recaída en linfomas agresivos LBDCG Y PTCL (Y OTROS) ENFERMEDADES HETEROGÉNEAS TIPOS BIOLÓGICAMENTE DE PEOR PRONÓSTICO LBDCG EN ERA R-CHOP: ABC (NO-GCB), REORDENAMIENTOS C-MYC Y DOUBLE-HIT GPCs: TAMO ESTÁNDAR EN LINFOMAS AGRESIVOS R/R QUIMIOSENSIBLE (RC/RP). ALOGÉNICO EN LINFOMAS T PRINCIPAL FACTOR PRONÓSTICO: QUIMIOSENSIBILIDAD NO TAMO O TRAS TAMO: NUEVAS OPCIONES TERAPÉUTICAS LBDCG: LENALIDOMIDA, BORTEZOMIB, ITK Bruton (ABC- no GCB) imtor, nuevos Ac Mo, etc ANAPLÁSICO: BRENTUXIMAB (CD30), CRIZOTINIB (ALK)

28 Inmunoterapia Adoptiva: CARs en linfomas

29 CAR Therapy programs patients' own cells to fight cancer

30 Inmunoterapia adoptiva IL2 Nonmyeloblative lymphodepleting regimen ± TBI -Elimination of T regs -MDSC -Endogenous lymphocytes Clin Cancer Res 2011; 17(13);

31 Kochenderfer Nat. Rev. Clin. Oncol. 10, (2013) Chimeric antigen receptors (CARs)

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34 R-GDP with Lenalidomide (R2-CHOP) in relapsed or refractory diffuse large B cell lymphoma (DLBCL) Investigator-Initiated Trial Proposal On behalf of the Spanish Lymphoma Oncology Group (GOTEL)

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36 LENALIDOMIDE IMMUN0MO- DULATORY EFFECTS

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38 Rationale of combinatorial strategies Immunogenic apoptosis induced by chemotherapy: gemcitabine Boosting concept in immunotherapy (GM-CSF and others) Predictive biomarkers: TILs, TRegs, cytokines

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41 Study design and rationale for study: R-GDP with Lenalidomide in relapsed or refractory diffuse large B cell lymphoma (DLBCL) Objectives of study: Primary endpoints: Overall response rate Secondary endpoints: Overall survival Progression free survival Safety Analysis of biomarkers in tissue related with immune response, especially in long term responders (search of predictive biomarkers, translational study) Main inclusion criteria: Relapsed/refractory DLBCL (confirmation biopsy recommended but not mandatory) Not suitable or progressing after autologous stem cell transplantation 18 to 85 years ECOG-PS 0,1 or 2

42 R-GDP with Lenalidomide in relapsed or refractory diffuse large B cell lymphoma (DLBCL) Statistical section: - Total patient sample size: 77 patients t Number of trial sites: 19 sites in Spain Stratification by : GCB or not GCB disease (by immunohistochemistry) in DLBCL Relapsed or refractory disease Previous HD-ASCT or not Cooperative group involvement: GOTEL- Spanish Lymphoma Oncology Group GHEOS- Group of haematologist and oncologist of Seville

43 R-GDP with Lenalidomide in relapsed or refractory diffuse large B cell lymphoma (DLBCL) Treatment plan: RITUXIMAB 375 mg/m2 on day 1 GEMCITABINE 1000 mg/m2 in 500 ml of saline, infusion rate of 10 ml/m2/min d+1 y +8 CISPLATIN 80 mg/m2 in 500 ml of saline in 120 minutes on day 1 DEXAMETASONE 20 mg gpo every day from day 1 to 3 LENALIDOMIDE** 15 mg po every day from day 1 to 14 G-CSF 30 MUI 5 mcg/kg daily x 10 given 24 hrs after Chemotherapy *Cycles every 21 days. Maximum of 6 cycles + LENALIDOMIDE MAINTENANCE in patients with objective response and estabilization. Dose of 15 mg po every day, d1-21, cycles every 28 days until disease progression or toxicity

44 GOTEL Traslational Section Clinical Oncologists of GOTEL Margarita Sánchez Beato (Molecular Biology) Marylène Lejeune (Molecular l Biology) Tomás Álvaro (Pathology) MA Piris (Pathology) Víctor Sánchez-Margalet, Antonio Barco (Biochemistry) Launched Sept 2012 Increase traslational studies within GOTEL projects (clinical trials, observational studies )

45 GALOS TRIAL R-GDP with Lenalidomide in relapsed or refractory diffuse large B cell lymphoma (DLBCL) Investigator Initiated Trial Proposal Investigator-Initiated PI: Luis de la Cruz-Merino, MD/PhD On behalf of the Spanish Lymphoma Oncology Group (GOTEL)

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51 GETICA Grupo Español de Terapias Inmunológicas en Cáncer Cancer Immunotherapies Spanish Group